Dr G. Truc CGFL DIJON

NOUVELLES APPROCHES RADIOTHERAPEUTIQUES AFIN

D’AMELIORER LA QUALITE DE VIE DES PATIENTS PORTEURS DE

TUMEURS DU SNC

Causes des altérations des fonctions neuro cognitives des patients

• Les traitements – La radiothérapie cérébrale – La chirurgie intra crânienne – les médicaments (dérivés morphiniques, corticostéroïdes,

anti comitiaux…)

• l’existence d’une ou plusieurs lésions tumorales intracrâniennes +++ – l’importance des troubles est corrélés

• au volume lésionnel • au nombre de localisations • à la réponse au traitement

– l’altération des fonctions supérieures est un facteur pronostic indépendant du taux de survie globale

Meyers CA et al. Neurocognitive Function and Progression in Patients With Brain Metastases Treated With Whole-Brain Radiation and Motexafin Gadolinium: Results of a Randomized Phase III Trial. . J Clin Oncol 2004;1:157-165

conséquences neurocognitives à long terme de la radiothérapie

• Expression clinique variable

• Données de la littérature pauvres et parfois contradictoires – manque d’évaluation prospective

– documentation pauvre de l’état cognitif pré thérapeutique des patients

– manque de sensibilité du mini mental status (MMS), couramment utilisé

• Effets secondaires les plus communément décrits: – difficultés de la consolidation de la mémoire

– réduction de la durée d'attention ou de concentration

– altération de la fluidité verbale

– difficultés visuo-spatiales

– déclin des fonctions motrices fines

– le déclin cognitif est la plupart du temps modéré

• jusqu’à la démence avérée dans 12% des cas

• aucune démence observée si IET ≤ 3 Gy /fr (DeAngelis et al. Neurology 1989)

Les troubles neuro cognitifs radio induit

• Une évolution en deux temps

• Facteurs prédictifs et/ou aggravant des TNRI – altération antérieure des fonctions cognitives – un âge avancé – des pathologies associées, en particulier des

antécédents cardiovasculaires

• Aucun traitement médical probant des TNRI à ce jour

réversibilité irréversibilité

fin RT M4

Les progrès pour réduire les risques

• Améliorer la précision, la délivrance, les contrôles • Améliorer encore la balistique et l’effet biologique

– Les protons et ions carbones

• Utiliser l’hypofractionnement et l’escalade de dose pour un meilleur contrôle tumoral

• Améliorer la définition des volumes +++ – Intervention humaine majeure – Variation inter et intra individuelle – Se faire aider par l’image

• IRM morpho incontournable • Spectro IRM 3D ? • Autre imagerie fonctionnelle

– Tep Miso, Méthionine ?...

Les outils déjà disponibles pour améliorer la Qualité de Vie des patients après RT

• L’utilisation des nouvelles approches techniques

– Modulation d’intensité

– Epargne des hippocampes

– Stéréotaxie (Novalis Truebeam/Cyberknife/Gammaknife/Versa HD/ Tomothérapie…).

– Protons / Hadrons

• La surveillance des patients et l’évaluation de nos pratiques

PRISE EN CHARGE DES GLIOBLASTOME L’OPTIMISATION DU VOLUME CIBLE LA PLACE DE LA RCMI

L’évolution de la radiothérapie

La 2D La 3D conformationnelle La RCMI L’arcthérapie

CGFL

La RCMI à fait la preuve de son intérêt

• Pour le cancer de la prostate • Pour les cancers de la sphère ORL • Reconnue d’intérêt pour

– Le carcinome du canal anal – Le cancers gynécologiques

• Meilleure couverture du PTV • Meilleure homogénéité • Meilleure protection des organes à risque

– AMELIORATION DE LA QUALITE DE VIE DES PATIENTS

Zelefsky et al, J Urol. 2006. Toledano et al, Radiother Oncol, 2012, Spratt et al. IJROBP, 2013. Clark, Radiother Oncol, 2004 Lapierre et al. Intensity_modulated radiation therapy and stereotactic body radiation therapy for head and neck tumors: Evidence-based medecine. Cancer radiother, 2014

Etude Dijon 3D vs RCMI

RCMI =

• Meilleure couverture du PTV – Concerne la TV95%, D98, D95 et la D50

• Meilleure protection du parenchyme cérébral sain

– Réduction de 9,1% de la Dmoy. 25Gy vs 27,5 Gy (p=0,02)

– En accord avec la littérature (7 à 10%)

– Mais aussi pour les V60, V50 et V45

– Pas retrouvé pour les autres OAR mais la RCMI était proposée aux patients avec un volume à traiter proche des OAR

Feuvret L et al. Conformity index: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Hermanto U et al, Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) and conventional three-dimensional conformal radiotherapy for high-grade gliomas: does IMRT increase the integral dose to normal brain? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007

E unicentrique R. 2004-2013 - 220p/78p en RCMI

RT 3D vs V MAT

Gain DDV Cerveau sain

Toxicités neurologiques (Etude Dijon suite)

• Plus de toxicités neurologiques de grade 1et 2 pendant le traitement dans le groupe 3D – 3 fois plus de troubles de la concentration (28,4% vs 11,5%, p:0,007)

– 4 fois plus de troubles de la conscience (20,4% vs 5,1%, p=0,004)

• Plus de toxicités de grade 3 et 4 dans le groupe RCMI mais faibles effectifs avec différences non significatives (2,4% vs 3,8% pour les tr de concentration. 2,1% vs 2,6% pour les troubles de conscience. 4,9% vs 5,1% pour l’oedeme)

• En analyse multivariée seules, la localisation occipitale (p=0,034) et la qualité de l’exérèse chirurgicale sont statistiquement significatives (p=0,03)

• La RCMI est proche de la significativité mais les patients de ce groupe étaient initialement plus symptomatiques avec un moins bon statut neurologique

• dans la littérature, Peu d’études suggèrent un bénéfice clinique du bénéfice dosimétrique

• Dans l’étude dijonnaise en faveur de la RCMI

– Moins d’hypertension intra crânienne

– moins d’œdème

– Moins de trouble de conscience et de concentration

• Un bénéfice en terme de qualité de vie est donc probable

Synthèse étude Dijon 3D vs RCMI

Un PHRC interrégional

• Accepté nov 2015

• Glio-SIB-Up – Glioblastome unifocal (seule limite: 2 cm mini du chiasma)

– Etude prospective multicentrique de phase II non randomisée

• 6 équipes impliquées – Besançon (Dr MH. Baron)

– Dijon (Dr G. Truc)

– Macon (Dr I. Pouchard)

– Nancy (Dr V. Bernier)

– Strasbourg (Pr G. Noël)

– Valencienne (Dr N. Blanchard)

Glio SIB-UP / Objectifs de l’étude

Objectif principal

Evaluer la survie globale à 18 mois de patients porteurs d’un glioblastome

traités par SIB-IMRT à une dose de 80Gy et Témozolomide

Objectifs secondaires

• Evaluer la tolérance du traitement (toxicité, évolution du statut

neurologique)

• Evaluer la survie sans progression

• Evaluer la Qualité de vie

• Etude ancillaire N°1 : Etudier les profils mutationnels de gènes

impliqués dans la réponse aux radiations ionisantes à partir d’ADN de

cellules tumorales, afin de rechercher un profil mutationnel prédictif de

la radiosensibilité des glioblastomes -

• Etude ancillaire N°2 : Etudier les taux d’apoptose radio-induit des

lymphocytes CD8+ circulants (TALRI) afin de rechercher un paramètre prédictif de la radio-toxicité

La RCMI rotationnelle a d’autres indications

• Traitement des médulloblastomes

RAPIDARC ou VMAT

TOMOTHERAPIE

CGFL CGFL

METASTASES CEREBRALES STEREOTAXIE HYPOFRACTIONNEE IET ET EPARGNE HIPPOCAMPIQUE

CGFL

Radiothérapie et métastase(s) cérébrale(s)

• Augmente la survie globale à 1 et 2 ans

– Mais la majorité des patients ne présentent pas de rémission

complète et décèdent de leurs métastases

• Améliore la qualité de vie

– 50 % des patients tirent un bénéfice de l’irradiation en

agissant sur les signes fonctionnels neurologiques ou en

évitant l’apparition de nouvelles localisations

• Encore en cours d’évaluation

– En particulier en ce qui concerne:

• Les radiosensibilisants

• Les fonctions neuro cognitives

Les métastases cérébrales

• Un consensus sur leur prise en charge se dégage

• Une mise en avant de la radiothérapie stéréotaxiques

Radiochirurgie (séance unique) Stéréotaxie fractionnée (1 à 5 séances)

• Une place plus réduite pour l’irradiation encéphalique totale

• La possibilité de l’épargne des hippocampes si IET

SOIN

S D

E SU

PP

OR

T 2

0 G

Y/5

FC

<3 mois 3 à 9 mois >9 mois

Stéréotaxie

Prise en charge des métastases cérébrales par RT

<6 M?

-5cm?

• L’origine des TNRI est pluri factorielle – altération de la substance blanche ++ – Altération de la micro vascularisation cérébrale ++ – dysfonctionnement de la neurogénèse hippocampique

• Il semble que l’hippocampe soit la partie du cerveau la plus spécifiquement impliquée dans l’apparition des troubles neurocognitifs radio-induit (TNRI)

• construction de la mémoire événementielle complexe ou mémoire épisodique

• mémorisation des souvenirs à long terme • construction d’images mentales

Rationnel de la protection des hippocampes

• l'incidence de l'évolution métastatique dans l'hippocampe est très faible

• Le risque de métastases péri-hippocampiques est proportionnel:

– à la taille des métastases (Ghia. IJROBP. 2007)

– au volume cumulé des métastases cérébrales (Gondi. radioter Oncol. 2010)

– au nombre global de localisations (Wan. J Radiat Res. 2013)

Nb de métas Ds les 5 mm Ds hippocampes

Ghia 2007 271 3,3 % Aucune

Gondi 2010 1133 3% (8,6% p) Aucune

Wan 2013 2270 nc 7 p (4 %)

Peux-t-on épargner les hippocampes ?

Dé

liné

atio

n d

es

hip

po

cam

pe

s

Images IRM: Holmes CJ et al. "Enhancement of MR Images Using Registration for Signal Averaging" Journal of Computer Assisted Tomography 22, 324-333 (1998)

Atlas de délinéation du RTOG http://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/HippocampalSparing.aspx

Epargne des hippocampes / Résultats

• Essai multicentrique de phase II du RTOG 0933

– Étude monobras IET avec épargne comparée à un groupe de patients témoin historique IET sans épargne

– 30 Gy en 10 Fc

– 42 patients analysable à 4 mois (113 admis)

– Evaluation neuro cognitive à 2, 4 et 6 mois

– Critère principal d’évaluation le Hopkins Verbal Learning Test_Revised Delayed Recall (HVLT-R DR) à 4 mois

– Le déclin relatif moyen avec le test HVLT-R DR était de :

• 7% à 4 mois contre 30% dans le groupe historique – Aucun déclin des scores de Q de Vie n’a été observé

V Gondi et al. J Clin Oncol 32: 3810-3816. Vol 7. N1. 2015

Les contraintes de dose pour l’épargne hippocampique

• Le seuil au-delà duquel les résultats aux tests neurocognitifs se dégradent semble être: – de 7,3 Gy délivrée à 40% en dose équivalente aux deux hippocampes

• Pour un schéma de 30 Gy en 10 fractions*

– Hippocampes: • 10 Gy maximum à la totalité de l’hippocampe (D100%)

• Dmax 17 Gy à l’hippocampe

• PHRC 2011, Tallet et al: – une IET de 40 Gy en 20 Fc

– une D40% de 10 Gy pour les hippocampes,

– une D95% = 95% de la dose prescrite, soit 38 Gy pour le PTV

*V Gondi et al. J Clin Oncol 32: 3810-3816. Vol 7. N1. 2015

Technique avec arcs multiples

• A Dijon – Arcs horaire et anti

horaire – Rotation de collimateur – Rotation de table – Arc médian – La réalisation du ttt ne

prend guère plus de temps qu’une IET conventionnelle (3,43 mn contre 1,3 mn)

• Confort du patient non dégradé

surimpression et épargne des hippocampes

• Le SIB protège mieux l’hippocampe qu’un traitement séquentiel

• Il est possible de traiter ainsi jusqu’à 8 métastases…

Vesna Prokic et al. Whole Brain Irradiation With Hippocampal Sparing and Dose Escalation on Multiple Brain Metastases: A Planning Study on Treatment Concepts. IJROBP. Janv 2013.

CGFL

Pour améliorer la qualité de vie des patients l’épargne des hippocampes ne doit pas être Réservée qu’à l’IET

Gliome Craniopharyngiome

PRISE EN CHARGE DES MENINGIOMES RT STEREOTAXIQUE ET EN CONDITIONS STEREOTAXIQUES

Réduire les séquelles • Les techniques complexes de radiothérapie devront

toujours être proposées en cas de

– Radiochirurgie

– Stéréotaxie hypofractionnée (3 à 10 fc)

Gammaknife Cyberkniffe Novalis Tx

Méningiomes radiothérapie en conditions stéréotaxiques

Les moyens de la stéréotaxie MAIS fractionnement conventionnel 1,8 à 2 Gy / séance Réduction du risque de séquelles Ne pas attendre pour traiter si S Clin

Protons et hadron

Centre de protons d’Orsay Protons: gain balistique Essentiellement dédiés - T pédiatriques - Chordome - Chondrosarcomes

Trop peu de protons en France (Paris et Nice)

Hadron: Gain biologique

(projet protons de Caen qui irait jusqu’aux ions carbones)

Conclusions

• La radiothérapie est une arme thérapeutique efficace mais non dénuée d’effets indésirables et de risque de séquelles

• Pour espérer améliorer la qualité de vie des patients

•

– Stéréotaxie dés qu’envisageable

– RCMI pour les tumeurs primitives, si la stéréotaxie n’est pas indiquée

– Penser à l’épargne des hippocampes dés que cela est réaliste