Les Services dintérêt économique général : De Charybde en Scylla ?
Déclaration de conflits dintérêt en tant quexpert participant au développement et à divers...
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Déclaration de conflits d’intérêt
en tant qu’expert participant au
développement et à divers
essais cliniques, congrès ou
formations médicales :
Laboratoires BMS, Johnson-
Johnson, Lilly, MSD, Novartis,
Novo Nordisk, Sanofi Aventis.Jacques BRINGERPU-PHMontpellier
Diététiaue Exercice
Médicamentsmulticibles
Traitementpersonnalisé
du diabète de type 2
• antidiabétiques• statines• anti-hypertenseurs• anti agrégants plaquettaires
Chirurgie bariatrique métabolique
?
0 2 4 5 83 761
Stratégie conventionnelle
Evénements CV majeurs (%)
RR -53%p=0.008
Années
0
10
20
30
40
50
60
Etude Steno-2 : résultats à 7.8 ans
Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93
Décès d’origine CV, IDM, AVC
Stratégie intensive
+ diminution significative du risque de rétinopathie (-58%), de néphropathie (-61%) et de neuropathie autonome (-63%)
- 59%
Gaede P et al. N Engl J Med. 358: 580-591, 2008
Etude Steno-2 : plus de 5 ans après la fin de l’étude
- 41%
Total mortality
Les patients des deux groupes initiaux tendent vers un niveau identique des facteurs de risque CV et pourtant…
DIABETIQUES TRAITES
Données du Régime Général de l’Assurance Maladie2000 - 2009
Insuline % 21.0 25.1Anti HTA % 68.7 76.1Statines % 23.9 51.6Anti-agrégants plaquettaires % 25.8 35.3
2001 2009
Mortalité - 10 %
RR : Diabétique vs Non diabétique20 – 39 ans : x 3.540 – 49 ans : x 2.750 – 69 ans : x 1.7570 – 80 ans : x 1.6
LES LECONS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES
Le traitement intensif des diabétiques induit une baisse de la morbi-mortalité.
Le traitement intensif de la glycémie "sans nuances" peut induire une augmentation de la mortalité.
HbA1c et mortalité globale
Anti-diabétiques oraux Traitements avec insuline
Mortalité la plus faible observée pour une HbA1c à 7,5%
INTENSIFICATION ET MORTALITE
Avant
Après
-10
0
10
20
%
ACCORD VADT
0
6
7
8
9ACCORD3.5 ans
VADT6.6 ans
ADVANCE5 ans
ADVANCE
Au
gm
en
tati
on
de la m
ort
alité
par
l’in
ten
sifi
cati
on
Globale
CV
Hb
A1c %
=
Intensification
Mortalité
-0.9%-2% -2.5%
+ 22 %
+ 7%
+26 %
-7%-8%
Traitement intensif de l’hyperglycémieet Mortalité élevée
Mécanismes évoqués liés à ………
- … la glycémie. Durée (ancienneté du diabète). Hypoglycémies (sévères). Baisse initiale rapide de la glycémie. Persistance d’un mauvais équilibre
- … la prise de poids
- … au terrain. Complications cardiovasculaires. comorbidités
- … l’état psycho-socio-économique
- … aux polythérapies ( iatrogénies)
Mortalité et hypoglycémie
Veterans Trial
VADT 2008
HypoglycémiesFacteur prédictif de mortalité globale
Hypoglycémies sévères
Hypoglycémies
Traitement Intensif
Traitement Standard
2.03 pat./an 0.52 pat./an
20 % 10 %
OR = 4
Traitement intensif de l’hyperglycémieet Mortalité (Accord Trial)
Riddle MC – Diabetes Care 2010
1
0
-1
Log (
Haza
rd R
ati
o)
Mortalité
6 7 8 9HbA1c (Moyenne %)
Intensif+ 1 % HbA1c = + 20 % Mortalité
Standard
Facteurs . Comorbidités. Polythérapies. Prise de poids. Hypoglycémies
HAS 2013
Des recommandations dans un contexte de crise :
- Crise financière et coût du diabète
- Crise de confiance dans les médicaments, les experts, les agences
DIABETE
COUT ESTIME 7.1 12.5
2001 2007
Remboursements : 6.7 milliards €. Coût direct : 2.5 milliards €. Complications : 4.2 milliards €
Comorbidités : 3.5 milliards €Autres : 7.4 milliards €
COUT PAR PATIENT 5300 €/an(600 € 25000 €)
Diabétiques type 2 sous ADO : 3600 € sous insuline : 10400 €
Diabétiques type 1 : 6930 €Dialyse ou greffe : 65000 €
2010
17.7 Milliards d’€
Diabétiques remboursés1.6 millions2.8 millions
Le diabétique avec multipathologiesLe diabétique avec multipathologies
CancersCancers. Endomètre. Endomètre. Seins (x 2). Seins (x 2). Colon – Rectum. Colon – Rectum. Reins. Reins
Accidents cardiovasculairesAccidents cardiovasculairesDiabèteDiabèteSyndrome métabolique Syndrome métabolique HypertensionHypertensionPhlébite/emboliePhlébite/embolieApnées du sommeilApnées du sommeil
StéatoseStéatoseFibrocirrhoseFibrocirrhose
Atteinte hépatiqueAtteinte hépatique
Problèmes articulaires (arthrose)Problèmes articulaires (arthrose)
Altération cognitive et problèmes vascul. cérébraux
PRECAUTION OBLIGE ………
Le sort de médicaments du diabète se joue plus sur les risquesavérés ou potentiels que sur les bénéfices…
- Importance de la double cible HbA1c/poids : mais … : - les échecs du passé
- mauvaise prédiction des répondeurs/non répondeurs- insuffisance de recul
entre prudence et suspicion
- Les incertitudes à long terme pèsent plus que les effets secondaires à court terme
- Facilité, contraintes, observance, qualité de vie pèsent peu sur les recos
- voie orale/injectable- contraintes multiquotidiennes- complexité de l’éducation thérapeutique
PersonnalisationNuance des indications/compétence de prescription
L’échec des médicamentssur la double cible : obésité/diabète
Retrait
Fenfluramine Benfluorex Sibutramine Rimonabant
Nouveaux MédicamentsGLP1…
Chirurgie BariatriqueEt Métabolique
Bénéfices / RisquesCoût
Long terme Court et long terme
L’Echec des médicaments du Diabèteen raison de la prise de poids
Comorbidités Qualité de vie Acceptation
Rosiglitazone Pioglitazone
POIDS Evénements
cardiovasculaires Cancer de la vessie
ostéporose
Les médicaments du diabète évalués à long termequi restent…
Sulfamideshypoglycémiants
Insuline
POIDS
+ 2.6 kg + 2.à (?) kg
• Observance/capacité• Diététique• Exercice
La BVM : Bonne Vieille Metformine
TRAITEMENT INTENSIF
Optimisé Standard
ObjectifsHbA1c
9 %
8 %
7 %
6.5 %
DT2 Récentnu
DT2commun
Avant et pendantla grossesse
. IRC modéré(cl. 30-60 ml/mn). Complications CV non évoluées
TRAITEMENT NON INTENSIF
de Sécurité de Sauvegarde
DT2 > 10 anscompliqué
Diabèteannexe
. Hypo sévères
. Complicat° CV évoluéesIRC sévère terminale. Co morbidités
.Sujets âgésmaladesdépendants
Individualiser les objectifs
Motivation du patient
Risque hypoglycémique
Durée du diabète
Espérance de vie
Comorbidités
Complications CV
Ressources
Plus rigoureux Moins rigoureux
peu motivé
Très motivé
Elevébas
AncienDiagnostic récent
Elevé Courte
SévèresAbsentes
SévèresAbsentes
Limitées
Disponibles
Prise de position
ADA-EASD 2012
Chez le sujet âgé
tenir compte aussi
Cognition, autonomie, dépression, état nutritionnel….
RECOMMANDATIONS HAS 2013Arguments du choix et priorité des prescriptions
Poids relatif desarguments
+ Recul/incertitude morbi-mortalité Révision prochaine
Coût anciens < nouveaux mais ASG avec sulfamideset insuline
Efficacité HbA1c Réponse très individualisée
Risque Hypo/poids préoccupations despatients
Facilité/qualité de vie
Monothérapie
Traitement initial du diabète de type 2
MetformineMetformine
EfficacitéHypoglycémiePoidsEffets indésirableCoût
Très bonneFaible risqueNeutre ou favorableDigestif-acidose lactiqueFaible
Alimentation équilibrée, contrôle du poids, activité physique
HbA1c (%)
7%
MonothérapieBithérapie
Trithérapie Insuline intensive
METFORMINE
Bien validés : les anciens+ Sulfamides, glinides+ Insuline basale
ou
Valeur ajoutée du service médical rendu ? Sous surveillance et/ou recul nécessaire : IDDP-4, GLP1
Les algorithmes peuvent être indigestes
Metformine intolérance sulfamides
Metformine + Sulfamides
Ecart à l’objectif HbA1c
< 1% > 1%
AD Oraux
. Acarbose
. i-DPP4
+
AD injectables. Insuline : NPH
a. lent
. a. GLP1 : IMC > 30 poids ou Hypo
+
Hypo
i. glucosidasesi. DPP4
HAS 2013
Une complexité discutable de l’algorithme décisionnel
Ecart à l’objectif HbA1c
< 1% > 1%
orale injectableBi ou trithérapie
Mais …. Le niveau de preuve = 0. L’intensité de la réponse à un antidiabétique est proportionnelle au niveau de l’HbA1c.. La réponse individuelle est variable (répondeur +). Le patient privilégie - la facilité de la voie orale
- la tolérance de sécurité et le confort quotidien- l’impact sur le poids
Contrainte ou cuisine inutile et recul de la médecine personnalisée
RECOMMANDATIONS HAS 2013
Les inhibiteurs des α glucosidases réhabilités
Faible coûtPas de risque hypoglycémiqueNeutralité pondérale
Tolérance digestive au quotidienMoindre efficacité sur l’HbA1cPas de grandes études contrôlées de morbi-mortalité
(en dehors du pré-diabète)
Différences ethniques
+
-
En gagnant peu, on ne prend pas de risques !
EFFICACITÉ COMPARÉE DES ANTIDIABÉTIQUESMétaanalyse des essais randomisés
HbA1c(% de baisse)
1.50
1.00
0.50
- 0.79 - 0.79- 0.99
- 0.71- 0.65
Metformine
+Sulfamides
+Glinides
+Acarbose
+I.DPP4
+GLP1-a
Phung OJ – JAMA - 2010
HypoPoids
Pas d’hypo
Perte de poids
Coût élevé
"COÛT" PONDERAL D'UNE BAISSE DE 1% de l'HbA1c
EVOLUTION DU POIDS (Kg)
POUR – 1% d'HbA1c
+4
-4
-3
-2
-1
+3
+2
+1
0MET SU PIO IDPP4 3/J 2/J 1/J
UKPDS 1998
PROACTIVE2005 (3 ans)
4 T(2007)
Insuline
4.5 kg
2.7 kg
+ 4 kg+ 3.5 kg
+ 2 kg+ 3.6 kg/- 0.8 %
- 0.8 kg
GLP-1
0 kg0 kg
- 3 kg- 3 kg
COUT MENSUEL DES ANTIDIABETIQUES
0
50
100
150
200
Metformine Sulfamidesi.α glucosidases
i. DPP4 InsulineNPH
(1000 UI)
InsulineGlargineDétémir(1000 UI)
a. GLP1ExenatideLiraglutide
HAS 2013
Chez les patients de plus de 75 ans
La Metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant
peuvent être utilisés avec PRECAUTION !
si la fonction rénale est normale
si la sécurité de la prise médicamenteuse est
assurée
si la régularité de la prise alimentaire l’est
aussi !
… a. GLP1 non recommandéMais :
Peu de données sur les effets de la Metformine et des sulfamides
Données rassurantes sur les i-DPP4
SUJETS AGES FRAGILESSUJETS AGES FRAGILES
Le risque des hypoglycémies
Patientfragile
Hypoglycémies sévères- non ressenties (nocturnes)- trompeuses (instabilité, confusion, chutes)- graves : .Sulfamides . Irrégularité alimentaire . Déficit cognitif . Insuffisance Rénale
Mobilité Déclincognitif
. Compl CV, Insuf. Rénale
. Co-morbidités sensorielles- Faiblesse musculaire
- activité physique marche lente- Perte de poids- Asthénie
Hypoglycémie mineure
Hypoglycémie sévère
Cétose
Hyperosmoloratité
Accidents métaboliques dans les 6 mois précédant l’inclusion
29,7%
3,3%
0,9%
0,9%
Doucet J al. Diabetes Metab. 2012 ; 38 : 471-575
Fréquence et Coût annuels des hospitalisations pour hypoglycémies
chez des diabétiques de type 2 aux USA
G Singh et al poster Palo Alto Univ
248 422 hospitalisations pour hypoglycémies chez des DT2
Soit 1,9 million de journées d’hospitalisation
9274 décès à la suite d’une hypoglycémie
Coût total 12 milliards de $
Les hypoglycémies dans VADT et ACCORD
• Dans VADT
Les hypoglycémies majorent le risque
d’événement cardiovasculaire et de mortalité
• Dans ACCORD
Mortalité plus importante chez les sujets du groupe
intensif
qui n’ont pas répondu au traitement et n’ont pas atteint
les objectifs
Les hypoglycémies ne paraissent pas directement en cause mais semblent être un marqueur de fragilité
Hypoglycémies chez le diabétique de type 2 âgé
Aung PP et al ; Diabet Med 2012;29:328-36
1066 diabétiques de type 2 de 60 à 75 ansRelation entre la fréquence des hypoglycémies et les capacités cognitives
0
0,20
-0,40
-0,60
-0,80
-1,40
-1,20
-1,00
-0,20
Capacités Cognitiveslate life general cognitive ability factor
Hypoglycémies sévères
0
1-2
3-45
p< 0,0001
LA POSITION DE L’ADA – EASD - SFD
Une stratégie centrée sur le patientUn combat et un objectif !
- Les limites de la standardisation et la complexité des algorithmes non assimilables dans la pratique.
- La nécessité de l’individualisation
- La responsabilisation du médecin :médecine personnalisée avec son argumentaire :
bénéfices/risques/coûts
- La mise en responsabilité du patient :observance – mode de vie – éducation thérapeutiqueet suivi actif
DES LIMITES DE LA STANDARDISATIONA LA NECESSITE DE LA PERSONNALISATION
Une multiplicité de situations individuelles et de combinaisons médicamenteuses possibles :
Le diabète Complications Comorbidités
. metformine
. sulfamides
. glinides
. i-DPP4
. a. GLP1
. insuline…
. cardiovasculaires
. rénales
. oculaires…
. respiratoires
. articulaires
. cognitives
. sensorielles…
PolythérapiesCompatibilité ?
Le Diabétique- priorités/motivation- choix- âge- personnalité (observance)
Niveau éducatif social
Accès aux soinset accompagnement(educat° thérapeutique)
LE SOIN CENTRE SUR LE PATIENT
Démarche destinée à apporter un soin qui soit
respectueux du patient, adapté à ses préférences
individuelles, à ses besoins, à ses valeurs de sorte
que ses priorités guident les décisions chimiques
Position ADA – EASD - SFD
Prise de décision partagée
Niveau de preuve+
Expertise du clinicien+
Choix du patient éclairé(tolérance au quotidien, poids, fertilité)
HAS 2013Pour l’essentiel on retiendra …
. Un diabétique bien portant doit être intensifié
. Plus un diabétique est malade et âgé, moins il est intensifiable
. Un médicament validé n’est jamais bon pour tout le monde (répondeurs/non répondeurs, tolérants/non tolérants)
. Avant de prescrire un produit plus récent (moins de recul) et plus coûteux, réfléchissez à 2 fois et argumentez …
. Il est beaucoup pardonné aux inconvénients des médications anciennes (sulfamides et hypo), peu aux nouvelles.
HAS 2013Pour l’essentiel on retiendra …
. Sachez réévaluer, adapter, remettre en question et arrêter un traitement.
. Si les recos vous apparaissent trop complexes et contraignantes, écoutez les priorités des diabétiques et décidez avec eux : vous serez protégés.
. Le service médical rendu ne s’arrête ni à la glycémie, ni au diabète,ni à la morbi-mortalité à long terme mieux vivre au quotidien (facilité, hypo, poids…) est essentiel.
HAS 2013
Des recommandations plus directives, plus contraignantes,plus complexes
- de Transition :en l’attente des études de morbi-mortalité. SAVOR Saxagliptine 2013. TECOS Sitagliptine 2014. ELIXALixixénatide . LEADE Liraglutide. EXCEL Exenatide
- de Prudence :. Un petit pas pour les diabétiques ?. Un grand pas pour la couverture des experts et des agences
- d’Economie :. Pour la CNAM. Pour le Pays
Chirurgie Métabolique
Répondeurs Non Répondeurs/Tolérants non tolérants
GAIN DE SANTE à coût acceptable(+ 1 an en bonne santé)
Coût
Efficacité
Plus couteuxMoins efficace
Moins couteuxMoins efficace
Peu coûteuxTrès efficace
Moins couteuxBénéfique
Très couteuxBénéfice faible
RisquesToxicité ?
AgeDurée du diabèteIMC (kg/m²)HbA1c (%)HypoglycémiesRétinopathiesµ albuminurieClairance (ml/mn)InfarctusEvolutivité Compl. CVTroubles CognitifsPrise de poids
Objectif HbA1c (%)Bithérapie
6.5Met.
+ Sulf.
7Met.
+ Sulf.
8i. DPP4
ouinsuline
52 ans2 ans
318.2NonNonNon70 NonNonNonNon
Homme
76 ans17 ans
26 8.8OuiOuiOui40OuiOuiOuiNon
Homme
60 ans10 ans
308.1NonNonNon70
NonNonNonNon
Femme
AgeDurée du diabèteIMC (kg/m²)HbA1c (%)HypoglycémiesRétinopathiesµ albuminurieClairance (ml/mn)InfarctusEvolutivité Compl. CVTroubles CognitifsPrise de poids
Objectif HbA1c (%)Bithérapie
6.5Met.
+ Sulf.
7Met.
+ Sulf.
8i. DPP4
ouinsuline
52 ans2 ans
318.2NonNonNon70 NonNonNonNon
Homme
76 ans17 ans
26 8.8OuiOuiOui40OuiOuiOuiNon
Homme
60 ans10 ans
308.1NonNonNon70
NonNonNonNon
Femme
65 ans17 ans
368.7OuiOuiOui70OuiOuiNonOui
Femme
8Met.
+ Sulf.
i.DPP4a. GLP1
AgeDurée du diabèteIMC (kg/m²)HbA1c (%)HypoglycémiesRétinopathiesµ albuminurieClairance (ml/mn)InfarctusEvolutivité Compl. CVTroubles CognitifsPrise de poids
Objectif HbA1c (%)Bithérapie
6.5Met.
+ Sulf.
7Met.
+ Sulf.
7Met. ?i. DPP4a. GLP1
ouInsuline
8i. DPP4
ouinsuline
52 ans2 ans
318.2NonNonNon70 NonNonNonNon
Homme
76 ans17 ans
26 8.8OuiOuiOui40OuiOuiOuiNon
Homme
60 ans10 ans
308.1OuiNonOui57OuiNonNonNon
Femme
60 ans10 ans
308.1NonNonNon70
NonNonNonNon
Femme
65 ans17 ans
368.7OuiOuiOui70OuiOuiNonOui
Femme
8Met.
+ Sulf.
i.DPP4a. GLP1