Introduction

1. Les enzymes de la phase I :

1. Monooxygénases à cytochrome P-450 :a. Nature des enzymesb. Nature des réactionsc. Polymorphisme génétique des cytochromes P-450

2. Monooxygénases à flavine3. Péroxydases4. Réductases

2. Les enzymes de la phase II :

1. Acétylation2. Sulfoconjugaison3. Méthylation4. Glucuronoconjugaison5. Mercaptoconjugaison6. Hydrolyse des époxydes

IV. Le métabolisme des xénobiotiques : systèmes de biotransformation

Devenir d’un xénobiotique selon sa liposolubilité

Introduction

1. Les enzymes de la phase I :

1. Monooxygénases à cytochrome P-450 :a. Nature des enzymesb. Nature des réactionsc. Polymorphisme génétique des cytochromes P-450

2. Monooxygénases à flavine3. Péroxydases4. Réductases

2. Les enzymes de la phase II :

1. Acétylation2. Sulfoconjugaison3. Méthylation4. Glucuronoconjugaison5. Mercaptoconjugaison6. Hydrolyse des époxydes

IV. Le métabolisme des xénobiotiques : systèmes de biotransformation

Monooxygénases à Cyt P450

Complexes multi-enzymatiques

-Flavoprotéine : NADPH-Cytochrome P-450 réductase

-Flavoprotéine : NADH-Cytochrome b5 réductase

-Hémoprotéine : Cytochrome b5

-Hémoprotéine : Cytochrome P-450

43000 à 60000 Da

Superfamille de gènes : CYP

40% de similitude

55% de similitude

40 à 60 %

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1. Les enzymes de la phase I :

1. Monooxygénases à cytochrome P-450 :a. Nature des enzymesb. Nature des réactionsc. Polymorphisme génétique des cytochromes P-450

2. Monooxygénases à flavine3. Péroxydases4. Réductases

2. Les enzymes de la phase II :

1. Acétylation2. Sulfoconjugaison3. Méthylation4. Glucuronoconjugaison5. Mercaptoconjugaison6. Hydrolyse des époxydes

IV. Le métabolisme des xénobiotiques : systèmes de biotransformation

Guanine (C8)

IA2

1.

2.

3. N-déalkylations

4. Déshydrogénations

a

Ion diazonium

5. a-hydroxylations des nitrosamines

(N-déalkylation)

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1. Les enzymes de la phase I :

1. Monooxygénases à cytochrome P-450 :a. Nature des enzymesb. Nature des réactionsc. Polymorphisme génétique des cytochromes P-450

2. Monooxygénases à flavine3. Péroxydases4. Réductases

2. Les enzymes de la phase II :

1. Acétylation2. Sulfoconjugaison3. Méthylation4. Glucuronoconjugaison5. Mercaptoconjugaison6. Hydrolyse des époxydes

IV. Le métabolisme des xénobiotiques : systèmes de biotransformation

Débrisoquine

4-hydroxy-Débrisoquine

3 phénotypes

métaboliseurs lents (PM) : indice de métabolisation (MR) > 12,65 % population

intermédiaires (EM) : 0,2 < MR < 12,6

ultrarapides (UM) : MR < 0,2

CYP 2D6

Foie de plus en plus abîmé

Foetus

Nouveau-né(moins de 1 mois)

Enfant

Adulte

Hydropéroxyde

3. Péroxydases

2. Monooxygénases à flavine

Oxydation

4. Réductases

Introduction

1. Les enzymes de la phase I :

1. Monooxygénases à cytochrome P-450 :a. Nature des enzymesb. Nature des réactionsc. Polymorphisme génétique des cytochromes P-450

2. Monooxygénases à flavine3. Péroxydases4. Réductases

2. Les enzymes de la phase II :

1. Acétylation2. Sulfoconjugaison3. Méthylation4. Glucuronoconjugaison5. Mercaptoconjugaison6. Hydrolyse des époxydes

IV. Le métabolisme des xénobiotiques : systèmes de biotransformation

Glucuronoconjugaison

Mercaptoconjugaison

3’-phosphoadénosine-5’-phosphosulfate

3’-phosphoadénosine -5’-phosphate

2. Sulfoconjugaison

1. Acétylation

3. Méthylation

4. Glucuronoconjugaison

R OH +

Acide UDP-a-glucuronide(UDPGA)

Phénolate

O

OOH

OH

OH

COOH

a

H

UDP

O

HOH

OH

OH

COOH

bR O+ UDP

b-D-glucuronide

O-Glucuronyltransférase

Forme de conjugaison la plus

connue

Sous-famille la plus importante

5. Mercaptoconjugaison = conjugaison au glutathion

6. Hydrolyse des époxydesC C

OOH OH

C C