Cours complement pharmacie 2016

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LE SYSTEME DU COMPLEMENT 4eme année Pharmacie KERBOUA K. Unit of Immunology, XXXXXXXXXX Corresponding: [email protected]

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LE SYSTEMEDU COMPLEMENT

4eme année Pharmacie

LE SYSTEMEDU COMPLEMENT

KERBOUA K.Unit of Immunology, XXXXXXXXXX

Corresponding: [email protected]

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Je ………………donc je ………………. !!

Le système du ComplémentI. Fonctions Biologiques

II. Pathologies liées au complémentIII. Evaluation du complément

Le système du ComplémentI. Fonctions Biologiques

II. Pathologies liées au complémentIII. Evaluation du complément

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Elie MetchnikoffSes dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage

Fondation de l'immunologie: le 108e anniversaire

11 Décembre 1908

La mission de Bordet était de relier les composantes humorale et cellulaire de la théorie dusystème immunitaire.

Elie MetchnikoffSes dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage

Paul Ehrlich

1919

Jules Bordet

alexine (ou complément)Ses dessins de la formation et des fonctions effectrices des anticorps selon lathéorie des chaînes latérales

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I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT

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INTRODUCTION

LE SYSTEMEDU COMPLEMENT

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Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteursdu complément") s'activant en CASCADE en présence de microorganismes ou de cellulesaltérées.Il est fait partie de l'immunité innée.

A. L'activation conduit à la formation à la production des ANAPHYLATOXINES :•C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au sited’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION.•C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION

1. L’activation du complement

50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+RecepteursLe système du complément est constitué d'un ensemble de protéines

(1)

C. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation defragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du de l’Immunité adaptative:Lymphocytes B=> Troisième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE

A. L'activation conduit à la formation à la production des ANAPHYLATOXINES :•C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au sited’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION.•C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION

B. L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans lamembrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction=> Deuxième fonction du complément (Première fonction Historique) = LYSE CELLULAIRE.

(2)

(3)

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Les proteines du complement sont synthetisées principalement par1. les hépatocytes (90% des proteines solubles SAUF le C1q, fD, C7 et le facteur P)2. La ligné myéloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q)3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales (Le facteur P properdine)4. Les adipocytes pour le Facteur D.

1. L’activation du complement

• Circulent dans le serum sous forme INACTIVE comme pro-enzymes (Zymogenes)• Designés par numéros, lettres, ou noms composés• les fragements peptidiques formés par l’activation d’un composant:Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation pour continuer la cascadeenzymatique du systeme du complémentLes petits fragments: induisent une inflammation locale

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C3C3a C3b

1.Le zymosan (Levures)2.le LPS (Bacteries gram négatif)

3.L’acid teichoique (Bacteries gram pos)mannose

1. CRP liant le soi ou le non soi2. Complexe une IgM ou deux IgGavec un Antigen

C3 convertase

Faciliter la phagocytose: Opsonine C3b

C3a C3b

Contraction de muscles lissesDégranulation des mastocytes: (histamine, leukotrienes)Modifications vasculaires: dilation, augmentation de laperméabilité (OEDEMES)

Inflammation

Recrutement: Anaphylatoxine C3a

Neutrophiles Macrophages Mastocytes

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Surfaces cellulairesetrangeres

Pauvres en charges negatives

Tres Importante lorsde la perte de

l’Immunite passive enneonat

C1

C2

C2a

C4

C4b

C3H2O

FB

CRPAc

FD

C2b

C2a C4b

C4a

C2aC4bC3 convertase CLASSIQUE

Bb

BaBb

C3

C3 convertase ALTERNE

Properdine (FP)

Effets biologiquesde cette étape (clivage du C3)C3a: chimiotactisme + InflammationC3b: -opsonisation (phagocytose)

-Elimination des complexes immuns

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Surfaces cellulairesetrangeres Pauvres en

charges negativesTres Importante lors de la perte

de l’Immunite passive en neonat

C2aC4b

BbC3

C3b

C3b

C5 convertase classique

C5 convertase alterne

Effets biologiquesde cette étape (clivage du C5)C5a: chimiotactisme + InflammationC5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane)

Mort cellulaire par apoptose (CAM soluble)

C7C8

C6

Beaucoup deC9

Effets biologiquesde cette étape (clivage du C5)C5a: chimiotactisme + InflammationC5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane)

Mort cellulaire par apoptose (CAM soluble)

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C3bC3

C3a

-C3b

C3f

C3bi

C3c

C3dg

C3g

C3d

La protéine la plus concentrédans le plasma = 1-1,5g/l

Les C3 convertases Facteur I+ Cofacteur (FH ou CD46)

Facteur I+ Cofacteur membranaire

(CR1)Protéases

Lymphocyte B

Immunité Innée: Chimiotactisme, Opsonisation, CAM Immunité Adaptative

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C3 convertaseclassique

C3 convertase alterne

C5 convertase alterne

C5 convertase classique

C3 convertaseclassique

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A. Inactivation Spontanée

2. La Regulation du complement

B. Regulation Proteique de l’activation du Complement

iC3b

1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement

Plusieurs proteines regulatrices don’t la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of ComplementActivation) sur le chromosome 1 chez les humains

C1s

2. Regulation par dissociation des facteurs/enzymes de complement : Les C3 et C5 convertases

CD55

CD59

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C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)

la formation du MAC.– mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI)–GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59

La principale protéine régulatrice qui bloque l’insertion du complexe d’attaque membranaireissu de la voie terminale de la cascade du complément est la protéine CD59

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3. INFLAMMATION

Via les anaphylatoxines C3a et C5aLes mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces lesrécepteurs au C3a et C5a (CD88).

La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne:=> la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilicchemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes/ basophiles

=> un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles

3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT

Via les anaphylatoxines C3a et C5aLes mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces lesrécepteurs au C3a et C5a (CD88).

La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne:=> la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilicchemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes/ basophiles

=> un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles

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PHAGOCYTOSE

10% 30% 30% 90%

1. Rôle de défense anti infectieux

3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT

10% 30% 30% 90%ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION

•Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b)•CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes•CR1= récepteur de C3b (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee)

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LYSE CELLULAIRE

3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENTBACTÉRIOLYSE

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Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface desérythrocytes (90% de CR1 du sang) (~ 5 x 102/RBC).

Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des fragmentsdu complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c)

2. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS

CR3CR4

CR1

CR3CR4

4. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1et CR3

5. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP

C3d

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IIPATHOLOGIES ASSOCIEES AU

COMPLEMENT

IIPATHOLOGIES ASSOCIEES AU

COMPLEMENT

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DÉFICITS DU COMPLEMENT

3.Défaut de synthèseA. Insuffisance hépatique grave

1.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique)

2.Consommation exagérée qui peut être1. Momentanée : infections aiguës2. Chronique : maladies à complexes immuns3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H)4. Cryoglobulinémie

B. Déficits congénitauxB. Déficits congénitaux

I. Maladies par Défaut de Régulation

II. Maladies par Défaut d’Activation

1. Les maladies à complexes immuns2. Les infections à repetitions

1. Pathologies rénales liées aux deficits en Proteines régulatrices2. L’angiooedeme héréditaire3. L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

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DEFICITS CONGENITAUX

Les activateursLes regulateurs

Complement ActivationComplement Regulation

Tous les déficits en protéines du complément sont àtransmission autosomique récessif sauf:1. Le C1 inhibiteur: autosomique DOMINANTE2. Properdine (Facteur P): liée à l’X

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Angiœdème héréditaire à bradykininesDéficit héréditaire ou acquis en C1 inhibiteur provoque des Œdèmes récidivants ettransitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, etles muqueuses des voies respiratoires supérieures.

1=> type I (quantitatif: absence d la molécule) (85 % des cas) : déficit de synthèse2=> type II (Fonctionnel; le C1 inh est présent mais non fonctionnel) (15 % des cas) :synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutationsaffectant le site actif de la protéine)

Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progénitureCette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant

A. Déficits héréditaires

Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progénitureCette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant

B. Déficit acquis•symptômes plus tardifs (> 40 ans)•absence d’angioœdème dans la famille•déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH•le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autresprocessus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections

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Pathologie Rénales

1. Soit un syndrome hémolytique et urémique atypique2. Soit La maladie à dépôts denses de C33. Soit une glomérulonéphrite à C3

Elles sot gééralement dues à l’hyperactivation de la voie alterne suite à un déficit dans l’une desprotéines régulatrices de cette voie alterne à savoir le facteur H ou le facteur I ou la protéinemembranaire CD46.Cette hyperactivation peut survenir meme en presence des protéines régulatrices qui n’arriventpas à bloquer cette hyperactivation de la voie alterne vue la présence d’autoanticorps.les dommages tissulaires qui en résultent donne1. Soit un syndrome hémolytique et urémique atypique2. Soit La maladie à dépôts denses de C33. Soit une glomérulonéphrite à C3

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Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

– mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI)–GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59=> DÉFAUT d'expression de CD55 et CD59 => activation incontrôlée du complément => hémolyse

=> Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Elle résulte d’une mutation somatique touchant une la molécule d’ancrage GPI

C’est la maladie des urines rouges le matin qui s’’éclaircissent dans les heures qui suivent. Cettehémolyse résulte de l’activation incontrôlée de la voie alterne pendant la nuit

CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis)

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III. EvaluationIII. Evaluation

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Exploration du système du complément au laboratoire

En premier lieu: Tests de screening :LA TRIADE CH50, C3, C4

Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique :1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AP50) et MBL si undéficit est suspecté2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigueavec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), FacteurI, CD46!! avant plasmathérapie3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à unelipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef)3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à unelipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef)4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q

1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4)2) Variations pathologiquesUne augmentation de la synthése ( syndromes inflammatoires)Une diminution est observée dans les trois conditions que nous avons vue dans le chapitredéficits de proteines de complémet

PROTEINES DU COMPLEMENT

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A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des testshémolytiquesB. dosage Fonctionnel en utilisant les techniques hémolytique CH50 (voie classqiue) ou l’AH50pour la voie alterne

la technique CH50permet de doser la

Voie classique

La technique AP50permet le dosage de

laVoie alterne)

Si CH50 et AP50↓,déficit probable en C3, C5 à C8 (C9)

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Les déficits de tous les composants en cascade conduisent à un CH50 de0 ou proche de 0À l'exception du déficit en C9

Les faibles niveaux de CH50 ou de AH50 devraient être répétés en raison1. Une mauvaise manipulation du sérum est une2. Activation par les complexes immuns circulants3. Diminution de la production hépatique: maladie du foie, immaturité

de la production hépatique chez les jeunes enfants4. Moins fréquentes: défauts de protéine régulateurs conduisant à la

consommation de C3 tels que facteur D, facteur H et déficit enfacteur I

Les déficits de tous les composants en cascade conduisent à un CH50 de0 ou proche de 0À l'exception du déficit en C9

Les faibles niveaux de CH50 ou de AH50 devraient être répétés en raison1. Une mauvaise manipulation du sérum est une2. Activation par les complexes immuns circulants3. Diminution de la production hépatique: maladie du foie, immaturité

de la production hépatique chez les jeunes enfants4. Moins fréquentes: défauts de protéine régulateurs conduisant à la

consommation de C3 tels que facteur D, facteur H et déficit enfacteur I

Anormal CH50 ou AH50 a été confirmé niveaux sériques de certains composants (C3 et C4principalement)

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1. Taux élevé = inflammation2. Taux abaissé =déficit congénitaloudéficit acquis (consommation)3. Cas particulier du déficit en C1Inh

Dosages "courants"La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)

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Pour consulter le cours du complément !!!!!!

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