Cours n°4 : Embryologie de l’appareil urinaire

UE7 Gynécologie - Endocrinologie

Pr. Guimiot

Le 08/10 à 15h30

Ronéotypeur : Solène Domingues da Fonseca

Ronéoficheur : Bettina Dausse

Cours n°4 : Embryologie de l’appareil urinaire

Le prof a accepté de relire la ronéo. Il a également précisé qu’il n’y aura pas de schémas à l’épreuve. Voir les diapos du prof pour les indications en couleur

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Ronéo 3 - UE7 - Cours n°4 - Ronéo Page ! sur !1 18

I. Origine des reins

II. Structures rénales primitives

A. Le pronéphros

B. Le mésonéphros

III. Le métanéphros (rein définitif)

A. Architecture

B. Divisions du système excréteur

C. Aspects moléculaires de la croissance du bourgeon urétéral

D. Développement des néphrons

E. Développement des glomérules

F. Répartition des tubes rénaux

G. Structure anatomique d’un néphron

IV. Datation de l'âge gestationnel (compte des glomérules)

V. Migration rénale

VI. Cloisonnement des voies urogénitales


I) Origine des reins

Schéma d’embryon à la fin de la 4e semaine de développement

Ectoblaste

Somites

Entoblaste

MI = Mésoblaste Intermédiaire ; MP = Mésoblaste Para-axial ; LL = Lames Latérales ; CI = Coelome Intra-embryonnaire

A ce stade, l’embryon est en partie délimité (ne l’est pas au niveau du cordon ombilical). En dessous de l’entoblaste se situe le futur intestin primitif.

Entre l’ectoblaste et l’entoblaste se trouve le mésoblaste. Il est représenté sous forme de 3 segments tissulaires :

• Les somites qui donnent les vertèbres, les muscles, le derme et entoderme

• Mésoblaste intermédiaire (mésenchyme) : c’est à partir de lui (dans ce mésenchyme) que vont se développer les reins. Le mésoblaste intermédiaire donne donc les futurs cordons néphrogènes.

• Mésoblaste latéral (mésenchyme) : le plus distal, qu’on appelle lames latérales. La lame latérale en relation avec la cavité amniotique (la plus proche) est la somatopleure intra- embryonnaire, en continuité avec la somatopleure extra-embryonnaire qui fait tout le tour de la cavité amniotique. La lame latérale en relation avec l’ancienne vésicule vitelline (le futur intestin primitif) est la splanchnopleure intra-embryonnaire.

L’origine des reins est le mésoblaste intermédiaire. Au fur et à mesure de l’évolution, une partie de la splanchnopleure va contribuer également à la formation des cordons néphrogènes.

II. Structures rénales primitives Les structures rénales primitives vont débuter entre la 3e et la 4e semaine de développement par la formation du pronéphros (en rose). Le pronéphros apparaît plutôt au cours de la 4e semaine

que de la 3e. Il persiste comme ça pendant 2-3 jours. Secondairement, à partir de la 4e semaine jusqu’à la 8e semaine de développement, c’est le mésonéphros (en rouge) qui se forme et qui prend le relai du pronéphros. Il y a une persistance du mésonéphros pendant toute la période embryonnaire alors que le pronéphros est une structure (relativement) transitoire.


En théorie, à partir de la 8e semaine de développement il n’y a plus de mésonéphros. A la fin de la 4e semaine, le pronéphros s’est formé mais a pratiquement disparu. En revanche on voit clairement le mésonéphros qui se forme jusqu’au 40e jour. Le métanéphros (en vert), qui est le rein définitif, commence à apparaitre à la 5e semaine. Le développement des uretères, des néphrons etc ainsi que la connexion du métanéphros à la future vessie s’effectuent en environs 3 semaines. A la 8e semaine de développement (= 10 semaines d’aménorrhée (SA)), ce métanéphros devient fonctionnel. Entretemps, malgré tout, le mésonéphros est fonctionnel. Il y a une petite filtration glomérulaire qui s’effectue au niveau de ce mésonéphros, même s’il est encore à l’état embryonnaire et qu’il a moins de volume sanguin, moins d’urines générées.

Au sein du mésoblaste intermédiaire, il y a une métamérisation, c’est-à-dire, l’apparition d’unités glomérulaires. Le pronéphros et le mésonéphros subissent cette métamérisation.

Un canal va se former latéralement et les petits contingents d’unités de canaux se mettent en place et fusionnent pour former le canal de Wolff. Embryologiquement, le canal de Wolff est présent chez un embryon destiné à devenir une fille ou un garçon. Ce n’est que quand le sexe fœtal sera bien identifié qu’on aura persistance ou pas du canal de Wolff. Dans sa partie haute, quand

il est en relation avec le pronéphros ou le mésonéphros, c’est une structure transitoire. Il va régresser dans cette partie là et ne persistera que chez le garçon, contribuant à la formation des gonades. En revanche, il régressera totalement chez la fille et ce sont les canaux de Müller qui persisteront pour former l’appareil génital interne.

Des unités de néphrons vont donc se connecter à ce canal de Wolff. Elles apparaissent depuis la région cervicale (cou) de l’embryon et progressent vers la queue, la région pelvienne, de l’embryon.

Le rein définitif, le métanéphros, ne se métamérise pas.

Le tout étant bilatéral (= de chaque côté).

La partie correspondant au glomérule entre en contact avec des petits vaisseaux issus de l’aorte qui vont pousser pour former l’unité de filtration glomérulaire, même lorsque le néphron est relativement jeune. Les tubules font suite aux glomérules et s’abouchent dans le canal de Wolff. Le canal de Wolff va s’attacher dans

l’allantoïde (en jaune) au 40e jour. L’allantoïde formera, ultérieurement, le trigone vésical, c’est-à-dire, le triangle formé par l’abouchement des deux uretères et l’urètre. La partie du canal de Wolff à partir de laquelle va émerger le futur bourgeon urétéral formera l’uretère. C’est la seule partie du canal de Wolff qui va persister et formera les gonades, tout le reste va régresser.


A. Le pronéphros

L’intestin primitif est constitué d’entoblaste. Il est en contact avec de la splanchnopleure.La splanchnopleure et la somatopleure sont un seul et même tissu. Il n’y a pas de limite bien différenciée entre les deux. Ils sont nommés différemment simplement parce que l’un est en rapport avec les organes (splanchnopleure) et l’autre délimite l’espace des séreuses, en contact avec

le tissu cutané (somatopleure).

La splanchnopleure contribue à la formation du pronéphros. Ce sont des cellules mésenchymateuses/mésoblastiques qui vont se différencier en canal. De même, au niveau de la capsule du futur glomérule, il y a une différenciation en cellules. Il y a comme une invagination de l’épithélium splanchnique de la paroi interne médiale suite à l’arrivée d’un peloton vasculaire qui va former les tubes rénaux. C’est cette invagination qui va venir se connecter au canal de Wolff. Une prolifération de cellules endothéliales de l’aorte va former tout un réseau d’artères, puis d’artérioles, puis de petits capillaires, qui vont venir entrer en contact avec les structures issues du mésoblaste intermédiaire formant ainsi le glomérule. Les cordons néphrogènes/les reins naissent du mésoblaste intermédiaire (= mésenchyme), mais il y a une petite contribution de la splanchnopleure dans la formation de ces glomérules, de ces néphrons immatures. Le glomérule plus les tubes rénaux forment un néphron.Il s’agit d’une structure transitoire qui persiste pendant 24 à 48h. Elle commence ensuite à involuer et apparait alors le mésonéphros.

B. Le mésonéphros Le mésonéphros se développe depuis la partie cervicale jusque dans la région pelvienne de l’embryon.

Tout ceci est pair (à droite et à gauche).

Le canal de Müller est le plus latéral par rapport au canal de Wolff. La vésicule rénale est une structure canalaire qui va s’invaginer, s’allonger pour former le glomérule avec la capsule de Bowman. Les tubes rénaux se connectent au canal de Wolff. On pourra alors identifier les canaux contournés proximaux, distaux, les tubes collecteurs, les anses de Henlé etc..


Futur glomérule

Coupes d’embryon à J30 (début de la 5e semaine)

Tube neural

Aorte dorsale

Mesoblaste intermédiaire

Vésicule rénale

Mésoblaste dorsal

Coelome intra-embryonaire

Intestin primitif

Le glomérule se forme, et se différencie (pour l’instant corps en « S »). Les reins et l’intestin sont reconnaissables car ce sont des épithéliums. Lorsque le tissu mésenchymateux rentre en contact avec la cavité (coelome intra-embryonnaire), il subit une différenciation mésenchymato-épithéliale et se transforme donc en tissu épithélial. Mais cela reste, à l’origine, en termes d’embryologie, du mésoblaste. C’est à partir de cet épithélium splanchnique que vont se former les néphrons du pronéphros.

Coupe para-sagittale de l’embryon à J35 (fin de la 5e semaine)

Les structures correspondant au pronéphros commencent à s’invaginer. Le métanéphros apparait mais n’est pas encore fonctionnel car les voies ne sont pas encore connectées ; il n’y a pas de système excréteur ni sécréteur formés.


Corps en S

Coupe d’embryon centrée sur le métanéphros

Les unités glomérulaires/de néphron se connectent latéralement au canal de Wolff. Il y a un regroupement de ces unités en une seule structure : le métanéphros. A l’intérieur du métanéphros il y a apparition de glomérules, de néphrons avec un développement centrifuge : les plus récents sont au niveau du cortex et les plus anciens migrent vers le bas. Les récents continuent à apparaitre au niveau du cortex. L’ensemble de ces différentes lignes forment ces unités glomérulaires à l’intérieur d’une seule et même structure alors qu’à l’état embryonnaire, au niveau du pronéphros et du mésonéphros, il y a un seul néphron connecté au canal de Wolff de façon métamérique.

Coupe d’embryon à J35

Les cordons néphrogènes commencent à se former.Les condensations de mésenchyme donnent les futures surrénales. Les surrénales sont des glandes endocrines qui chapotent les reins et qui sont à l’origine de toutes les sécrétions, de tout le métabolisme corticotrope. Elles sécrètent des catécholamines. On commence à voir apparaitre les tubes rénaux depuis leur connexion au niveau du canal de Wolff jusqu’au glomérule. On identifie clairement les tubes sécréteurs. Les crêtes génitales sont à proximité des cordons néphrogènes. C’est à l’intérieur de ce mésoblaste que vont migrer les gonocytes primordiaux qui naissent dans la paroi de la splanchnopleure autour de la vésicule vitelline et qui migrent, par l’intermédiaire de la splanchnopleure, autour de l’intestin et qui vont coloniser les crêtes génitales. Ronéo 3 - UE7 - Cours n°4 - Ronéo Page ! sur !7 18

C’est pour cette raison qu’il y a une proximité entre les structures rénales embryonnaires et les futures gonades. Chez le garçon, on peut comprendre qu’une partie du canal de Wolff persiste et va contribuer à la formation de ces gonades.

III. Le métanéphros (rein définitif)

A. Architecture

Le métanéphros apparait à la 5e semaine. La période de formation du métanéphros chevauche celle du mésonéphros.

Il y a une contribution du mésoblaste intermédiaire qui va envoyer des facteurs de transcription, des médiateurs avec des interactions ligand-récepteur, en direction du canal de Wolff pour faire croître le bourgeon urétéral. Le bourgeon urétéral va pénétrer dans ce mésoblaste intermédiaire et va commencer à se diviser pour former un arbre

urinaire, le tout formant le système excréteur qui comprend toute la tuyauterie, c’est-à-dire, les canaux collecteurs, puis les calices, les bassinets (pyélons) et enfin l’uretère.

Le système sécréteur (en rouge, autour de l’arbre urinaire) correspond aux néphrons (glomérules + les tubes rénaux contournés proximaux, distaux, anse de Henlé). Au début, sur le pourtour de ce bourgeon urétéral qui a grandi et pénétré dans ce mésoblaste, il y a des cellules mésoblastiques qui vont venir s’agencer formant ce qu’on appelle une coiffe mésenchymateuse. Ces cellules expriment des facteurs de transcription qui vont permettre l’information de l’appareil sécréteur des néphrons. La formation à partir de cette coiffe commence par la différenciation de ces cellules mésenchymateuses en deux vésicules rénales. On va avoir des structures cylindriques. Ensuite, ces structures vont se transformer en « corps en virgule » toujours centrées par une petite lumière (future lumière des différents tubes rénaux). Puis ce corps en virgule se différencie, s’allonge pour former un « corps en S ». Allongement du corps en S dont la partie distale est formée des différents tubes (anse de Henlé, tubes proximal et distal qui se connectent au tube collecteur) et la partie proximale correspond à la formation du glomérule avec la capsule de Bowman. Ces cellules mésenchymateuses vont se différencier et attirer à elles les capillaires sanguins pour former l’architecture du glomérule avec des cellules qu’on appelle les podocytes (=cellules du glomérule). Ces podocytes sont en contact avec les capillaires sanguins permettant de filtrer le sang et de fabriquer l’urine qui va s’éliminer dans ces tubes rénaux, dans les canaux collecteurs puis se retrouver dans les calices, le bassinet, l’uretère et finalement la future vessie.


B. Divisions du système excréteur

Les cellules mésenchymateuses qui forment la coiffe vont sécréter différents facteurs (on verra lesquels plus tard). Ces facteurs vont permettre la croissance et l’élongation du bourgeon urétéral puis leur division. Il y a différentes divisions : à peu près 15 générations de divisions dichotomiques (= division en 2). On aura alors les néphrons, les calices et les autres structures. Au bout de chaque unité du système excréteur se forme une coiffe de cellules mésenchymateuses pour former ultérieurement des

glomérules et des néphrons. Les images de droite correspondent au développement du système excréteur avec les différentes générations de division : 11.5 correspond à 21 jours chez la souris ce qui représente 2 mois chez l’homme. On voit le système excréteur qui se forme avec toutes les divisions qui apparaissent.

C. Aspects moléculaires de la croissance du bourgeon urétéral

Initiation de la croissance du bourgeon urétéralCanal de Wolff en bleu

Bmp4 est un facteur qui a pour rôle la stabilisation de la structure dans laquelle il est exprimé. Il y a également expression d’un autre facteur : la gremline (Grem1). La gremline est un antagoniste de Bmp4, elle inactive ainsi la voie de signalisation de Bmp4. Lorsque l’expression de

Bmp4 est inactivée la structure peut être modifiée (n’est plus stabilisée) et cela est nécessaire pour l’initiation de la croissance du bourgeon urétéral. Au pourtour de ce bourgeon urétéral il y a expression de la gremline.


La croissance du bourgeon urétéral est également médiée par l’expression de 3 autres facteurs : le système Ret-Gdnf. Ret est un récepteur à activité tyrosine kinase qui agit de façon synergique avec son co-récepteur Gfra1. Gdnf est le ligand qui se fixe sur Ret. Gfra1 et Ret sont exprimés au niveau du canal de Wolff et Gdnf dans le pourtour dans du mésoblaste au niveau de la coiffe. Le système Ret-Gdnf permet la croissance du bourgeon lorsqu’il y a une expression de la gremline autour.

Lorsque le bourgeon urétéral a grandi et s’est divisé une première fois et donc a formé l’uretère, il se divise en deux structures rénales avec le pyélon (bassinet) droit et gauche. Au pourtour il y a toujours une coiffe de cellules mésenchymateuses. Au niveau apical de ce bourgeon il y a expression de la gremline. Le pôle apical va donc continuer à croître. Alors qu’au niveau médian l’expression de la gremline s’interrompt donc pas d’effet antagoniste sur Bmp4 et stabilisation de la structure médiane ce qui favorise la division du bourgeon urétéral. Ce sont donc des divisions dichotomiques.

Il y a plein d’autres gènes qui ont été identifiés mais le prof nous « passe les détails ».

En pathologie humaine, certaines personnes ont des mutations des principaux gènes (le système Ret- Gdnf et la gremline) qui vont entraîner un dysfonctionnement rénal, une malformation rénale, ces gènes étant relativement importants dans le développement rénal. Ce ne sont pas les seuls gènes mutés pour autant. Bmp4 est un gène tellement ubiquitaire, qui intervient dans énormément de mécanismes, que s’il subit une mutation, il n’y a pas de développement du tout.

Ces gènes ont été identifiés grâce à l’étude des animaux, en particulier des souris.

Coiffe mésenchymateuse (système sécréteur)

Structure épithéliale (système excréteur)

Uretère

Le métanéphros est, à ce stade, plutôt dans la région pelvienne de l’embryon. Après il remonte. C’est pour cela qu’il apparaît relativement bas. Comme on est dans une coupe transversale, on ne voit pas de lien direct avec la future vessie.


La structure épithéliale correspond au système excréteur et la coiffe correspond à l’origine de la formation du système sécréteur. La coiffe de mésenchyme s’appelle plus communément blastème métanéphrogène.

D. Développement des néphrons

Formation de la vésicule rénale. Ensuite, cette vésicule rénale va évoluer morphologiquement, s’allonger, se diviser pour former le corps en virgule, puis le corps en S et apparaît alors le néphron primitif. Cette vésicule rénale s’attache au niveau du système excréteur.

Pour chaque glomérule, à partir de chaque prolongement/ramification du système excréteur, il y a formation d’une coiffe mésenchymateuse. A partir de cette coiffe, développement d’un néphron.

A partir d’un même canal collecteur, il y aura différentes générations de néphrons qui vont se former. Les néphrons se forment selon un axe centrifuge : ils vont en direction du centre de l’organe, c’est-à- dire que les premiers à apparaître sont au niveau du cortex rénal et se décalent progressivement vers la médullaire rénale. Le plus ancien glomérule se retrouve donc le plus profondément, au niveau de la médullaire rénale.


E. Développement des glomérules

Les glomérules vont commencer à se former lorsqu’on va être au stade de corps en S.

Il y a 2 types de cellules :

• Partie la plus extracellulaire (cellules en vert) correspondant à la capsule de Bowman

• Podocytes (cellules en bleu) : cellules qui vont former le glomérule.

Les progéniteurs des podocytes vont commencer à sécréter, par exemple, du VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A). Ce VEGF-A va attirer des cellules endothéliales issues de l’aorte (phénomène chimiotactique) qui va commencer à émettre des prolongements.

Les cellules endothéliales vont commencer à exprimer PDGF-B puis attraction de progéniteurs de cellules mésengiales (en violet) formant le mésengium (= structure tissulaire du glomérule) au niveau du glomérule. Le mésengium est en contact avec les boucles de capillaires qui se forment à l’intérieur du glomérule, le tout étant entouré par des podocytes. Ceci est la structure la plus avancée du glomérule.

F. Répartition des tubes rénaux

La partie du rein qui fait un peu saillie dans le système excréteur ayant une forme de pyramide est la papille. La papille est entourée par le calice. Il y a un canal collecteur qui est réparti depuis le cortex rénal jusque vers la médullaire, vers le calice. A partir de ce tube collecteur, il y a émergence et séparation des différents néphrons qui apparaissent au niveau proximal, au niveau du cortex. Plus le rein avance en âge, plus les premiers néphrons descendent en direction de la médullaire.


Pyélon

Calice

Tous les néphrons sont localisés dans la partie verte. Au fur et à mesure du développement le rein va croître en taille et la partie correspondante au cortex va s’épaissir en fonction du nombre de glomérules formés.

G. Structure anatomique d’un néphron


La surrénale est beaucoup plus grosse que le rein. Avec la multiplication des néphrons, des glomérules, le

rein va grossir. Equilibre de poids entre la surrénale et le rein à la 20e SA. Ensuite c’est le rein qui est plus lourd que la surrénale.

Le testicule est d’abord localisé sous le foie. Il doit donc descendre.

La vésicule rénale naît de la coiffe mésenchymateuse.

Les reins adultes sont lisses alors que les reins fœtaux sont polylobés. Ceci est dû à la formation des différents glomérules. Plus on avance dans la grossesse, moins la lobulation des reins est importante. Un enfant à terme a, malgré tout, encore des lobules. Après la naissance, les reins deviennent lisses.


Surrénale

Rein

Future gonade

Foie

Capsule rénale

Glomérule

Podocytes

Capsule de Bowman

Morceau de bourgeon urétéral

Les tubes contournés proximaux sont repérables car ce sont de gros tubes qui apparaissent très roses. Ils contiennent des cellules cylindriques très éosinophiles (donne couleur rose) avec les noyaux au pôle basal et un grand cytoplasme.

En pathologie, on regarde l’architecture parce qu’on a différents types de pathologies qui se traduisent par une anomalie de la différenciation des tubes contournés proximaux, par exemple, un glomérule qui n’est pas suffisant, une

dilatation de la capsule de Bowman... La capsule de Bowman est physiologiquement plus ou moins virtuelle ; on ne la met en évidence que s’il y a une dilatation (un kyste rénal).

IV. Datation de l'âge gestationnel (compte des glomérules)

Pour dater l’âge gestationnel, on peut compter les glomérules matures par rangée. On ne compte donc pas les glomérules qui sont encore en formation (exemple, glomérule en corps en S). Il faut compter à peu près dix rangées et faire la moyenne des glomérules comptés à chaque rangée.

Avant la 17e SA il y a un seul glomérule ce qui rend très compliqué, voire impossible, la différenciation d’un rein

entre la 14e et la 16e SA.

A terme on a entre 9 et 10 glomérules matures par rangée. Au total on a entre 900.000 et 1,6 million de glomérules dans un rein de nouveau-né, ce qui correspond à l’état adulte.

V. Migration rénale

Le métanéphros est relativement bas (position pelvienne). Progressivement, avec le développement, il va remonter. Il est lié à la future vessie.


Persistance du canal de Wolff chez les garçons ou de Müller pour former les organes génitaux internes chez la fille en fonction du sexe.

Les reins vont migrer, ils remontent. La position anatomique normale du rein est au-dessus de la gonade (testicule). Le canal de Wolff se connecte à la gonade et forme l’épididyme et le canal déférent qui s’abouche dans la vessie.

Les gonades font le chemin inverse des reins, ils descendent.

Chez la fille, les deux gonades indifférenciées sont connectées au niveau de la vessie.

VI. Cloisonnement des voies urogénitales

Le cloisonnement des voies urogénitales permet de cloisonner les voies annales par rapport aux voies uro-génitales.

Lorsqu’à la fin de la 4e semaine l’embryon est délimité, l’incorporation de l’entoblaste forme l’intestin primitif. L’intestin primitif a 3 segments : antérieur, moyen et postérieur. Le segment postérieur de l’intestin correspond au cloaque qui est obstrué

car la membrane cloacale ne se rompt qu’à la 8e semaine.

Membrane cloacale

Voies uro-génitales Voies digestives (postérieures)


Canal de Wolff

Autour des voies digestives et uro-génitales se trouve le mésoblaste qu’on appelle le septum uro-rectal. Ce sont des cellules mésenchymateuses qui vont se mettre à proliférer et qui vont venir séparer progressivement les voies digestives et les voies uro-génitales. Cela s’effectue de l’arrière vers l’avant et latéralement. Les bourgeons génitaux, les organes génitaux internes, commencent à se former avec, en dessous, la partie correspondant au canal anal du futur

anus. La partie blanche entre le futur anus et les futures voies uro-génitales correspond au futur périnée.

Les voies uro-génitales vont être différentes en fonction du sexe.

L’uretère et le canal le Wolff sont communs au départ et s’abouchent à l’allantoïde. Progressivement il y a une séparation : les uretères vont passer en haut (plus crânial) alors que les canaux de Wolff vont rester dans la partie caudale au niveau de la vessie. Ceci explique aussi la migration des reins et des gonades. Ensuite, en fonction du sexe :

• Garçon : les canaux de Wolff persistent et donnent les canaux déférents accrochés aux testicules qui s’abouchent au niveau de la future urètre membraneuse/prostatique. Les canaux de Müller régressent complètement.

• Fille : les canaux de Wolff régressent et ce sont les canaux de Müller qui vont croître formant ainsi l’utérus et les 2/3 supérieurs du vagin. Le 1/3 interne/inférieur du vagin est formé par l’ectoblaste (invagination depuis l’extérieur de

l’ectoblaste) qui va entrer en contact avec les canaux de Müller.


Cours n°4 : Embryologie de l’appareil urinaire

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