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Chapitre 8:HETEROCYCLES

SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES

1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles

1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie

1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique

2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité

2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés

2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique

hétérocyles composés chimiques très importants

très variés et abondants à l’état naturel

place majeure dans l’industrie des colorants et des produits pharmaceutiques

un quart des publications de chimie organique

Hétéroatomes les plus fréquents : N, O, S

chimie complexe très dépendante de la structure considérée

facteurs structuraux influençant la réactivité

la nature des hétéroatomes le degré de saturation du cycle

N

H

O S

N N

H

saturé insaturépartiellementsaturé

N

H

la taille du cycle le nombre d’hétéroatomes

N

N

H

H

etc...N

H

N

H

N

N

H

N

N

N

H

le nombre de cycles N N

monocycle bicycle etc...

hétérocycle abordés

nombre et nature des hétéroatomes = 1 ou 2 hétéroatomes (N et O)

degré de saturation = saturé ou insaturé

taille = 3 à 6 sommets

nombre de cycles = 1 ou 2









cycles très réactifs

forte contrainte angulaire

tendance à s’ouvrir facilement

cycles à 3 sommets plus contraints que cycles à 4 réactivité plus importante

différence d’électronégativité

liaisons carbone-hétéroatome (C___Z) polarisées

C voisins de Z électroniquement appauvris

sensibles à l’action des nucléophiles

Z Z

δ+

δ−δ− δ+

δ+δ+

Z posséde au moins un doublet d’électrons libres

propriétés de basicité et de nucléophilieZ Z Z = N H

OZ =ou

cas des cycles azotés non substitués sur l’hétéroatome H a caractère acide arrachement

en présence d’une base forte (NaH par exemple).

N NH H

δ−

δ+

δ−

δ+









attaque de Nu ouverture du cycle

Z Z

Nu

ZNu

HZNu

H2O, H

Nu

Z

HZ

H2O, H

Nu

Nu

nombreux nucléophiles peuvent être utilisés

(CH2)n

Z

HZ(CH2)n OH

n = 1 : oxirane ou aziridinen = 2 : oxétane ou azétidine

HO

RNH

R'

HZ(CH2)n N

R'R

H(LiAlH4)

HZ(CH2)n H

RLi ou RMgX

HZ(CH2)n R

(CH2)n

Z

Liou MgXZ = NHZ = O ou NR









cycle symétrique addition sur l’un ou l’autre des C même composé

chacun des C mono substitué par alkyles différents régiochimie faible et peu prévisible

Z

Nu

R R

Nu

R

ZH

R

RR

Nu

ZH

idem

Z

Nu

R R'

Nu

R

ZH

R'

RR'

Nu

ZH

± 50% ± 50%

cycle dissymétrique par le nombre de substituants présents sur chacun des C

prédiction possible de la régiochimie liée à l’absence ou la présence d’une catalyse

acide

Sans catalyse acide : orientation de l’addition régie par effets stériques

addition du Nu préférentiellement sur le C le moins encombré

Z

Nu

R

R

ZH

majoritaire

Z

Nu

R

R"

R

ZH

majoritaire

R'

R"

R'

NuNu

Avec catalyse acide (H2SO4 cat.) :

Z protoné deux phénomènes :

augmentation de la polarisation des liaisons C____Z réactivité accrue

compensation électronique de la charge par C voisins

plus importante de la part du C ayant la plus grande densité

électronique (C le plus substitué) appauvrissement électronique attaque du Nu favorisée

régiochimie inversée par rapport aux réactions en absence de catalyse

Nu

NuZH

R

majoritaire

Z

R

H Z

R

H









mécanisme généralement SN2

processus concerté

inversion de configuration selon Walden (inversion géométrique) du C attaqué

C

O

CH CH3H3C CH3

HO

S

R

C C

OH

HO

H

CH3CH3

H3C

SN2 avec inversion de configuration absolue

H3CH2C MgBr

C

O

CH CH3H3C CH3

R

C C

OH

H3CH2C

H

CH3CH3

H3C

R

puis H2O, H puis H2O, H

SN2 avec rétention de configuration absolue

majoritaire majoritaire

mécanisme SN1 réaction acido-catalysée C

+ susceptible de se former fortement stabilisé par conjugaison

O

H5C6

H

HO

O

H5C6HO

H

SH3COH

CH2OHH5C6

HO

H

S

OCH3

CH2OHHOH5C6

OCH3

CH2OHHOH5C6

R

racémique









exemples : oxiranes à partir de bromydrines

HO

BrH3CH

CH3

HNaH

O

BrH3CH

CH3

HNa

NaBr

O

H3C CH3

HH

(CH2)n

ZZ

(CH2)n XX

cf. formation des oxiranes par action de RCO3H sur C=C SNi stréréochimie selon SN2 (attaque anti du doublet de l’atome Z)

exemples : aziridines quelques différences

N suffisamment nucléophile pour réagir par SN en absence de base

dérivé halogéné préparé in situ

après cyclisation aziridinium très réactif retour possible au produit acyclique

mise en place d’un équilibre

solution solvant protique polaire (ROH par exemple)

solvatation du Cl- libéré impossibilité de réattaquer l’ aziridinium

HN

OHH3CH

CH3

H

N

H3C CH3

HH

R

SOCl2 HN

ClH3CH

CH3

H

R

RH

Cl

KOH (1 éq.)N

H3C CH3

HH

R

H2O + KCl

SO2 + HCl









forte réactivité cycles à 3 sommets est mise à profit

soit lors de synthèses de composés biologiquement actifs

soit directement dans le milieu biologique

exemple synthèse de la caryolysine

attaque nucléophile de la méthylamine sur l’oxirane

O H3C NH2N

OHH3C

HO

NOH

H3C

OH

NCl

H3C

Cl

SOCl2

caryolysineagent anticancéreux

forte réactivité cycles à 3 sommets est mise à profit

soit lors de synthèses de composés biologiquement actifs

soit directement dans le milieu biologique

caryolysine injection intraveineuse disparition très rapide du plasma

transformation en aziridium attaque par les groupements Nu de l’ADN

inhibition de la réplication de l’ADN et de sa transcription en ARN

blocage de la multiplication cellulaire

caryolysine classée dans la catégorie des « agents alkylants »

N

Cl

H3C

Cl

milieu aqueux

SNi NH3C

Cl

Cl

Nu ADN

N

Cl

H3C

Nu ADN

N

Nu

H3C

Nu ADN

ADN









HN

N

CH3H

CH3

conformations privilégiées mêmes considérations que dans le cas des carbocycles.

exemple : N-méthylpipéridine

CH3 préférenciellement en équatorial car plus encombrant que doublet libre de N

cas particulier C voisin de Z substitué par un hétéroatome

exemple : 2-chlorotétrahydropyrane conformation majoritaire avec Cl axial

phénomène appelé effet anomère

expliqué par des considérations d’ordre électronique et orbitalaire

OO

Cl

Cl

effet anomère chez les hydrates de carbones (ou glucides, oses, sucres) cas du glucose CHO

OHH

HHO

OHH

OHH

CH2OH

R

S

R

R

Projection de Fischer(utilisées pour les formes ouvertes)

O

Projections de Haworth(utilisées pour les formes cycliques)

CH2OH

HOH H

OHH

H

OH

H

HO

α-D-glucopyranose

O

CH2OH

HOH H

OHH

OH

H

H

HO

β-D-glucopyranose

1

2

3

4

5

6

1

23

4

5

6

1S R

formes α et β = couple d’épimères (diastéréoisomères ne différant que par la configuration

absolue d’un seul C*)

sucres : épimères au niveau du C 1 = anomères

dissolution dans l’eau soit anomère α soit anomère β du D-glucopyranose au bout de

quelques heures mélange des anomères α et β ?+ trace de la forme ouverte phénomène

appelé mutarotation s’explique par le passage par la forme ouverte du sucre









principales caractéristiques idem que pour les cycles plus petits

polarisation des liaisons C____Z

propriétés de basicité et de nucléophilie

acidité de l’atome d’hydrogène porté par un azote

une différence majeure cycles à 5 ou 6 beaucoup moins contraints

très peu réactifs pas de réactions d’ouverture de cycle









basicité : généralement plus basiques que leur homologue acyclique

explication libre rotation dans le cas des amines acyclique

gène stérique plus importante au voisinage du doublet de N

N

H

pyrrolidine(pKa = 11,3)

N

HCH2

CH2

H3C

H3Cdiéthylamnie(pKa = 10,5)

N

H

pyrrolidine(pKa = 11,3)

N

HCH2

CH2

H3C

H3Cdiéthylamine(pKa = 10,5)

nucléophilie des cycles azotés : semblable à celle des amines IIaires acycliques

réactions similaires

exemple :

N H

C O

R

Cl

N

O

R

HCl









très faible réactivité utilisation comme solvant polaire aprotique bonne

solvatation des cations meilleure libération de la base associée au cation

(CH2)n

O

n = 3 : tétrahydrofuranen = 4 : tétrahydropyrane

AB

solvant

A B

(CH2)n

O

(CH2)nO

(CH2)nO

(CH2)n

O

actionbasique

n-Bu Li

H Kou

etc...









adaptation des méthodes utilisées pour préparer les cyclanes produit de départ

incluant un hétéroatome

par réduction de leur homologue insaturé

N N

H

H2, Pt









Pyrrolidine nucléophilie utilisée pour la synthèse de substances médicamenteuses

exemple : synthèse du clémizole agent antihistaminique

N

CH2

Co-H2NH4C6

O

CH2

Cl

N

H

HClp-ClH4C6

N

CH2

Co-H2NH4C6

O

CH2

N

p-ClH4C6

N

N

CH2

N

CH2

p-ClH4C6

exemple : noyau présent dans la structure

d’un acide aminé naturel : la proline N

H

CO2H

Pipéridine hétérocycle le plus fréquemment rencontré dans les agents pharmaceutiques

exemple : synthèse du diphénoxylate (Diarsed®) agent antidiarrhée

N

H

CO2C2H5H5C6

ON

H2C

CO2C2H5H5C6

CH2OH

N

H2C

CO2C2H5H5C6

CH2 CCN

C6H5

C6H5

O CH2CH(CO2C2H5)2 H2, Pt/C

O CH2CH(CO2C2H5)2

O CH2CH

CO2

CH2

CH2

CH2N(C2H5)2

Tétrahydrofurane présent dans la structure du naftidrofuryl (Praxilène®) agent vasodilatateur

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