Cours complement medecine 2016

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LE SYSTEME DU COMPLEMENT 3eme année Médecine KERBOUA K. Unit of Immunology, XXXXXXXXXX Corresponding: [email protected]

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LE SYSTEMEDU COMPLEMENT

3eme année Médecine

LE SYSTEMEDU COMPLEMENT

KERBOUA K.Unit of Immunology, XXXXXXXXXX

Corresponding: [email protected]

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Les infections bactériennesinvasives

Les infectionsbactériennes pyogenes

Maladie Autoimmune:Lupus

Si le système du complément NE s’active PASNotre corps1. Ne pourra pas éliminer les bactéries encapsulées (Nisséria…)2. Elimine difficilement les bactéries pyogènes (Strepto…)3. Ne peut pas éliminer les cellules anormales et mortes de l’organisme

1 2 3

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Taux de mortalité= 25%Perte de l’organe: 90% IRCT

Incidence=2/million

L'œdème du larynxpeut entraîner uneasphyxie; Les crisesd'angio-œdèmeabdominalespeuvent entraînerune chirurgie inutileet un retard dans lediagnostic,Dépendance auxnarcotiques due àune douleur intense;Les attaquescutanées peuventêtre défigurantes etinvalidantes

Taux de mortalité(20min-14H):15–33%

Les Angioedèmes héréditairesà bradykinines

Le syndrome hémolytiqueet urémique atypique

Hémoglobinurie Paroxystiquenocturne (Thrombose)

Si le système du complément s’active TROP1. Provoque des œdèmes très douloureux sans fièvre2. Attaque les reins (surtout via la voie alterne)3. Provoque les thromboses1 2 3

Taux de mortalité= 25%Perte de l’organe: 90% IRCTEchectransplantation=90%

Incidence=2/million

L'œdème du larynxpeut entraîner uneasphyxie; Les crisesd'angio-œdèmeabdominalespeuvent entraînerune chirurgie inutileet un retard dans lediagnostic,Dépendance auxnarcotiques due àune douleur intense;Les attaquescutanées peuventêtre défigurantes etinvalidantes

Les déficits qui relèvent de la médecine d’urgenceUn DIAGNOSTIC ERRONÉ ou TARDIF peut causer des dommages

IRRÉPARABLES !!!

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Les premières heures sont décisives pourIDENTIFIER et

diagnostiquer la maladie etAPPLIQUER les thérapies appropriées.

Les premières heures sont décisives pourIDENTIFIER et

diagnostiquer la maladie etAPPLIQUER les thérapies appropriées.

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Je ………………donc je ………………. !!

Le système du ComplémentI. Fonctions Biologiques

II. Pathologies liées au complémentIII. Evaluation du complément

Le système du ComplémentI. Fonctions Biologiques

II. Pathologies liées au complémentIII. Evaluation du complément

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Elie MetchnikoffSes dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage

Fondation de l'immunologie: le 108e anniversaire

11 Décembre 1908

La mission de Bordet était de relier les composantes humorale et cellulaire de la théorie dusystème immunitaire.

Elie MetchnikoffSes dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage

Paul Ehrlich

1919

Jules Bordet

alexine (ou complément)Ses dessins de la formation et des fonctions effectrices des anticorps selon lathéorie des chaînes latérales

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I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT

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INTRODUCTION

LE SYSTEMEDU COMPLEMENT

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Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteursdu complément") s'activant en CASCADE en présence de microorganismes ou de cellulesaltérées.Il est fait partie de l'immunité innée.

A. L'activation conduit à la formation à la production des ANAPHYLATOXINES :•C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au sited’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION.•C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION

1. L’activation du complement

50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+RecepteursLe système du complément est constitué d'un ensemble de protéines

(1)

C. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation defragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du de l’Immunité adaptative:Lymphocytes B=> Troisième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE

A. L'activation conduit à la formation à la production des ANAPHYLATOXINES :•C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au sited’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION.•C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION

B. L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans lamembrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction=> Deuxième fonction du complément (Première fonction Historique) = LYSE CELLULAIRE.

(2)

(3)

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Les proteines du complement sont synthetisées principalement par1. les hépatocytes (90% des proteines solubles SAUF le C1q, fD, C7 et le facteur P)2. La ligné myéloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q)3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales (Le facteur P properdine)4. Les adipocytes pour le Facteur D.

1. L’activation du complement

• Circulent dans le serum sous forme INACTIVE comme pro-enzymes (Zymogenes)• Designés par numéros, lettres, ou noms composés• les fragements peptidiques formés par l’activation d’un composant:Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation pour continuer la cascadeenzymatique du systeme du complémentLes petits fragments: induisent une inflammation locale

• Les protéines du complément sont tres sensible à la température (thermolabile)..d’ou l’interetd’assurer un acheminement adéquat des prélevements sanguins au labo pour le dosage ducomplément

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C3C3a C3b

1.Le zymosan (Levures)2.le LPS (Bacteries gram négatif)

3.L’acid teichoique (Bacteries gram pos)mannose

1. C-réactive protéine (CRP) liant lesoi altéré ou le non soi2. Complexe une IgM ou deux IgGavec un Antigen

C3 convertase

Faciliter la phagocytose: Opsonine C3b

C3a C3b

Contraction de muscles lissesDégranulation des mastocytes: (histamine, leukotrienes)Modifications vasculaires: dilation, augmentation de la

perméabilité (OEDEMES)

Inflammation

Recrutement: Anaphylatoxine C3a

Neutrophiles Macrophages Mastocytes

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Surfaces cellulairesetrangeres

Pauvres en charges negatives

Tres Importante lorsde la perte de

l’Immunite passive enneonat

C1

C2

C2a

C4

C4b

C3H2O

FB

CRPAc

FD

CLASSIQUE ALTERNE

C2b

C2a C4b

C4a

C2aC4bC3 convertase CLASSIQUE

Bb

BaBb

C3

C3 convertase ALTERNE

Properdine (FP)

Effets biologiquesde cette étape (clivage du C3)C3a: chimiotactisme + InflammationC3b: -opsonisation (phagocytose)

-Elimination des complexes immuns

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Surfaces cellulairesetrangeres Pauvres en

charges negativesTres Importante lors de la perte

de l’Immunite passive en neonat

C2aC4b

BbC3

C3b

C3b

C5 convertase classique

C5 convertase alterne

Effets biologiquesde cette étape (clivage du C5)C5a: chimiotactisme + InflammationC5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane)

C7C8

C6

Beaucoup deC9

Effets biologiquesde cette étape (clivage du C5)C5a: chimiotactisme + InflammationC5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane)

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1. Le système du complément peut être activé par:a) Une seule voieb) 3 voiesc) 4 voiesd) 2 voies

2. Le C1q du complément peut être synthétisé para) Le foieb) Le macrophagec) Le polynucléaire neutrophile

2. Le C1q du complément peut être synthétisé para) Le foieb) Le macrophagec) Le polynucléaire neutrophile

3. Parmi les fonctions du complément:a) La lyse cellulaireb) L’opsonisation (faciliter la phagocytose)c) La répression de la réponse immune

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Est-ce que tu es d’accord avec laméthode d’utiliser les Quizzpendant le cours?

Est-ce que les premières planches decette séance sont-elles utiles ou pas?

Est-ce que tu es d’accord avec laméthode d’utiliser les Quizzpendant le cours?

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C3 convertaseclassique

C3 convertase alterne

C5 convertase alterne

C5 convertase classique

C3 convertaseclassique

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A. Inactivation Spontanée

2. La Regulation du complement

B. Regulation Proteique de l’activation du Complement

iC3b

1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement

Plusieurs proteines regulatrices don’t la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of ComplementActivation) sur le chromosome 1 chez les humains

C1Facteur I

FH

2. Regulation par dissociation des facteurs/enzymes de complement : Les C3 et C5 convertases

CD55

CD59

CD46

Facteur IFH

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C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)

la formation du MAC.– mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI)–GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59

La principale protéine régulatrice qui bloque l’insertion du complexe d’attaque membranaire

issu de la voie terminale de la cascade du complément est la protéine CD59

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1. INFLAMMATION

Via les anaphylatoxines C3a et C5aLes mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces lesrécepteurs au C3a et C5a (CD88).

La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne:=> la libération et la synthèse des médiateurs inflamatoires: l'histamine, héparine, tryptase,kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et deleucotriènes par les mastocytes / basophiles

=> un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles

3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT

Via les anaphylatoxines C3a et C5aLes mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces lesrécepteurs au C3a et C5a (CD88).

La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne:=> la libération et la synthèse des médiateurs inflamatoires: l'histamine, héparine, tryptase,kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et deleucotriènes par les mastocytes / basophiles

=> un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles

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PHAGOCYTOSE

10% 30% 30% 90%

2. Rôle de défense anti infectieux

3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT

ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION•Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b)(la iC3b est la C3b Inactivée par le facteur I…donc ce qui reste du C3b après son inactivation à lasurface de l’agent microbien

ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION•Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b)(la iC3b est la C3b Inactivée par le facteur I…donc ce qui reste du C3b après son inactivation à lasurface de l’agent microbien•CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes•CR1= récepteur de C3b

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LYSE CELLULAIRE

3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENTBACTÉRIOLYSE

Grace au complexe d’attaque membranaire = C5bC6C7C8 + beaucoup de C9

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Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface desérythrocytes (90% de CR1 du sang) (~ 5 x 102/RBC).

Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et desfragments du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c)

3. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS

CR3CR4

CR1

CR3CR4

4. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1et CR3

5. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP

C3d

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IIPATHOLOGIES ASSOCIEES AU

COMPLEMENT

IIPATHOLOGIES ASSOCIEES AU

COMPLEMENT

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DÉFICITS DU COMPLEMENT

3.Défaut de synthèseA. Insuffisance hépatique grave

1.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique)

2.Consommation exagérée qui peut être1. Momentanée : infections aiguës2. Chronique : maladies à complexes immuns3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H)4. Cryoglobulinémie

B. Déficits congénitauxB. Déficits congénitaux

I. Maladies par Défaut de Régulation

II. Maladies par Défaut d’Activation

1. Les maladies à complexes immuns2. Les infections à repetitions

1. Pathologies rénales liées aux deficits en Proteines régulatrices2. L’angiooedeme héréditaire3. L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

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DEFICITS CONGENITAUX

Les activateursLes regulateurs

Complement ActivationComplement Regulation

Tous les déficits en protéines du complément sont àtransmission autosomique récessif sauf:1. Le C1 inhibiteur: autosomique DOMINANTE2. Properdine (Facteur P): liée à l’X

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Pathologie Rénales

1. Soit un syndrome hémolytique et urémique atypique2. Soit La maladie à dépôts denses de C33. Soit une glomérulonéphrite à C3

Elles sot généralement dues à l’hyperactivation de la voie alterne suite à un déficit dans l’unedes protéines régulatrices de cette voie alterne à savoir le facteur H ou le facteur I ou la protéinemembranaire CD46.Cette hyperactivation peut survenir même en présence des protéines régulatrices qui n’arriventpas à bloquer cette hyperactivation de la voie alterne vue la présence d’autoanticorps.les dommages tissulaires qui en résultent donne

Les Maladies AutoimmunesDefaut dans l’activation de la voie classique ou de lectine

du complement

Echec dans l’elimination des Complexes immunsou les cellules mortes

Deposition dans les parois de vaisseaux et tissus(reins)

Induire une inflammation locale et une autoimmunité

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Les infections bactériennes

Les infections à bactéries pyogènesBactéries encapsulées:

Streptococcus pneumoniaeHemophilus influenzaeStreptococoques du groupe BNeisseria meningitidis

Donc deux activités antimicrobiennes du complément :• founir des opsonines (C3b et iC3b)• lyser directement les bactéries (Gram-)

Lé déficit en C1, C2, C4 : peu d’infectionsLé déficit en C3 : infections à germes encapsulés (défautd’opsonisation)

Les infections à bactéries Gram négatif

Lé déficit en C1, C2, C4 : peu d’infectionsLé déficit en C3 : infections à germes encapsulés (défautd’opsonisation)

NeisseriaNeisseria gonorrhoeaeNeisseria meningitidis

Ces infections intéressent le plus souvent les voies aériennes supérieures, le poumon et peuventêtre à l’origine d’infections invasives (bactériémie et méningites).

Exposent essentiellement aux infections à Neisseria meningitidis. Les infections àméningocoque chez ces patients se caractérisent par leur survenue à l’adolescence et par leurévolution moins sévère que dans la population générale avec une mortalité moindre mais desrécurrences fréquentes (dans la moitié des cas).

Lé déficit en C5, C6, C7 ou C8

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Angiœdème héréditaire à bradykininesDéficit héréditaire ou acquis en C1 inhibiteur provoque des Œdèmes récidivants ettransitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, etles muqueuses des voies respiratoires supérieures.

1=> type I (quantitatif: absence d la molécule) (85 % des cas) : déficit de synthèse2=> type II (Fonctionnel; le C1 inh est présent mais non fonctionnel) (15 % des cas) :synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutationsaffectant le site actif de la protéine)

Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progénitureCette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant

A. Déficits héréditaires

Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progénitureCette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant

B. Déficit acquis•symptômes plus tardifs (> 40 ans)•absence d’angioœdème dans la famille•déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH•le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autresprocessus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections

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Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

– mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI)–GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59=> DÉFAUT d'expression de CD55 et CD59 => activation incontrôlée du complément => hémolyse

=> Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Elle résulte d’une mutation somatique touchant une la molécule d’ancrage GPI

CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis)

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III. EVALUATION DUCOMPLEMENT

III. EVALUATION DUCOMPLEMENT

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Exploration du système du complément au laboratoire

En premier lieu: Tests de screening :LA TRIADE CH50, C3, C4

Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique :1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AH50) et MBL(dosage de la voie des lectines) si un déficit est suspecté2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigueavec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), FacteurI, CD46!! avant plasmathérapie3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à unelipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef)3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à unelipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef)4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q

1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4)2) Variations pathologiquesUne augmentation de la synthése ( syndromes inflammatoires)Une diminution est observée dans les trois conditions que nous avons vue dans le chapitredéficits de proteines de complémet

PROTEINES DU COMPLEMENT

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A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des testshémolytiquesB. dosage Fonctionnel

Voie classique(CH50)

Voie alterne(AH50)

Si CH50 et AH50↓,déficit probable en C3, C5 à C8 (C9)

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1. Taux élevé = inflammation2. Taux abaissé =déficit congénitaloudéficit acquis (consommation)3. Cas particulier du déficit en C1Inh on trouve souvent avec la diminution du C4

Dosages "courants"La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)

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1. La voie la plus impliquée dans le fonctionnement du système du complément esta. La voie alterneb. La voie classiquec. La voie des lectine

2. Le complexe C3bBb est unea. C5 convertase alterneb. C3 convertase classiquec. C5 cnvertase classiqued. C3 convertase alterne

3. La première fonction biologique du système du complément esta. Inflammationb. Lyse cellulairec. Régulation de la réponse adaptative

4. Les pathologies qui relèvent de l’urgence diagnostique et thérapeutique:a. Angiooedme héréditaire à bradykininesb. Syndrome hémolytique et urémique atypiquec. Infections bactériennes invasivesd. Lupus érythémateux systémique

1. La voie la plus impliquée dans le fonctionnement du système du complément esta. La voie alterneb. La voie classiquec. La voie des lectine

2. Le complexe C3bBb est unea. C5 convertase alterneb. C3 convertase classiquec. C5 cnvertase classiqued. C3 convertase alterne

3. La première fonction biologique du système du complément esta. Inflammationb. Lyse cellulairec. Régulation de la réponse adaptative

4. Les pathologies qui relèvent de l’urgence diagnostique et thérapeutique:a. Angiooedme héréditaire à bradykininesb. Syndrome hémolytique et urémique atypiquec. Infections bactériennes invasivesd. Lupus érythémateux systémique

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Est-ce que ce cours t’a motivé àétudier l’Immunologie?

Sur une échelle de 10 notez tamotivation en Immuno!!!Sur une échelle de 10 notez tamotivation en Immuno!!!

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Pour consulter le cours du complément !!!!!!

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