Cours M1 CM2b-Complet

5/12/2018 Cours M1 CM2b-Complet - slidepdf.com

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Module M1-15Endocrinologie moléculaire et cellulaire

6 ects30h CM, 13h TD et 12h TP

Bases moléculaires de l¶action hormonale

Aspects modernes sur la structure

et la fonction des médiateurs intercellulaires

Dérèglements hormonaux et

conséquences physiopathologiques

Intervenants:

Prof. Bruno LapiedChristian LegrosHélène Tricoire-Leignel



Bases moléculaires de l¶action hormonaleAspects modernes sur la structure

et la fonction des médiateurs intercellulaires

Christian Legros 6h CM 2h TD

Dérèglements hormonaux et

conséquences physiopathologiques

Hélène Tricoire-Leignel

Bruno Lapied



TP

1- Ocytocine et Utérus de ratte 2 heures:

2- Recherche bibliographique et présentationneurohormones VIP et Ocytocine



Principes d¶endocrinologieBases moléculaires de l¶action hormonale

Christian Legros

Laboratoire Récepteurs et Canaux Ioniques

Membranaires

UPRES EA 2647



- La reproduction et le développement sexuel

- Le développement embryonnaire

- La croissance tissulaire

- La défense contre les agressions physiques et le stress

- Le système immunitaire

- Le maintien des concentrations d'eau, d'électrolytes, d'élémentsnutritifs (équilibre hydro-minéral)

- Le métabolisme énergétique

- Le métabolisme cellulaire

Rôle du système endocrinien



1. Classification des hormones

2. Biosynthèse, Sécrétion et transport des hormones

3. Récepteurs hormonaux et mécanismes de transduction du signal

4. Interactions entre les systèmes endocrinien, nerveux et le systèmeimmunitaire

5. Génétique de l¶endocrinologie

Principes d¶endocrinologie



1. Classification des hormones et des mécanismes de signalisationchimique

A- Définition

B- Classification chimique

C- Classification fonctionnelle



Qu¶est-ce qu¶une hormone? Du grec « Hormôn » : exciter

Substance chimique élaborée par une cellule qui agit

spécifiquement sur une autre cellule qui exprime uneprotéine réceptrice qui la reconnaît.

Suite à un stimulus, l¶hormone est sécrétée dans le

compartiment interstitiel, puis diffuse à travers les paroisvasculaires pour atteindre le sang.

L¶hormone va être transportée vers des « cellules-cibles »

qui expriment des récepteurs spécifiques.

Certaines hormones agissent selon un mode paracrine ouautocrine.



Hormone locale Hormone circulante

Sécrétion paracrine

Une hormone agit sur des cellules spécifiques en produisant deseffets spécifiques, une seule hormone peut agir sur plusieurscibles et produire des effets différents.Elle agit comme régulateur physiologique du métabolisme etcomme intégrateur en synergie avec une ou plusieurs autres

hormones.



B- Classification chimique

Amines

peptides

protéines

glycoprotéines

Stéroïdes

Eicosanoïdes

Isoprénoïdes

Dérivés du cholestérols

Ac. rétinoïque

prostaglandines

Vitamines D

Dérivées de la Tyrosine

Dérivées de la SérotonineDérivées du tryptophane

Très nombreux

Précurseurs importantsFamilles de protéines H y

d r o p h i l e s

H y d r o p h o b e s



C- Classification fonctionnelle

Hormones d¶action ubiquitaire : hormones stéroïdiennes, hormonede croissance

Hormones d¶action restreinte : action réservée à certains tissus

Le caractère ubiquitaire ou restreint de l'action d'une hormone de laprésence de son ou ses récepteurs.Exemple : tous les tissus disposent de récepteurs pour les hormonesthyroïdiennes. Quelques tissus spécialisés contiennent des récepteurs à la

prolactine ou aux androgènes. Il y a 3 tissus insulino-dépendant (foie,tissus adipeux et musculaire).C'est la différenciation cellulaire qui confère à l'hormone sa spécialisationfonctionnelle.



2. Biosynthèse, Sécrétion et transport des hormones

2.1 Biosynthèse des hormones A- Les aminesB- Les peptides et protéinesC- Les stéroïdes

D- Les eicosanoïdesE- Les Isoprénoïdes

2.2 Sécrétion A- Mécanismes d¶exocytose

B- Exemple de la cellule beta

2.3 Transport des hormones



Amines

Les catécholamines : Adrénaline et

NoradrénalineMédullo-surrénale

L-Tyrosine L-DOPA

L-dopamine

Adrénaline (épinéphrine)

Noradrénaline(Norépinéphrine)



Forme pyramidale applatie

3-5 cm

Sous l¶action du système sympathiquela médullosurénale sécréte:

Adrénaline (~80%)et noradrénaline (~20%)

o fréquence cardiaqueo métabolisme

o dilatation des bronches

Vasoconstriction et o pression

Effets physiologiques

Stockage dans des granules de sécrétions



IndolaminesMélatonine : glande pinéale

Auxine (plante)

Amines



Rôle de la mélatonine

Rôle dans la régulation du cycle circadien

L¶épiphyse reçoit des afférences de neurones reliés aux photorécepteursde la rétine de l¶il qui lui permet de réagir à la présence ou à l¶absence

de lumière (c¶est pourquoi elle est parfois comparée à un troisième il).

L¶épiphyse synthétise la mélatonine pendant la période nocturne.

La mélatonine intervient dans les cycles annuels de plusieurs espècesanimales (Cervidés, ovins ).

C¶est l¶augmentation de mélatonine due à la baisse d¶ensoleillement (les jours raccourcissent) qui déclencherait la période de reproduction.

On ne sait pas trop quel est le rôle de cette hormone chez l¶humain. Elleinterviendrait (avec l¶hypothalamus) dans la régulation du cycle veille-sommeil et dans la régulation des humeurs. Problème de décalage

horaire



Les hormones thyroïdiennes



Glande thyroïde

L¶activité de la glande thyroïde est contrôlée par l¶adénohypophyse

Larynx

Trachée

Thyroïde

Base de la gorge

2 lobes ± 2 types d¶hormones :

- Hormones thyroïdiennes

- Calcitonine

Effets des hormonesthyroïdiennes

Thyroxine (ou T4) et de T3- elles régulent la vitesse d¶oxydation du glucose, et sa conversion en chaleur et E

chimique -synthèse des protéines ± lipolyse stimulée

-stimulation de la pompe Na+-K+ ATPase (effet calorigène)

- elles agissent sur toutes les cellules de l¶organisme - Importance cruciale dans ledéveloppement et la croissance des tissus (système génital et nerveux)



Taux de Ca++

élevé (~20%de + que la

normale)

Thyroïdestimulation Taux de Ca++

faibleinhibition

Calcitonine

q [calcium]

Régulation de l¶homéostasie du calcium

Calcitonine : hormone peptidique à effet hypocalcémiante

- Stimule l'absorption du calcium sanguin par les os

- Inhibe la libération de calcium par les cellules osseuses



Les hormones peptidiques

Leur structure est codée génétiquement.Les précurseurs sont de grande taille.

TRH



1- L¶ARNm est traduit par desribosomes du RE en un précurseur protéique: la préprohormone. Lorsde l¶élongation du précurseur, laséquence du peptide signal (N-term)se fixe au RE et la chaîne naissante

est dirigée dans la lumière du RE.

2- Dans le RE, des « signalpeptidases » clivent lapréprohormone en prohormoneinactive.

3- La préprohormone est transféréedans l¶appareil de Golgi.

4- La préprohormone est transféréedans des vésicules de sécrétioncontenant des protéases. Clivage duprécurseur en 1 ou plusieurspeptides actifs et autres fragmentspeptidiques.

5- Lors d¶une stimulation de lacellule endocrine, les vésicules desécrétion libèrent leur contenu dansl¶espace extracellulaire par mécanisme d¶exocytose.

6- Les hormones diffusent vers lesla lumière des vaisseaux sanguins

pour être transportées vers leur(s)cible(s).

préprohormone



Synthèse d¶une hormone peptidique

Intron 1 Intron 2

Pro-hormone

Peptide signal

Hormone active

Hormone

CO2HNH2

Gène

Précurseur : préprohormone

Peptideslibérés



exocytose

Vésiculesde stockage

Appareilde Golgi

REG

Membraneplasmique

mitochondrie

noyau

synthèse

stockage

Sécrétionsaprès stimulation

Hormone et autres peptides

-synthèse protéique

Préprohormone-Maturation pro-hormone

Cellule endocrine de type protéique



Synthèse d¶une hormone peptidique

Intron 1 Intron 2

Pro-hormone

Peptide signal

Hormone active

Hormone

CO2HNH2

Gène

Précurseur : préprohormone

Peptideslibérés

9/11/2005



Distribution tissulaire des prohormones etdes enzymes de clivages (convertases)

Famille d¶enzymes

Les convertases interviennent au niveau de l¶appareil de GolgiLors du « sorting » dans les vésicules Golgiennes.



Peptidesignal Neurophysine I

Neurophysine II

Ocytocine

Lysine-Vasopressine

AriginineVasopressine

Peptidesignal

Biosynthèse et structure de l¶ocytocine et des vasopressines



Selle turcique

Hypophyse

Hypothalamus

L¶hypophyse est nichée dans un berceau osseux: la selle turcique

Hypophyse: 2 lobes Antérieur: Adénohypophyse

Postérieur: Neurohypophyse



Vascularisation

Plexus du lobe

postérieur Plexus secondairedu système porte

Hypothalamo-hypophysaire

Plexus primaire du système porteHypothalamo-hypophysaire

Plexus : jonctions entre système artériel et veineux, lieu de libération des hormones



Noyau paraventriculaire (2)

Noyau supraoptique (1)

Plexus du lobepostérieur

Posthypophyse(neurohypophyse)

Neurones sécrétoires

Magnocellulairesde l¶hypothalamus

La Post-Hypophyse libère 2 neurohormones

1. L'hormone antidiurétique

(ADH ou vasopressine)

2. L'ocytocine (OT)



Hormones de la post-hypophyse: Neurohormones

Ocytocine

ADH (Hormone anti-diurétique)

ou vasopressine

Eff ets Régulation

de la sécrétion

Stimulation de la contraction desFML de l¶utérus durantl¶accouchementStimulation de la contraction descellules myoépithéliales desglandes mammaires causant

l¶éjection de lait

Les cellulesneurosécrétrices del¶hypothalamus sécrétentl¶ocytocine en réponse àune distension de l¶utéruset à la stimulation des

mammelon

Antidiurétique, réduction dela transpiration

Élévation de la pressionartérielle par vasoconstriction desartérioles.

Osmorécepteurs détectentl¶élévation de la pression

osmotique du plasmaconsécutive à unedeshydratation, à une pertedu volume sanguin, à ladouleur ou au stressInhibition lorsque la pression

osmotique du sang estfaible

Hormoneet tissus ciblés



Antéhypophyse(Adénohypophyse)

Neurones sécrétoires

Parvocellulairesde l¶hypothalamus

L¶adénohypophyse est contrôlée par l¶hypothalamus endocrine

Plexus secondairedu système porte

Hypothalamo-hypophysaire

Plexus primaire du système porteHypothalamo-hypophysaire



Contrôle de l'hypothalamus sur l'hypophyse

Hypothalamus contrôle toutes les sécrétions de l'hypophyse

Hypothalamus sécrète des:

Hormones de libération

(stimulines)

Hormones d'inhibition

(inhibines)

Stimulent la sécrétiond'hormones par l'hypophyse

Inhibent la sécrétiond'hormones par l'hypophyse



TRH« Thyrotropin Releasing Hormone)

Précurseur de 255 aa5 copie de KRQHPGGR

Q>>>ZKR: site protéolytique

Hormone la plus courteStimule la sécrétion

De TSH (thyréotropine)



GnRH et LHRHSécrétées dans le système porte Hypothalamo-hypophysaire

Libérines

Structure en épingle à cheveu

10 aa

stimulentla sécrétion LHet FSH

GAP: GnRH-Associated peptide



Hormones de croissance et Prolactineantéhypohyse



Effets physiologiques de GH

Hormone

de croissance (GH)

Toutes les cellules

somatomédines

muscles

os Stimulation

de la synthèse

des protéines

de la lipolyse

de la néoglucogénèse

Croissance osseuseCroissance musculaire

Divisions cellulaires



Gonadotropine et TSH

Glycoprotéines

« Nud de cystéine »

N-CHO: chaîne saccharidique portée par une asparagine



Hypothalamus

TRH

Thyroïde

Hypophyse

TSH

Hormones thyroïdiennes

i n h i b i t i o n

o besoins énergétiques

(ex. grossesse, froid)

stimulationRégulation de la sécrétiondes hormonesthryroïdiennes



Dérivés de la pro-opiomélanocortine (POMC)

JP : joining peptide ACTH adrenocorticotropic hormone;LPH : lipotropinMSH : melanocyte-stimulating hormone;

PC : prohormone convertase.

CLIP : corticotropin-likeintermediate lobe peptide;

7 sites de clivage



Les 7 Hormones de l¶antéhypophyse et leurs hormonesde libération hypothalamiques ou libérines

Hormones Cellules

sécrétrices

libérines Inhibines

Hormone decroissance (GH)

somatotropes Somatocrinine

(GHRH)

Somatostatine

(GHIH)

Thyrotrophine

thyréostimuline

thyrotropes Thyréolibérine Somatostatine

(GHIH)

H. Folliculostimulante(FSH)

gonadotropes Gonadolibérine(GnRH)

H. Lutéotrope (LH)

ou lutéinisante

gonadotropes Gonadolibérine

(GnRH)

Prolactine (PRL) Lactotropes H. de libération

de la PRL (PRH, TRH)

PIH

H. adénocorticotrope

(ACTH)

corticotrophine

corticotropes Corticolibérine

(CRH)

H. Mélanotrope

MSH

corticotropes CRH dopamine



Insuline



Structure 3D de l¶insuline

ins9

insuline

Bombyxin-II

Human relaxin

IGF-I



Biosynthèse du Glucagon



2.1 Biosynthèse des hormones A- Les aminesB- Les peptides et protéinesC- Les stéroïdes

D- Les eicosanoïdesE- Les Isoprénoïdes



StéroïdogénèseC- Les stéroïdes

Desmolase

CYP11A

Mitochondrie



Stéroïdogénèsede la médullosurrénale

Zone FasciculéeZone Glomérulée

Zone Réticulée

Androsténedione

dihydroépiandrostérone

DHEA

CortisolAldostérone

pregnénolone

Stéroïdogénèse des Ovaires



Stéroïdogénèse des Ovaires

Androsténedione


DHEA

17 Ehydroxyprogestérone

Téstostérone

Oestradiol

oestrone

Stéroïdogénèse des Testicules



Androsténedione


Dihydrotestostérone

5E réductase

« prohormone »

17 Ehydroxyprogestérone

Cellule de Leydig

« Conversion périphérique »

DHEAStéroïdogénèse des Testicules

Téstostérone



Cortex surrénalien (corticostéroïdes)

Minéralocorticoïdes (aldostérone: réabsorption de Na+ et d¶eau)

Glucocorticoïdes (régulation de la glycémie, épargne du Glc )

Gonadocorticoïdes (rôle inconnu)

> 30 hormones

La corticosurrénale est contrôlée par l¶hypothalamus

Synthétise une trentaine d'hormonesdifférentes appelées corticostéroïdes:

Se divisent en trois grands groupes:

Sti l ti



L¶ACTH commandela sécrétion de cortisol

Feed-back

négatif

Stimulation(stress )

Hypothalamus

CRH

1- Augmentation de la dégradation des protéines

2- Formation de glucose (néoglucogénèse)3- Lipolyse : dégradation des lipides

4- Résistance au stress/ apport d¶énergie aux cellules

5-Anti-inflammatoires

6- Stimuler les neurones / calcium intracellulaire

« Axe neuroendocrinien

du stress »



Testicule

Ovaire

Cellules de Leydig

Sécrètent la

testostérone

Oestradiol

Sexe et hormones

Gène SRY

=Sex determining

Region duchromosome Y

Cellules

du follicule

Progestérone



Testostérone

* développement du systèmereproducteur pendant la périodeprénatale

* masse musculaire, pilosité pendant

la puberté* calvitie si prédisposition

* variations au cours de la journée enfonction du stress, de l¶exercice ou del¶agressivité

* par anticipation d¶uncomportement sexuel

Oestradiol

* brutale des concentrations à lapuberté

* maturation du systèmereproducteur féminin

* développement des seins

* fluctuations des concentrationsselon un cycle de 28 jours

Progestérone

* t°C corporelle

* production de l¶endomètre* permet la survie de l¶embryondans les premiers stades

Principales hormones masculines et féminines



Contrôle de la synthèse des hormones sexuelles par l¶hypophyse etl¶hypothalamus. Boucle de régulation par rétrocontrôle

Hypophyse

Hypothalamus

Gonades

GnRH

LH

FSH

Hormones

sexuelles



H. Folliculostimulante (FSH)

ovaires testicules

Développementdes ovocyteset sécrétion

d¶strogènes

Stimulationde la production

de spermatozoïdes

Hypothalamus

Hypophyse

GnRHRégulationdes hormones sexuelles

et de la reproduction



H. lutéinisante (LH)

ovaires testicules

Stimulation de la

sécrétiond¶strogènes, deprogestéroneStimulation de

l¶ovulation et de laFormation du corps

jaune

Stimulation du

développementdes cellulesinterstitielles

dans lestesticules

Production detestostérone

Hypothalamus

Hypophyse

GnRHRégulationdes hormones sexuelles

et de la reproduction

Les vitamines D



Les vitamines D

cholecalciférol

7 dehydrocholestérol

UV

FOIE

REIN



D- Biosynthèse des eicosanoïdes



E- Biosynthèse des isoprénoïdes

Isoprène (C5)

Isopentenyl-diphosphate Ac rétinoïque



2.2 Sécrétion

A- Mécanismes d¶exocytoseB- Exemple de la cellule beta



syntaxineSnap25

Fusion pore

synaptobrévine

A- Mécanisme d¶exocytose



B- Mécanisme de sécrétion de l¶insuline



Au repos: -70 mV Quand Glc augmente: -30 mV



Le canal K ATP



2.3 Transport des hormones



Transportloi d¶action de masse

H + T HTka

kd

ka : constante cinétique d¶association (M-1.min-1)

kd : constante cinétique de dissociation (min-1)

H : fraction libre (active) de lµhormoneT: protéine vectrice ou transporteur HT: le complexe hormone-transporteur



Hormones thyroïdiennes

TBG (T3+ T4)

TBPA (T4) Albumine

Progestérone PBP

Cortisol Transcortine (CBG)

SHBH strogène, testostérone

OcytocineVasopressineGH

CRF

Neurophysine INeurophysine IIGH-BPCRF-BP



2.4 Dégradation des hormones

- cas des catécholamines



Structure protéines G

6 classes de récepteurs membranaires:



p

Récepteurs canaux dit ionotropique (a).

Récepteurs à 7 passages transmembranaires (b)

Récepteurs à 1 passage transmembranaire ayant activité intrinsèque protéinephosphatases ou guanylate cyclases (c)

Récepteurs à 1 passage transmembranaire ayant activité intrinsèque protéine

kinases, Ser/thr kinases (d), tyrosine kinases (e), histidine kinases (f).

Récepteurs 1 passage transmembranaire n¶ayant pas d¶activité intrinsèque etrecrutant directement (g) ou indirectement (h) des protéine kinases cytosoliques qu¶ils

activent.

Récepteur 1 passage transmembranaire qui libère leur domaine intracellulaire dans

le cytosol et qui sert de facteur de transcription.

Le récepteur à la thrombine est un R7TM qui libère une partie de son domaine

extracellulaire, par protéolyse par la thrombine, libérant ainsi une séquence d¶acide

aminé qui sert de ligand.

Les différentes voies de signalisation



g

R1TM



http://www.medinfos.com/principales/endo.shtml

http://schwann.free.fr/coursendocrinologie.html

BOLANDER, F.F. Molecular Endocrinology, Academic Press.

http://doccismef.chu-rouen.fr/servlets/Simple?Mot=système+se

http://doccismef.chu-rouen.fr/servlets/Simple?Mot=récepteur+su

http://lyon-sud.univ-lyon1.fr/P2/Physio-LK/

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