de glucose

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    05-Jan-2017
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  • - 2 -

    TTHHSSEE

    En vue de l'obtention du

    DDOOCCTTOORRAATT DDEE LLUUNNIIVVEERRSSIITT DDEE TTOOUULLOOUUSSEE

    Dlivr par l'Universit Paul Sabatier Toulouse III

    Discipline ou spcialit : Innovation Pharmacologique

    JURY Professeur Pierre GOURDY - Prsident

    Docteur Fabienne FOUFELLE - Rapporteur

    Docteur Paul GRIMALDI - Rapporteur

    Docteur Catherine POSTIC - Examinateur

    Ecole doctorale Biologie Sant Biotechnologies Toulouse

    Unit de recherche INSERM U858

    Directeur(s) de Thse : Dr.CASTAN-LAURELL Isabelle et Pr. VALET Philippe

    Cdric DRAY

    Rle et Rgulation de l'Apeline au cours de la Rsistance

    l'Insuline associe lObsit

    Associe lobsit

  • - 3 -

    Rle et regulation de lapeline au cours de la rsistance linsuline

    associe lobsit.

    L'apeline est un peptide synthtis retrouv sous diffrentes formes de 36, 17 et

    13 acides amins. Les travaux raliss au cours de ce doctorat ont permis de mettre en

    vidence la rgulation et le rle de ce peptide au cours de linsulino-rsistance.

    Dans un premier temps, nous avons montr que le TNF , une cytokine dorigine

    inflammatoire implique dans les phnomnes de rsistance linsuline, augmentait

    lexpression et la scrtion dapeline adipocytaire chez lhomme et la souris. Une autre

    tude nous a permis de montrer que lexpression de lapeline et de son rcepteur variait

    au cours des diffrentes phases dinstallation du diabte de type II. Ainsi, chez la souris

    et chez lhomme, lexpression de lapeline et dAPJ au niveau du tissu adipeux est

    sensible linsuline au cours de linsulino-rsistance mais cette sensibilit est perdue

    au cours du diabte. Dans le muscle stri squelettique, cette rgulation semble moins

    claire.

    Paralllement la rgulation, des expriences ralises ex vivo et in vivo chez la

    souris ont mis en vidence que l'apeline augmentait de faon dose dpendante le

    transport de glucose dans les muscle et le tissu adipeux. De plus, l'tude de la

    signalisation induite par l'apeline dans le muscle solaire isol a montr une activation

    de l'AMPK, de la eNOS et dAkt. Chez des souris obses et insulino-rsistantes, nous

    avons pu montrer que l'apeline amliorait la tolrance au glucose (OGTT) et, comme

    chez la souris saine, augmentait l'utilisation de glucose dans les muscles squelettiques

    et le tissu adipeux.

    Mme si des travaux supplmentaires sont indispensables, l'apeline semble se

    comporter comme une nouvelle hormone anti-diabtique.

  • - 4 -

    Role and regulation of apelin during obesity associated insulin-

    resistance

    Apeline is a peptide synthesized by adipocytes and present in plasma under

    different forms such as 36, 17 and 13 aminoacids forms. During this doctoral, I have

    studied the apelin regulation and role during insulin resistance and type II diabetes.

    At first, we showed that TNF , an inflammatory cytokine involved in insulin

    resistance, increased adipocyte apelin expression and secretion in mouse and human.

    Another study allows us to show a wide-range expression of apelin and APJ during type

    II diabetes development stages. In mouse and human, adipose tissue apelin and APJ

    expression is insulin sensible during insulin resistance but fails to be sensible during

    type II diabetes. In striated skeletal muscle, this kind of regulation is not clear and has to

    be more studied.

    At the same time, we also considered the metabolic role of apelin in mouse

    model. Ex vivo and in vivo experiences realised in mouse highlighted that apelin

    increased glucose uptake in muscle and adipose tissue. Furthermore, apelin-induced

    signalling pathways studies in isolated soleus muscle showed AMPK, eNOS and Akt

    activation. Interestingly, in high fat diet induced obese and insulin-resistant mice, we

    showed that apelin effect was still effective to ameliorate glucose tolerance (OGTT) and,

    as observed in healthy mouse, increased skeletal muscle and white adipose tissue

    glucose utilization. Surprisingly, glucose utilization was also increased in hearts of

    apelin-infused mice.

    Even if supplemental data are necessary, apelin seems to behave as a new anti-

    diabetic hormone and could be considered as a new potential target to fight metabolic

    diseases.

  • - 5 -

    PARTIE I : CONTROLE DU METABOLISME GLUCIDIQUE PAR LINSULINE

    I. Les mcanismes utilisateurs de glucose p.11

    1) Le transport de glucose ..p.12 a) SGLT1 b) GLUT

    2) Utilisation et stockage du glucose ..p.16 a) La glycolyse b) La voie des pentoses phosphate b) La glycognognse c) La lipognse de novo

    II. Les mcanismes producteurs de glucose ...p.24

    a) La glycognolyse b) La noglucognse

    III. Les mcanismes molculaires rgulant le transport de glucose

    1) Les voies insulino-dpendantes..p.29 a) Le rcepteur linsuline1 b) Les insulin receptor substrat (IRS) c) Cascade de signalisation des PI3K d) Cascade de signalisation des MAPK

    2) Les voies non insulino-dpendantes: lAMPK...p.39 a) Gnralits b) Structure et rgulation c) Rgulation du mtabolisme nergtique d) LAMPK, mdiateur des effets des mdicaments anti-diabtique e) LAMPK hypothalamique et rgulation de la prise alimentaire

    3) Le transporteur de glucose GLUT4.p.46 a) Rgulation de lexpression de glut4 b) Translocation de GLUT4 c) Activit intrinsque d) Surexpression de glut4 e) Invalidation gnique de glut4

  • - 6 -

    PARTIE II : DE LOBESITE A LA RESISTANCE A LINSULINE

    I. LObsit et le tissu adipeux (TA)

    1) Dfinition / Mesure.. 2) Epidmiologie.. 3) Le tissu adipeux...

    a) Gnralits b) Distribution anatomique du tissu adipeux c) Structure du tissu adipeux - Adipocyte - Fraction stroma-vasculaire

    II. Le syndrome mtabolique: focus sur la rsistance linsuline

    1) Dfinition .. 2) Etiologie

    a) Etiologie b) Pathognse c) Mcanismes molculaires de linsulino-rsistance

    3) Quantification de linsulino-rsistance

    III. De lobsit la rsistance linsuline

    1) Modifications fonctionnelles du TA au cours de lobsit. a) Plasticit du tissu adipeux: avantage ou inconvenient? b) Inflammation du tissu adipeux c) Stress du rticulum endoplasmique d) Stress oxydant e) Flux lipidiques modifis

    2) Consquences des modifications fonctionnelles du TA....

    a) Distribution des depots adipeux: lhypothse portale b) Accumulation ectopique de lipids dans les tissues non adipeux - Muscle squelettique - Foie - Coeur - Pancras c) Les acides gras lorigine du phnomne de lipotoxicit d) Les adipokines - Gnralits

    p.51

    p.52

    p.53

    p.60

    p.61

    p.69

    p.75

    p.81

  • - 7 -

    - Les adipokines dltres pour la voie de signalisation de linsuline

    - Les adipokines bnfiques

    PARTIE III : LE SYSTEME APELINE/APJ

    I. Le rcepteur APJ 1) Dcouverte 2) Distribution tissulaire 3) Structure 4) Rgulation

    II. Lapeline .. 1) Dcouverte 2) Structure 3) Distribution tissulaire

    III. Interaction apeline/APJ 1) Caractristiques de la liaison apeline/APJ 2) Fonctionnalit des linteraction apelin/APJ

    IV. Rle de lapeline dans le systme cardiovasculaire . 1) Tonus vasculaire 2) Systme cardiaque 3) Apeline et rgulation centrale du systme cardiovasculaire 4) Apeline et physiopathologies cardiovasculaires 5) Apport des modles de souris transgniques

    V. Rle de lapeline dans le systme nerveux central 1) Distribution du systme apeline/APJ dans le cerveau 2) Apeline et regulation de lquilibre hydrique 3) Apeline et prise alimentaire

    VI. Apeline et angiognse 1) Implication de lapeline dans langiognse

    a) Le xnope b) Le poisson zbre c) La souris

    2) Rle de lapeline sur le dveloppement vasculaire

    p.108

    p.114

    p.118

    p.126

    p.137

    p.143

  • - 8 -

    3) Systme de regulation du complexe apeline/APJ au cours de langiognse

    4) Apeline et angiognse tumorale

    VII. Apeline et tissu adipeux ..

    1) Rgulation de lapeline adipocytaire a) Hormonale b) Autres rgulations

    2) Apeline et troubles mtaboliques 3) Implication de lapeline dans le mtabolisme nergtique

    PARTIE IV : OBJECTIFS ET TRAVAUX DE THESE

    I. Objectifs . II. Etude du rle mtabolique de lapeline ... ARTICLE I: Lapeline augmente lutilisation de glucose chez la souris normale et insulino-rsistante

    1) Introduction 2) Article 3) Discussion

    III. Etude de la regulation de lexpression lapeline et de son rcepteur APJ au cours de linsulino-resistance et du diabte de type II

    ARTICLE II: Le TNF augmente lexpression et la scrtion de lapeline adipocytaire chez lhomme et la souris ..

    1) Introduction 2) Article 3) Discussion

    ARTICLE III: Rgulation de lexpression de lapeline et dAPJ chez lhomme et la souris au cours du diabte de type II .

    1) Introduction 2) Article 3) Discussion

    p.151

    p.159

    p.161

    p.162

    p.181

    p.192

  • - 9 -

    PARTIE V : CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES .

    BIBLIOGRAPHIE

    p.218

    p.224

  • - 10 -

    Figures et Tables Fig. 1 : Le fonctionnement des transporteurs de glucose

    Fig. 2 : Voie mtabolique de la glycolyse

    Fig. 3 : Voie mtabolique de la glycognognse

    Fig. 4 : Mcanismes cellulaire de la lipognse de novo

    Fig. 5 : Contrle de la lipognse de novo par les facteurs de transcription SREBP et

    ChREBP

    Fig. 6 : Voie mtabolique de la glycognolyse

    Fig. 7 : Voie mtabolique de la noglucognse