Cours Chimie Verte 2012

1MASTER 2 RECHERCHE VEM UE8

COURS DE CHIMIE VERTE

Sylvain ANTONIOTTI

LCMBA UMR 6001 CNRS, Bat. Recherche Chimie, bureau 417

28 avenue de Valrose, 06108 Nice cedex 2, FRANCE

[email protected]

Quest ce que la Chimie Verte ?Ensemble des principes et des techniques visant rduire ou liminer l'usage ou la formation de substances dangereuses et/ou toxiques dans la conception, la production et l'utilisation des produits chimiques.

20081999 2007Vol. 107, No. 6

(pp 653)

Dveloppement durable : un dveloppement qui rpond aux besoins des gnrations du prsent sans compromettre la capacit des gnrations futures rpondre aux leurs.

21. Eviter les dchets, 2. Maximiser lconomie datomes,3. Concevoir des synthses chimiques moins dangereuses,4. Concevoir des produits chimiques plus srs,5. Utiliser des solvants et des conditions de raction plus srs, 6. Augmenter lefficacit nergtique,7. Utiliser des matires premires renouvelables,8. Eviter dutiliser des drivs chimiques,9. Utiliser des catalyseurs, pas des ractifs stchiomtriques,10. Concevoir des produits chimiques qui se dgradent aprs utilisation, 11. Analyser en continu pour viter la pollution inutile, 12. Limiter les risques daccidents.

Les 12 principes de la Chimie Verte :

7 principes de la Chimie Verte dintrt particulier en chimie organique de synthse :

1. Eviter les dchets

2. Maximiser lconomie datomes

3. Concevoir des synthses chimiques moins dangereuses

6. Augmenter lefficacit nergtique

7. Utiliser des matires premires renouvelables

8. Eviter dutiliser des drivs chimiques

9. Utiliser des catalyseurs

3Efficacit (rendement)

Comment valuer le caractre co-compatible dune raction ?

RactionAmont Aval

Trace des produits de dpart

Trace des ractifs

Paramtres nergtiques

Economie datomes

Recyclage des ractifs

Devenir des produits

Dchets (recyclables?)

Solvants

Scurit

Solvants

Pas dquation magique intgrant chaque composante, mais des indicateurs bassur la masse comme le E-factor (R. Sheldon) E=masse des dchets/masse de produit ou la RME (reaction mass efficiency) intgrant conomie datomes (AE), un facteur stoechiomtrique (SF) et un paramtre de rcupration en masse (MRP).

RME = AE MRP1SF

Withgreatpowerscomesgreatresponsability

StanLee,SpiderMan,1962.

4PLAN du COURS

1. Catalyse a) Catalyse homogneb) Catalyse htrogne/supportec) Catalyse doxydation

2. Biocatalysea) Nature et fonction des enzymes chez les organismes vivantsb) Utilisation des enzymes pour la synthse organique

3. Organocatalysea) Gnralitsb) Exemples de ractions

4. Milieux non-usuels a) Chimie dans leaub) Fluides supercritiquesc) Milieux fluors

5. Matires premires renouvelablesa) Drivs ptrochimiques : tat des lieuxb) Sous-produits industriels pour la chimie des intermdiairesc) Hmisynthse et chimie fine

6. Economie datomesPrincipe et exemples

1. Catalyse

5Dfinitions dun catalyseur :

1. CHIM. Corps qui catalyse. 2. Fig. Elment qui provoque une raction par sa seule prsence ou par son intervention. Petit Larousse

Un catalyseur est une espce qui augmente la vitesse d'une transformation, sans figurer dans l'quation de la raction et sans modifier la composition du systme l'tat final. http://www.web-sciences.com/

Molcule qui, en petite quantit, acclre la vitesse d'une raction et qui revient sa forme initiale la fin de la raction. Les enzymes sont des catalyseurs biologiques. http://www.futura-sciences.com/

Introduction

Introduction

A quoi sert la catalyse ?

- Rduire les quantits de dchets par rapports aux ractions stchiomtriques (effet de premier degr)

- Apporter la slectivit dans les ractions (effet de second degr) :

O O

OHOH OHOH

OHOH

+

Chimioslective

Rgioslective

Diastroslective

Enantioslective

6Comment obtenir cette slectivit ?

Catalyse organomtallique : souvent base sur un mtal de transition et une combinaison de ligands qui vont permettre de crer un environnement molculaire strique et lectronique parfait pour orienter la ractivit vers une raction donne :

BrOAc

COOEt

COOEt

OAc

EtOOC

COOEt

Br

COOEt

COOEt

Na+ -+

THF

THF

(Ph3P)4Pd

RuCl

Cl PCy3

PCy3

Ph

Grubbs 1re genration

N N

O OMnCl

Catalyseur de Jacobsen

SN

SO

OF

F FO

OF

F F

NN

Au

Catalyseur avec ligand NHC

Introduction

Comment obtenir cette slectivit ?

Organocatalyse : formation favorise dun tat de transition chiral par action dun catalyseur bifonctionnel comme la L-proline, qui va catalyser des ractions daldolisation en formant un intermdiaire covalent avec laccepteur.

O

O

O O

O

N

COOH

O

O

NCOO-

H

H

O

O

L-proline

+

CHOO

NO H

H

HO O

NH H

O OO

H OOH

L-proline+

Introduction

7Un seul stroisomre actif ?

Synthse nantioslective du L,L-aspartame, le seul stroisomre sucr

O

O

NH3+NH

OO

OMe

L,L-aspartamesucr

O

O

NH3+NH

OO

OMe

L,D-aspartameinsipide

O

O

NH3+NH

OO

OMe

D,D-aspartameinsipide

O

O

NH3+NH

OO

OMe

D,L-aspartameamer

Introduction

Un seul stroisomre actif ?

Synthse nantioslective du L,L-aspartame, le seul stroisomre sucr

O

O

NH3+NH

OO

OMe

L,L-aspartamesucr

O

O

NH3+NH

OO

OMe

L,D-aspartameinsipide

O

O

NH3+NH

OO

OMe

D,D-aspartameinsipide

O

O

NH3+NH

OO

OMe

D,L-aspartameamer

- Dose utile divise par 4 et +- Couts diminus

- Quantit libre dans lenvironnement divise par 4

Introduction

8Comment valuer la performance dun catalyseur ?

TON : TurnOver Number = nombre de moles de substrat converties par le catalyseur avec son inactivation. En pratique, pour une raction totale, cest linverse du taux catalytique. Ce nombre est sans dimension.

TOF : TurnOver Frequency = nombre de moles de substrat converties par le catalyseur par unit de temps, cest--dire le TON par unit de temps. Ce nombre est dimensionn en s-1.

Si catalyseur support, et donc recyclable :

Nombre de cycles : nombre de fois ou le catalyseur recycl dune raction peut tre engag dans une nouvelle raction en conservant sa performance

Et ventuellement :

Leaking : fraction de catalyseur (souvent de mtal) perdue chaque cycle

Introduction

1. Catalyse

a) Catalyse homogne

91. a) Catalyse homogne

Dans les ractions procdant par catalyse homogne, le catalyseur est une entit soluble dans le milieu ractionnel (liquide le plus souvent).Le mlange ractionnel est donc homogne = une seule phase

Ex. : lhydrolyse dun ester en acide carboxylique par catalyse acide

La catalyse homogne se distingue ainsi de la catalyse htrogne, dans laquelle le catalyseur est solide, et mis en contact avec un fluide (liquide ou gaz) qui contient les substances transformer.Le mlange ractionnel est donc htrogne = 2 ou plusieurs phases

RO

OEtOH H R

OH

OOH Et

H++ +

RO

OEtOH H

H+

ROH

OHOEt

H+ R

OH

OHOEt

H+

ROH

OHOEt

+ H+ RO

OHOEt

H +

ROH

O

Dans les ractions procdant par catalyse homogne, le catalyseur est une entit soluble dans le milieu ractionnel (liquide le plus souvent).Le mlange ractionnel est donc homogne = une seule phase

Ex. : lhydrolyse dun ester en acide carboxylique par catalyse acide

La catalyse homogne se distingue ainsi de la catalyse htrogne, dans laquelle le catalyseur est solide, et mis en contact avec un fluide (liquide ou gaz) qui contient les substances transformer.Le mlange ractionnel est donc htrogne = 2 ou plusieurs phases

RO

OEtOH H R

OH

OOH Et

H++ +

HH

H HH H

H

Surface du mtal

HH H H

H H H

Surface du mtal

HH H H

H

Surface du mtal

Approche de lalcne cis-hydrognation Diffusion de lalcane form


10

Formation de liaisons carbone-htroatome

Le plus souvent, la formation de liaisons carbone-htroatome procdent par addition lectrophile de composs htrofonctionnaliss, faisant appel aux doublets non-liants de lhtroatome.

O HR

O HR

hydrogneAlkoxyle

+ = Hydroalkoxylationcat.

O HO

R

O HR

O

hydrogneCarboxyle

+ = Hydrocarboxylationcat.

NH

HR

NH

HR

hydrogneAmine

+ = Hydroaminationcat.

O O

O

OO

catalyseur

MeOH, 60 C +

90%10%

Me OH

OO

OMe

H

O

OMe H

O

O

OMe

+

AL

AL

AL+

+

_

AL_

Voie directeProtonolyse interne

Voie indirecteProtonolyse externe

- H

H +

H +

Hydroalkoxylation dolfines catalyses par des acides de Lewis

Intermolculaire


11

OH

O

HCat.

CH3NO2, reflux

O[A ]

HO

[A ]

H

O

HAcidification

mcanisme LBA : Lewis acid-assisted Bronsted Acid

+ [AL]LL

Rgles de Baldwin pour les cyclisations :

- le chiffre pour la taille du cycle form (3 7)- endo- ou exo- selon que la liaison modifie soit dans ou hors du cycle- dig, trig ou tet pour lhybridation du carbone attaqu sp, sp2 ou sp3

Processus 6-endo-trig

Hydroalkoxylation dolfines catalyses par des acides de Lewis

Intramolculaire


PhPh

NHGP NGP

Ph Ph

HAu[P(t-Bu)2(o-biphenyl)Cl] 5 mol%

AgOTf 5 mol%dioxane, 60 C

P Au Cl+ -

P Au OTfAgOTf+ + - + AgCl

Pr-catalyseur Catalyseur actif

Hydroamination dolfines et de dines-1,3 catalyses par des sels dor

Rle des sels dargent :


12

PhPh

NHGP NGP

Ph Ph

HAu[P(t-Bu)2(o-biphenyl)Cl] 5 mol%

AgOTf 5 mol%dioxane, 60 C

Hydroamination dolfines et de dines-1,3 catalyses par des sels dor


NGP

PhPh

H

AuL+

PhPh

NGP

PhPh

NHGP

AuL+

PhPh

NHGPH+

AuL+

H+

[Au] [Au] [Au]

Acide de Lewis -electrophile

13

NH

O O

NAuCl3 (5 mol%)

CH3CN, 45 C

NH

OR 2

[Au]

OO

BuO

Ph OO

O

Ph

t Au[P(C6F5)3]Cl (5 mol%)AgSbF6 (5 mol%)

DCE, 0 COO

O

Ph

H

EtO

Et

OEt

Et

AuCl3 (0,1 mol%)

MeCN,

14

NH

Ph

N

Ph

LPd

Br

NH

Ph

PdL2

N

Ph

Ts

Ts

H+, L-

PdL, Br-

-Ts

Ts

Raction tandem ?

Formation de liaisons C-X par addition sur des triples liaisons

Monoaddition, intermolculaire ([Ru], [Pt], [Pd], [Ag], [Zn], [Hg])

Double addition, intermolculaire ([Cu], [Au], [Hg])

Monoaddition, intramolculaire ([Ru], [Mo], [Pd], [Cu], [Ag], [Au], [Zn])

Double addition, intramolculaire ([Au])

R 1 HR 3 O

HR 1 H

O HR 3+

[M] cat.

R 1 HR 3 O

HR 1 H

O HR 3

OR 3

H+[M] cat.

2

OH O O[M] cat.

5-exo-dig

ou

6-endo-dig

Anti-add

R

OH

OH

O

OR

[M] cat.


15

R O

O

R O

O

Protonolysisexterne

[Au]-

H+

R OH

OH

OH

R OH[Au]

[Au]

R O+H

OH[Au]-

syn-addition

R O

O+

H

[Au]-

Protonolysisinterne

H+

R O+

OHH

Migration H 1,3

[Au]-

Par rarrangement de dines ou dnynes

Catalys par des complexes de mtaux de transition

E

E

E

E

E

E

E

E

PdCl2

CHCl3, HCl

[(PPh3)3RhCl]CHCl3, HCl

[(PPh3)3RhCl]EtOH, HCl

Formation de liaisons carbone-carbone


16

E

E

E

E

E

E

E

E

E

E [Ru], [Pd], [Ti], [Pt], [Au]


Applications dans la synthse de produits naturels bioactifs

NTs

O

[PtIV]

NTs

O

Cyclomtallationoxydante

NTs

O

N

O

Ts

PtCl2

NH

N

NH

MeO

()-streptorubin(antibiotique)


17

Applications dans la synthse de produits naturels bioactifs

OMeOMe

OMeOMe

[M]

OHOH

O

()-salviasperanol

AcO

AcO HHHH

OHPtCl2

(-)-cubebolArmeMcanisme avec assistance de lactate voisin :

O

O

Pt

O

O

Pt

+


Formation de liaisons C-C par cyclisation dalcynes

Egalement appele cyclotrimrisation[Co], [Ni], [Rh], [Fe], [Pd]

R

R

R

R[M]

R

R

Mcanisme via metallacycle :

MM

+ Mou

M M M M


18

N

R1

R2N

R 1

R 2 N

R 2

R 1

CpCo(CO)2++

COOMe

COOMe

OCOOMe

COOMeO

COOMeCOOMe

COOMeCOOMe

Pd(0)+

CpCo(CO)2

+ +[M]

M=Ru, Mo, W, Re

R.L.Banks,G.C.Bailey,I&ECProd.Res.Dev.,1964,170173.

MR

MR

MR

MR

M

R

R

R=Et, alkyl

Mtathsedesolfines1. a) Catalyse homogne

19

Mtathsecroise(crosscoupling metathesis)

Cetteractionestdifficile rendreslective:rpartitionstatistiquedesmotifs

Rendementthoriqueattendupourchaqueproduit(distributionalatoire)=17%

R 1 R 2

R 1 R 1R 1

R 1+

R 2 R 2R 2

R 2+

R 1 R 2R 1

R 2+

+

EZ

EZ

EZ

Homocouplage

Htrocouplage

Homocouplage


Mtathse croise (cross-coupling metathesis)

Orientation de la raction par effets striques :

OTBDMS

OH

O

Ph

OTBDMS

Ph OH

O[Ru] (5 mol%)CH2Cl2, 40 C

3 eq.

+

83%, E/Z=20/1

+

O

Ph

Si TBDMS=tert-butyldimethylsilyl=encombrement striquelimite l'homocouplage

Ru OCl Cl

N

N[Ru]= Catalyseur d'Hoveyda-Grubbs


20

Mtathsecyclisante (RingCosing Metathesis,RCM)

Versionintramolculaire delamtathsedesolfines,ellepermetdeconstruiredescyclesde5 30chanonsettolreungrandnombredegroupementsfonctionnels,cequienafait unoutiltrsutilis ensynthseorganique.

[Ru]+

RuCl

Cl P

P

RuCl

Cl PCy3

PCy3

Ph

Grubbs 1re genration

RuCl

Cl

P

NN

RuCl

Cl

PCy3

Ph

NNMes Mes

Grubbs 2me genration


Mcanismedelamtathse

M

M

M

M

M

R

MR

M

MR

MR

R MR

M

M

M

InitiationCycle catalytique


21

Applicationsdelamtathse

Tolrancedegroupefonctionnels Conditionsstrictespasncessaire(solvantanhydre,atmosphrecontrle) Macrocyclisation enconditionsdedilution

O NH

O O

N

PNBO

O

N COOMeoc

O NH

O O

N

PNBO

O

N COOMeoc

O

RuClCl

SIMes

NO2

0,1 mol%

toluene, 1100,01-0,2 M 93%

BB

BILN2061

inhibiteurdelaprotaseduVHC


C

Applicationsdelamtathse

Tolrancedegroupefonctionnels Conditionsstrictespasncessaire(solvantanhydre,atmosphrecontrle) Macrocyclisation enconditionsdedilution

O

O

Catalyseurde Grubbs1/

2/ H2 Pd/C

O

(R)(+)citronellal (R)()muscone


22

Chimie

DentaireElectronique

JoaillerieAutres

Automobile

Chimiedupalladium

Pd : [Kr] 5s0 5p6 4d10

Mtaux nobles (coinage metals)

Pd0, PdII

Cot en bourse : 470 $ / oz (mars 2010)(1 oz = 31,10 g)

Toxicit : RAS

Extraction minire (4-7 g /tonnes de minerai extrait)Traitement : thermique, lectrolytique

Production annuelle (2006) : 230 tPays producteurs Russie (70%) AFS (20%)

Demande (2006) :


RactiondeHeck :

X R R

RAr

R

Ar

R+

X=Cl, Br, IouArX

R=Ar, COOR', CN, ...

[PdL2] cat.Base (> 1 equiv.)

ou ou

E/Z

E/Z

L=mono, diphosphineBase=Et3N, K2CO3, AcONa

ChimiedupalladiumLesgrandesractionsdecouplage

X

RR

Pd

P P

PdH

P P

X

Pd

RH

P P

X

Pd

P P

X

Et3NEt3N.HX


23

RactiondeHeck :

X R R

RAr

R

Ar

R+

X=Cl, Br, IouArX

R=Ar, COOR', CN, ...

[PdL2] cat.Base (> 1 equiv.)

ou ou

E/Z

E/Z

L=mono, diphosphineBase=Et3N, K2CO3, AcONa


CF3

SO

O NH N

H

O

NN

N

O

O

O

ONCl

OH

S

COONa

Montelukast sodium(Merck andCoSingulair)

Prosulfuron (herbicide)

Naproxen (AINS)O

CO2Na

2Ethylhexylpmethoxycinnamate(filtreUVcosmtique)

Applicationsindustrielles(>1t/an):


RactiondeSuzukiMiyaura :

B(OH)2

X

RR

+[Pd] cat.

Base (> 2 equiv.)

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...


NCApplicationsindustrielles:

NNH

NN

N

N

ClOH

Losartan (Merck andCo)

NNH

NN

N

N

O

Irbesartan (SanofiAventis/BMS)

(Clariant)

B

N

N

Br

OO

NLOmaterials


24

RactiondeSonogashira :

X

R R+

[Pd] cat.[CuI] cat.

Base (> 1 equiv.)



N

Applicationsindustrielles:

Terbinafin (antimycosique,NovartisLamisil)

NH

N

NH

CF3

O

O

O

O

OH

DNAsequencing agent(DuPont)


RactiondeBuchwaldHartwig :

R' NH

R"X

RN

R'

R"

R+

[Pd] cat.



NH NR

Applicationsindustrielles:

Arylpiprazines (Bayer)

N N

Br N

O

NH2

O

N

Antitumoral

N NO

NO

O

CN

CF3

Traitementdsordrecardiovasculaire


25

RactiondeTsujiTrost :

X [Pd0] cat. NuNuH+

X=OAc, Br, OCO2R


O Me

O O

OMeOMe

OMeO Me

OMeOMe

OMeH

O Me

OMeOMe

OMe

PdPPh3

Ph3P

H

H

O

OH

O

[Pd(PH3)4](4 mol%)

THF, 25 C

-

+Colombiasin A


RactiondeTsujiTrost :


TMSO

O

BuO2C OTES

OTESBuO2C

O

TMSO

OTES

OTESO

O

MeO

[Pd2(dba)3] (10 mol%)

THF, 45 C

tt

X [Pd0] cat. NuNuH+

X=OAc, Br, OCO2R


26

Ractiondetlomrisation dubutadine:


L Pd

L Pd

MeO-

L Pd

L Pd

OMe

H+

2

OMe

OH

OH

H2Pd/C


Raction de Stille :

Raction de Negishi :

R' SnBu3R X R R'+[Pd] cat.



R' ZnX'R X R R'+

[Pd] cat.ou

[Ni] cat.

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ... X'=Cl, Br

aussi avec Al, Zr


27

Palladiumrsidueldanslesprincipesactifspharmaceutiques(APIs)

Chimiedupalladium

Br

NH

O

HPh

NH

OPdCl2(PPh3)3

CuI, Et3N

DME, 120 C Pd rsiduel = 700 ppm

NO

O

O

B(OH)2

ICN

Pd(PPh3)4Na2CO3

DME/EtOH/H2O

NO

O

O

CN

NOH

O

O

NN

NH

N

Pd rsiduel = 2100 ppm Valsartan


Recherchedetauxcatalytiqueslesplusbas

RactiondeSuzukiMiyaura :

(HO)2BOMe

NH

NCl

NH

N

MeO

NN

PdCl

iPr

iPr

iPr

iPr

+[Pd], 50 ppm

KOtBuiPrOH, 80 C, 3 h

91%

[Pd] :

Complexeavecliganddetypecarbene

Nhtrocyclique(NHC)

Chimiedupalladium1. a) Catalyse homogne

28


RactiondeBuchwaldHartwig :

BrN

NH O N ON

+[Pd], 10 ppm

KOtBuDME, 80 C, 12 h

91%

NN

PdCl

iPr

iPr

iPr

iPr

[Pd] :

Chimiedupalladium

Complexeavecliganddetypecarbene

Nhtrocyclique(NHC)



Chimiedupalladium1. a) Catalyse homogne

29

Chimiedufer

Fe : [Ar] 4s2 3d6

35% de la composition de la terre (5% de la croute terrestre)

FeII, FeIII

Cot : 1,66 / oz (mars 2010)(1 oz = 31,10 g)

Toxicit, cotoxicit : quasi-nulleExtraction minire (FeO, Fe2O3, Fe3O4)

Traitement : haut-fourneau

Production annuelle (2005) : 1 300 000 000 t Pays producteurs Brsil (22%) Chine (15%)

Australie (20%) Inde (11%)

Demande (2005) : = production


ChimieduferRactionsdecouplagecrois :

TypeGrignard(espcecatalytiquement active[Fe(MgX)2]

TypeFriedelCrafts

R

Ar-X

[Ar-Fe(MgX)] + MgX2

RMgX

[Ar-Fe(MgX)]

Ar-R

[Fe(MgX)2]

N Cl

OMeBrMg

( )7

N

OMeFe(acac)3(5 mol%)

THF, 0 C-RT( )7

OH O

O

OMeMeOOMe

O

O OH

FeCl3 (5 mol%)

CH2Cl2, RT

O

O

OMeMeOOMe

OH

OO

+ 99%, dr 94:6


30

ChimieduferRactionsdecouplagecrois :

Typepalladium

I +

FeCl2 (20 mol%)proline (0,8 equiv.)t-BuOK (4 equiv.)DMSO, 60 C, 3 h

5 equiv.85%

HMeO

I

MeO

FeCl3 (15 mol%)DMEDA (30 mol%)Cs2CO3 (2 equiv.)

toluene, 135 C, 3 j+

99%1,5 equiv.


CF3 IB(OH)2

CF3+

FeCl3 (10 mol%)KF (3 equiv.)

EtOH, 100 C, 16 h

2 equiv.

98%RETRACTED

Monnaie

JoaillerieBanque

Industrie

Chimiedelor

Pd : [Xe] 4f14 5d10 6s1

Mtaux nobles (coinage metals)

AuI, AuIII

Cot en bourse : 1110 $ / oz (mars 2010)(1 oz = 31,10 g)

Toxicit : RAS

Extraction minire (1-30 g /tonnes de minerai extrait)Traitement : Hg, NaCN

Production annuelle (2004) : 2300 t (120 000 t en circulation)Pays producteurs USA (24%) AFS (22%)

Australie (13%) Japon (10%)Demande (2006) :


31

Chimiedelor

[Au] [Au] [Au]

Mot-cls : Gold + Catalysis

0200400600800

10001200

1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010

Anne

Nom

bre

d'ar

ticle

s

Mot-cl : catalysis (normalis)

X10en10ansSource:SciFinder CAS

AcidedeLewislectrophile


Crationdecomplexit molculaire:Ractions tandem

TsN

TsN

H

TsN[Au]TsN [Au]

+

-

TsN

[Au]

TsN

[Au]

[Au] 4liaisonsformes

Chimiedelor1. a) Catalyse homogne

32

Cycloisomrisationdnyne1,5etinsertiondeCsp3H

Cycloisomrisationdnyne1,8asymtriqueavecrarrangementactatepropargylique

ChimiedelorCrationdecomplexit molculaire:Ractions tandem

H

H

HH

t-Bu3PAuCl (2 mol%)AgSbF6 (2 mol%)

CH2Cl2, TA, 15 min

OAcOAc

L*=(R)-3,5-xylyl-BINAP

94%, ee 92%

L*(AuCl)2 (2,5 mol%)AgSbF6 (5 mol%)

MeNO2, -25 C


OH

Ph

O

Ph

AuCl3

AuCl3Ph

OH

+

Ph

OH

OH

O

OHPh

O

[Ir(cod)Cl]2

MeOH

PhMeOOC

MeOOC

[Ph3PAuCl]

OMe

OMe

OMe

OMePh

HMeOOC

MeOOC

+

Hydroalkoxylation intra- et

intermolculaire

Cycloisomrisation dnyne-1,6 et

hydroalkoxylation intramolculaire

Cycloisomrisation dnyne-1,6 et Friedel Crafts

Crationdecomplexit molculaire:Ractions tandem


33

Cycloaddition [4+3]desterspropargyliques etNphenylimines

ChimiedelorCrationdecomplexit molculaire:

BzO NArR'

R

NArR'

R

OBz

NAu O

O

ClCl

+

PicAuCl2=

PicAuCl2 (5 mol%)

CH2Cl2, TA


Certains catalyseurs solubles basedeplatine,palladiumou rhodium,permettentderaction lhydrognation catalytique enphasehomogne.Cest lecas ducatalyseur deWilkinsonOsborn:RhCl(PPh3)3

Solventsdhydrognation :EtOH/benzne,toluene

Laraction procde parunmcanisme impliquant additionoxydante etliminationrductrice,avecune tape dhydromtallation quiconduit une stroslectivitsyn.

H HRhCl(PPh3)3 cat.

H2 (1 atm)Addition syn

Hydrognation1. a) Catalyse homogne

34

RhH

H

RhH

H

RhHH

H H

HH

RhIAddition oxydante

Hydromtallation

Elimination rductrice


Lhydrognation peut tre ralise enprsence deligandschiraux quivonttransmettre leur chiralit auxproduits forms.Lescatalyseurs sont basederhodium,ruthnium,platine,palladium.

O

NH

H H

O

H H

NH H

*

*

*

Les ligands chiraux utiliss dansces ractions sont souvent desphosphineschirales,prsentantuncentre,ouunaxedesymtrie.Onparlealorsdephosphines chiralesparatropoisomrie.


35

Phosphines chirales

PPh2PPh2

(S)-BINAP

P

P OMe

OMe

(R,R)-DIPAMP

O

O PPh2PPh2

(S,S)-DIOP

P P

(R,R)-tBu-MiniPHOS

P

P

TangPHOS

P

P

DuanPHOS

PPh2

PPh2

(S,S)-CHIRAPHOS

PPh2

PPh2

(S,S)-SKEWPHOS

NPh PPh2

PPh2

DEGUPHOS(Degussa)


En2001,leprixNobeldechimie at attribu WilliamS.Knowles,Ryoji Noyoriet BarryK.Sharpless pourleurtravailsurlesractionscatalytiquesnantioslectives.

R.Noyori anotammenttravaill surlesligandsatropoisomres drivsdubinaphtol,etutilis ceuxcienhydrognationasymtrique.

()-BINOL


36

Applications:synthse delaparadisone (procd GentFirmenich)

Raction diastroselective (cis vs trans avec98%dexcs)etnantioslective (SSvs RR avec60%dexcs).

O

MeOOC

O

MeOOC

P P

L*=(R,R)-MeDuPHOS

[Ru / L*] (1 mol%)

H2 (P=90 bars)CH2Cl2

rdt=99%de>98%ee>60%


Applications:synthse delaparadisone (procd GentFirmenich)

Hydrognation

O

MeOOC

rdt=9de>9ee>6

cisRS =85%cisSR=9%transRR=5%transSS=1%


37

Oxazaborolidinium

BO

N

H PhPh

H+

X -

BO

N

H PhPh

CH3+

X -

BO

N

H PhPh

Al

+

X -Br3

BO

N

H Ph Ph

H+

Tf2N-

CHOH

OOCH2Cl2, -95 C

+76%

ee 96%

Cycloaddition [4+2]

()(1R,2S)Georgyone

AcidedeLewis

SubstanceactivedeGeorgywood (Givaudan)


1. Catalyse

b) Catalyse htrogne, supporte

38

Dans les processus de catalyse htrogne, le catalyseur est solide et la phase ractive est fluide (liquide ou gazeuse). Ces ractions interviennent linterface, est font appel des notions de chimie de surface comme ladsorption, la dsorption, mais aussi les notions de surface spcifique, porosit.

De nombreux procds industriels font appel la catalyse htrogne, en particulier dans des ractions de raffinage, craquage, et autre transformation de chimie des intermdiaires.Souvent, ces catalyseurs sont actifs dans des conditions de temprature et de pression assez levs, pour des raliser des transformations de base :

-Craquage, vapo-craquage-Reformage catalytique-Conversion mthane/syngas-Procd Fischer-Tropsch-Synthse du mthanol-Procd Monsanto de synthse de lacide actique-Hydroformylation des alcnes, procd OXO-Zolithes-Hydrognation catalytique

1. b) Catalyse htrogne

Distillation du ptrole

Gaz liqufiablesC3-C4 : jusqu 20 C

Brut

Distillation pressionatmosphrique

Distillation sous pression rduite

Ether de ptroleC5-C6 : de 20 C 60 CNaphtaC6-C7 : de 60 C 100 CEssenceC6-C12 : de 60 C 200 C

Fioul

Huiles de graissage

Paraffines

Bitume

KrosneC12-C18 : de 175 C 275 CGasoil> C18 : plus de 275 C

39

PETROLEBRUT

NAPHTA

GASOIL

VAPOCRAQUAGE

ETHYLENEPROPENE

ButneIsobutneButadine

REFORMAGECATALYTIQUE

BENZENE

ToluneXylnes

DEPARAFFINAGE Paraffines

Craquage catalytique

Le craquage catalytique est un processus dans lequel des alcanes longue chaines se brisent lorsquils sont ports 500 C environ en prsence de catalyseurs platine-molybdne. En rsulte un alcane et un alcne de masse molaire plus faible.

Vapocraquage

Les produits de dpart sont gnralement du naphta, mais peuvent galement tre de l'thane ou du GPL. Mlangs avec de la vapeur d'eau, ils sont amens environ 800 C par passage dans des tuyaux en acier (25% chrome, 20% nickel) et fragmentent en produit insaturs, principalement thylne et propylne, selon la charge utilise.

naphtaPt-Mo

500 C, 2-3 atmAlcanes, alcnes

naphtaPt-Mo

800 C, 1 atmCH4, CH2=CH2, CH3-CH=CH2

17% 34% 16%


40

Reformage catalytiqueLe reformage catalytique est un processus dans lequel les composs naphtniques dont le cyclohexane, sont dshydrogns 550 C sous haute pression en prsence de catalyseurs base de platine.

naphtaPt

550 C, 20-40 atmBenzne, aromatiques, essence


Conversion mthane/syngas

Le gaz de synthse est un mlange de CO et H2 form par chauffage (1000 C) de carbone solide et de vapeur deau sous O2.Par chauffage en prsence de catalyseur base de nickel, on peut galement former le gaz de synthse :

La proportion CO/H2 peut tre module par la raction du gaz leau (syngasreaction) :

CH4 H2O CO 3 H2Ni

700-1100 CCH4 H2O CO 3 H2

Ni

700-1100 C

CO2 H2 CO H2OCO2 H2 CO H2O


41

Procd Fischer-Tropsch

Au cours du procd Fischer-Tropsch, monoxyde de carbone et dihydrogne (syngas) sont convertis en hydrocarbures (C4, C5 et jusqu C9). Les catalyseurs les plus courants sont base de fer ou de cobalt.

Cette mthode a t value comme source ventuelle dessence de synthse, mais cette raction conduit la formation disomres, de 1-alcnes, est quelques composs oxygns (aldhydes, ctones, .), et reste bien plus onreuse que lessence issue des raffineries.

(2n+1) H2n COCo, Fe

, 1-150 atmCnH2n+2 n H2O(2n+1) H2n CO

Co, Fe

, 1-150 atmCnH2n+2 n H2O


Synthse du mthanol

Il sagit lorigine dun procd trs ancien (BASF, 1923) de synthse du mthanol partir du gaz de synthse sur des catalyseurs de type ZnO et Cr2O3.

Aujourdhui, le procd a t amlior avec notamment lutilisation dun catalyseur au cuivre ( 250 C et sous 15-150 bars).

Procd METHANEX

La production de mthanol reprsente 36 Mtonnes par an (en 2006). Le mthanol peut servir de substance de base la production dessence synthtique (procdMTG, methanol to gasoline sur zolithes)

2 H2COZnO/Cr2O3

, atmCH3OH2 H2CO

ZnO/Cr2O3

, atmCH3OH


42

Procd Monsanto de synthse de lacide actique

La socit Monsanto (St-Louis, USA) dispose dun procd de synthse dacide actique partir du mthanol par carbonylation en prsente de catalyseur au colbalt (HCo(CO)4) ou au rhodium ([(CO)2RhI2].Ph4As) 200 C sous 30-40 atm.

MeOH + HI

MeI + H2O

CH3COOH

addition oxydante

migration

liminationrductrice

H2O+ HI

CO

CO

CO

CO

CO

CO

CO

-

-

-

-

CO

MeOH + HI

MeI + H2O

CH3COOH

addition oxydante

migration

liminationrductrice

H2O+ HI

CO

CO

CO

CO

CO

CO

CO

-

-

-

-

CO

Demande mondiale : 6,5 Mtonnes/an

Hydroformylation des alcnes, procd OXO

Comme son nom lindique, la raction consiste en laddition dun hydrogne (hydro) et dun groupe CHO (formyle) une double-liaison C-C.

La formation du linaire (le plus demand industriellement) est striquementfavorise. On peut donc contrler le rapport linaire/ramifi en ajoutant au catalyseur des ligands.

Cette raction peut tre ralise par catalyse homogne ou htrogne.

Catalyseurs : HRh(CO)(PPh3)2, HCo(CO)4 ( HCo(CO)3)

CO H2catalyseur

120-200 C200-300 atmCO/H2 1:1 linaire branch

(ramifi)

CO H2catalyseur

120-200 C200-300 atmCO/H2 1:1 linaire branch

(ramifi)


43

Zolithes

Une zolithe est un minral appartenant la famille des aluminosilicates hydrats de mtaux des groupes IA et IIA, tels le calcium, le magnsium et le potassium.Les proprits acides remarquables des zolithes et la slectivit que leur donne leur structure poreuse en ont fait des catalyseurs trs utilies pour les transformations d'hydrocarbures (raffinage et ptrochimie). Une autre propritessentielle des zolithes est leur grande adaptabilit. La taille des pores et leur tortuosit peuvent tre lgrement modifies permettant le tamisage souhait des molcules de ractifs ou de produits. Ces catalyseurs htrognes sont utiliss comme catalyseurs acides.

Applications : conversion MeOH essence par HZMS5 (MTG), zolithes dopes par des mtaux (Ti, Pt, ), craquage catalytique, alkylation du benzne (ethylbenzne, cumne), isomrisation de coupes


Hydrognation catalytique

O

N

H H

H H

O

H H

NH H

NH2

Les liaisons multiples, doubles ou triples peuvent tre hydrognes par H2 en prsence dun catalyseur.


44

a) Palladium ou platine support

On connat depuis longtemps lhydrognation catalyse par le palladium sur charbon. Cest une raction catalytique htrogne, au cours de laquelle le catalyseur nest pas solubilis dans le milieu ractionnel, et qui intervient la surface de ce dernier.

Les principaux mtaux utiliss pour cette raction sont le palladium et le platine, plus rarement le nickel, finement divis, supports sur charbon une teneur de 5 ou 10%. Souvent, ils se trouvent ltat doxydation 0, mais on peut aussi utiliser Pd(OH)2, ou dautres sels supports.

Le catalyseur de Lindlar est un palladium empoisonn , cest--dire trait au pralable par une substance qui va diminuer son activit, en loccurrence le sulfate de barium, BaSO4, ou lactate de plomb, Pb(OAc)4. Cette modification permet dhydrogner les triples liaisons, plus ractives, en sarrtant aux alcnes forms.

Hydrognation catalytique1. b) Catalyse htrogne

H H

HH

H HHH

HH

H H

Surface du mtal

H HHH

HH

H H H HH HH H

Surface du mtal

HH

H HH H

H

Surface du mtal

HH

H HH H

H

Surface du mtal

HH H H

H H H

Surface du mtal

HH H H

H

Surface du mtal

Diffusion dH2 Adsorption de H2

Approche de lalcne cis-hydrognation Diffusion de lalcane form

45

Catalyse supporte

Dans les processus de catalyse htrogne, le catalyseur est solide et la phase ractive est fluide (liquide ou gazeuse). Ces ractions interviennent linterface, est font appel des notions de chimie de surface comme ladsorption, la dsorption, mais aussi les notions de surface spcifique, porosit.

Dans les processus de catalyse supporte, des catalyseurs homognes sont lis des supports solides insolubles de faon profiter de la slectivit et de lefficacit de la catalyse homogne pour la chimie fine, tout en profitant aussi de la simplicit de traitement en fin de raction et de la recyclabilit des catalyseurs htrognes.

Il est possible dimmobiliser des catalyseurs sur des supports insolubles pour les utiliser dans des ractions de catalyse htrogne.


Immobilisation sur des supports organiques ou minraux (charbon, alumine, clite, cellulose, verre poreux, rsines organiques, polystyrne) par :

adsorption (interactions de faible nergie) liaison covalente agrgation

ou pigeage dans des rseaux : gel (hydrogel, xrogels, ) rsines dendrimres micelles nanotubes de carbone

RsineMlange(CH2Cl2)

1 minute Equilibre(2-3 minutes)

Catalyse supporte1. b) Catalyse htrogne

46

Le principe dimmobilisation des catalyseurs a pour but un gain en stabilit, mais galement de les sparer facilement des substrats et produits en fin de raction. On peut parvenir au mme rsultat en attachant le substrat un support, et en laissant le catalyseur libre en solution. On utilise les rsines organiques de la chimie en phase solide :

- Polystyrene, PL

- Polystyrene, htropolymre avec :2% PolyTetraHydroFuran (PTHF)

= JandajelPEG + acrylamide = PEGA50-70% PEG = Tentagel

-PEG1500

portant une fonction chimique qui sert de site dancrage

(0,2-1,0 mmol/g de support) www.rapp-polymere.com

Catalyse supporte1. b) Catalyse htrogne

Cas des liquides ioniques

Les liquides ioniques (en anglais RTILs, Room Temperature Ionic Liquids) sont des sels forms partir de cations organiques et sont liquides temprature ambiante.

Ces liquides se caractrisent par une trs faible pression de vapeur, une forte polarit et dans certains cas une forte hydrophobie. Ils ne sont pas solubles dans les solvants organiques usuels.

Ces caractristiques en font des solvants intressants pour des ractions biphasiques.

Les principaux intrts sont le recyclage du catalyseur; que lon dit squestr dans le liquide ionique.

N+

F BF

F

F-

F PF

FF F

F-

NSS

O

O

CF3

O

O

CF3

-

N

O

O O

-

NN

Cation Anion

+

BMIM

BMP

BF4

PF6

Tf2N


47

1. Catalyse

c) Catalyse doxydation


Loxydation consistant en la perte dlectron(s), elle ne peut se faire quen prsence dun accepteur dlectrons qui devra donc tre prsent en quantitstchiomtrique ou en excs.

Loxydation catalytique est donc lutilisation de catalyseur comme agent de transfert des lectrons entre le substrat organique et loxydant terminal, qui sera le plus souvent O2, H2O2 ou NaOCl. La prsence du catalyseur va permettre dactiver ces oxydants terminaux et dobtenir une bonne slectivitdans les produits doxydation

Mx-2

substrat oxyd

Mxsubstrat

Mx

substrat

Oxydant

Substrat oxydoxydant rduit

1/2 O2 H2O

H2O2 2 H2O

ROOH ROH + H2O

NaOCl NaCl + H2O

2 H+

2 H+

2 H+

2 H+

48

On cherche utiliser des mtaux dont les potentiels redox E vont tre compatibles avec les potentiels des substances organiques.

Fe : Fe2+ Fe3+ + 1 e-(4s24p64d6) Fe Fe2+ + 2 e-

Fe Fe3+ + 3 e-

Ru : Ru2+ Ru3+ + 1 e-(5s25p64d6) Ru Ru3+ + 3 e-

Os : Os6+ Os8+ + 2 e-(6s26p64f145d6)

Mn : Mn Mn2+ + 2 e-(4s24p63d5)

E (V)ESH

Cu2+/Cu +0.34

Bi3+/Bi -0.23

Mg2+/Mg -2.37

Sn2+/Sn -0.14

Al3+/Al -1.66

Ca2+/Ca -2.87

Sn4+/Sn2+ +0.15

Sm3+/Sm -2.01Sc3+/Sc -2.08

Cu2+/Cu+ +0.15

Cu+/Cu +0.52

RuO2/Ru -0.80Fe2+/Fe -0.44

Fe3+/Fe2+ +0.77

Trop bas

MnO2/Mn2+ +1.21MnO4-/Mn2+ +1.51MnO4-/MnO2 +1.68

Ru4+/Ru3+ +0.49OsO4/Os +0.85


Dans la Nature, ces mtaux participent aussi aux processus doxydation de substrats organique :

N

N

N

N FeCytochrome P450

Porphyrine

Chlorophylle

N N

NN

OMeOOCRO

O

Mg

Hemoglobine

PeroxydaseN

N

N

N Mn


49

a) Systme au fer

Deux type dactivation dH2O2 peuvent intervenir avec le fer :

Raction de Fenton (1894) :Coupure homolytique du peroxyde radicaux

Source de radicaux pour oxyder alcanes, alcools et sulfures, principalement.

Formation dintermdiaires de type mtal-oxoCoupure htrolytique du peroxyde

Fe2+ H2O2 Fe3+ HO HO-.+ + +

O

Fe2+ H2O2 Fe4++ + H2O


a) Systme au fer

Cest le couple Fe3+/Fe2+ qui est impliqu dans la plupart des processus doxydation catalytique, biologique ou chimique, en association avec loxygne molculaire O2 ou lhydroperoxyde dhydrogne H2O2.

Raction de Fenton (1894) :Coupure homolytique du peroxyde radicaux

Source de radicaux pour oxyder alcanes, alcools et sulfures, principalement.

Fe2+ H2O2 Fe3+ HO HO-.+ + +

O OH

H2O2+Fe(ClO4)2 (10 mol%)

CH3CN+

90 10


50

a) Systme au fer

Mcanisme radicalaire

Abstraction dhydrogne :

H

HO .+ H2O.

+

.+ Fe3+ + Fe2+

+

OH

+ H2O+

+ H +

OH

HO.OH

+ + H2O.

OH O

+ + HFe3+. + + Fe2+

Oxydation 1 e- :

Addition dhydroxylate :

Abstraction dhydrogne :

Oxydation 1 e- :


a) Systme au fer

O

O

O

O

OH

[FeIII] (1 mol%)iPr-CHO (3 equiv.)

(CH2Cl)2, O2


51

b) Systme au ruthnium

Activation de C-H dalcanes

OHRuCl3 (5 mol%)NaIO4 (4 equiv.)

(Espce catalytiquement active : RuO4)

OAc

O

OAcRuCl3 (20 mol%)NaIO4 (3 equiv.)


b) Systme au ruthnium

Oxydation dalcynes

Oxydation de fonctions oxygnes

OH

OH

O

O

RuCl3 (5 mol%)NaOCl (2 equiv.)

H2O, rt

GPO OGPO O

GPO OGPO

OHORuCl3 (10 mol%)NaOCl (2 equiv.)

CH2Cl2

Furanol


52

c) Systme au manganse

Coupure oxydante lalcnes

O

OH

HOOC

OAc

O

KMnO4 (15 mol%)NaIO4 (6 equiv.)

t-BuOH/H2O

Acetate de testostrone

OO

KMnO4 (cat.)NaIO4 (1 equiv.)

t-BuOH/H2OOO

HOOC

OH

OHOOC

OH


c) Systme au manganse

Epoxydation asymtrique de Jacobsen

COOEt

O

COOEt

[Mn] cat.

NaOCl (1 equiv.)

CH2Cl2

4-PPNO

ee 95%cis/trans = 3.5/1

N N

O OMnCl

ON

Catalyseur de Jacobsen 4-PPNO

+

-


53

Epoxydation asymtrique de Jacobsen (mcanisme)

O

[MnIV]

RE

O

E

R N

O

Ph

N

Ph

[MnII]

NaOCl

NaCl

+

-

MnIIIR

E

OMnV

RE

OMnIV

.

RE

OMnIV

.

E

OMn

R

V

.

RE

O

RE

O

+ou ou


d) Systme losmium

Oxydation en de carbonyle (ou leurs quivalents)

Oxyamination dolfines

Me3SiO

R 1 R 4

R 2

R 1 R 4

R 2O OH

OsO4 (2 mol%)NMMO (1 equiv.)

acetone

1/

2/ H3O+

OH NHTs

-BuOH, O2t

OsO4 (1 mol%)+ TsNClNa


54

d) Systme losmium

Oxydation en de carbonyle (ou leurs quivalents)

Coupure oxydante lalcnes

N

O

O OTMS

H N

O

O O

HOH

N

O

O OH

HOH

OsO4 (4 mol%)NMO (2 equiv.)

Pancracine(hypotenseur)

H

H

OH

O

H

H

OH

O

OH

H

OHO O

O

OH

OsO4 (5 mol%)NaIO4 (0,5 equiv.)

(-)-corioline(antitumoral)


Catalyse : Applications industrielles

a) Fischer - Tropsch

Le procd Fischer-Tropsch est une raction impliquant le monoxyde de carbone et le dihydrogne pour les convertir en hydrocarbures. Les catalyseurs utiliss pour cette raction sont base de fer ou de cobalt le plus souvent. L'intrt de la conversion tant de produire du carburant liquide synthtique partir de charbon et de gaz.

Gaz de synthse :

Raction de Fischer Tropsch :

20 barils/jour

Cs + H2O CO H2+1000 C

(2n + 1) H2 + n CO CnH2n+2 + n H2O

55

b) Hydroformylation / hydrocarboxylation

Il sagit de laddition dun hydrogne (hydro-) et dun groupement CHO (formyl) sur une double liaison, catalyse par des complexes du rhodium ou du cobalt (Procd OXO). Cette raction fait galement appel au gaz de synthse(syngas).

Lespce catalytiquement active est un hydrure mtallique, et le mcanismeimplique une hydromtallation, insertion de CO, addition oxydante et limination rductrice.

RR

CHO

RCHOCO + H2

[M] cat.

100 - 200 C200 - 300 bars

+ +

branch linaire


b) Hydroformylation / hydrocarboxylation

Application : synthse de libuprofne et du naproxne

MeO

CHO

MeO

COOH

MeO

[Rh], L*

CO, H2 *Ox.

*

CHO COOH[Rh], L*

CO, H2 * Ox. *


56

Pour lhydrocarboxylation, on remplace H2 par H2O, ROH, NHR2 pour former les acides, esters ou amides correspondant selon un mcanisme similaire.

Application : synthse de lacide acrylique partir de lacetylne.

Lacide acrylique est un monomre pour la fabrication de polymre acrylique, utilis dans lindustrie textile.

COOHEtOH/THF

Ni(CO)4, HCl

CO, H2O


Procd Monsanto

Synthse de lacide actique partirdu mthanol (plusieurs millions de tonnes par an)

Me OH Me COOH

CO

[Rh] ou [Co] cat.

HI

200 C, 30-40 bars

[Rh(CO)2I2]-

[CH3Rh(CO)2I3]-

CH3I

CH3OH

H2O

CH3COOH

H2O

CH3CI

O

[CH3CRh(CO)2I3]-O

[CH3CRh(CO)I3]-O

HI

CO


57

Synthse du menthol (socit Tagasako)

NEt2

NEt2 CHO

OH OH

Li, Et2NH

(S)-BINAP-Rh H3O+

ZnBr2 H2, Ni

myrcene dithylgeranylamine

(R)-citronellal enamine (R)-citronellal

isopulegol (-)-menthol


Procd Wacker

R R

OR

O

H

[PdII] cat.

HCl, H2O+ 1/2 O2

[CuII] cat.+

O

H CH3

2 CuCl2

2 CuCl2 HCl + 1/2 O2

H2O PdClCl H

OH

H HHII

+

PdClCl Cl

Cl2-

IIPd

ClClCl

II-

PdClCl

H HOH

HH

-

II

PdH

ClCl

OHII

-

PdH

ClCl OH

II

-

PdCl OH2Cl

II

PdClCl

OHII

PdHO

ClCl

HH

HH

- Cl-+ H2O- HCl- Cl-

+ H2O- H+

- H+II

-

-


58

2. Biocatalyse

a) Nature et fonction des enzymes chez les organismes vivants

Acides amins Protines

On appelle couramment acides amins les acides -amins (ou 2-aminoacides) de formule gnrale :

La configuration des acides amins est presque toujours S, on parle de L-acides amins.

R est la chaine latrale, et cest la seule diffrence entre les acides amins. R peut-tre un substituant :

alkyle (Me, iPr, iBu, ) aromatique (Ph-CH2, 4-OH-C6H4-CH2) htrofonction ((CH2)2COOH, CH2OH, CH2SH, (CH2)4NH2) un simple atome dhydrogne ou dautres groupes plus compliqus (guanidinium, indole, imidazole, )

R

NH2 COOH

H

b) Biocatalyse : Nature et fonction des enzymes

59

Cette diversit des chaines latrales est trs importante dans lauto-organisation de ces polymres dacides amins en polypeptides.Il existe 20 acides amins essentiels qui rentrent dans la composition des protines, plus quelques autres utiliss dans le mtabolisme des organismes vivants.

NH2

ONH

NHNH2

OH

arginine

NH2

ONH2

OH

lysine

NH2

O

N

NH

OH

histidine

NH2

O

SH OH

cystine

NH2

O

OH

phenylalanine

NH2

O

N

OH

Htryptophane

NH2

O

OH

OH

tyrosine

NH2

O

O

OHOH

ac. aspartiqueNH2

OO

OH

OH

ac. glutamique

NH2

OH

O

OH

serine

NH2

OH O

OH

thronine

NH2

O

O

NH2

OH

asparagineNH2

OO

NH2OH

glutamine

NH2

O

OHH

glycine

NH2

OS

OH

methionine

NH

O

OH

proline

NH2

OCH3

OH

valine

NH2

O

OH

leucine

NH2

O

OH

isoleucine

NH2

O

OH

alanine

Hydrophobes :

Acides (donneurs H) :

Aromatiques :

Divers (polaires, accepteurs H, ...) :

Chaine latrale plutot :

La protine est un polymre dont le monomre est lacide -amin :

NH

O

NH

NH

NHNH

NH2

O

NH

ONH2

ONH

OH

O

NH

S

ONHO

NNH

NH

O

SH

NH2

OCH3

O

OHNonapeptide(9 acides amins)

Hexaicosapeptide(16 acides amins)

Protine (200-300 acides amins, record : 27000)

1

0,5 nm

50 nm

=1 acide -amin

60

Lordre denchainement des acides -amins = squence, ou structure primaire.Organisation spatiale par liaisons de faibles nergies

liaison hydrogne ~20 kJ/mol ex :

liaison van der Waals ~4 kJ/mol ex : diple-diple induit

Et un certain type de liaisons covalentes impliquant un acide amin particulier, la cystine, capable dtablir des ponts disulfure

liaison covalente S-S ~150 kJ/mol ex : R-S-S-R

Une fois organise, la structure de la protine ne va plus voluer que dans une sorte de respiration conformationelle base sur une somme de petites variations de longueurs et dangles de liaisons, coordonnes autour de leau de constitution des protines, qui joue le rle de lubrifiant lintrieur de celle-ci.

N

O

O

H

N

O

O

H

b) Biocatalyse : Nature et fonction des enzymes

La fonction des protines dcoule de cette organisation qui confre ldifice une architecture fonctionnelle. On classe la fonction des protines en trois types : structure, transport et mtabolisme, les enzymes entrant dans la troisime catgorie.

Structure : collagne, kratine, glycoprotines,

Transport : canaux ioniques, odor binding protein, hmoglobine,

VIH

61

Protines ayant une activit chimique : les enzymes

Les enzymes sont des protines doues de proprits de catalyseurs des ractions chimiques du mtabolisme.

Pour chaque enzyme, on peut dfinir une raction chimique associe et le plus souvent un substrat caractristique.

Ces proprits sont la cl qui permet aux enzymes daccomplir une grande partie du mtabolisme des organismes vivants en ralisant les ractions chimiques indispensables telles que la dtoxification, lactivation de mdiateurs chimiques, la digestion, etc.

On distingue six classes denzymes correspondant six grandes catgories de ractions :

1. Oxydorduction Oxydorductases2. Transfert de groupements Transfrases3. Hydrolyses Hydrolases4. Coupure de liaisons Lyases5. Isomrisation Isomrases, synthtases6. Couplage Ligases

Cofacteurs, coenzymes et cosubstrats

Les cofacteurs sont des molcules indispensables lactivit des enzymes. Ils peuvent avoir un rle daccepteurs ou donneurs de protons, dlectrons, et vont permettre lenzyme, modifie au cours de la raction quelle catalyse, de retrouver sa forme initiale afin de pouvoir entrer dans un nouveau cycle catalytique.

Ex : H2O2, NADH/NADPH, AcylCoA, ions mtalliques (Mg2+, Fe3+, )

O OH

enzymeoxyde

enzymereduite

1/2 H2O2H2O

Peroxydase

Les cofacteurs sont naturellement prsent dans les cellules des organismes vivants do sont extraites les enzymes. Limportance des cofacteurs peut poser un problme pour lutilisation denzymes purifies dans des applications en synthse organique.

62

N

O

NH2

OH OH

O N N

N N

NH2

O POH

O

O POH

O

OROH

O

ON

O

NH2

OH OH

O N N

N N

NH2

O POH

O

O POH

O

OROH

O

O

+

Nicotinamide Adnine

Dinuclotide

R=H

H+, 2e-

Remarque : si R=PO3H, on a alors NADPH (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate H).





OH

OP

OOH

O PO

O

O

O OH

N

N

NN

NH2

POH

OOH

O

S

NH

O

NH

O

OH

O

CoA

O

CoA

OH

O

Acetyl-CoA Malonyl-CoA




Acyl

CoA


63

Rle des enzymes dans le mtabolisme : cas du pyruvate CH3COCOO-

http://www.brenda-enzymes.info/

2. Biocatalyse

b) Utilisation des enzymes pour la synthse organique

64

Les enzymes sont constitues dacides amins chiraux, et sont donc elles-mmes chirales.

1. Pour laccs la chiralit

Une application importante de la catalyse enzymatique en synthse organique est donc laccs la chiralit par ddoublement enzymatique de racmiques.

COOMe

COOMe COOH

COOMe COOMe

COOMe

Pig Pancreatic lipasePPL

Solution tampon+

ee=73% ee=95%

S R

ee= |[S] - [R]|

[S] + [R]Rgio- et nantioslectivit

b) Biocatalyse : utilisation des enzymes en synthse

Au cours de la raction, les deux nantiomres ragissent avec une cintique diffrente, ce qui permet lnantioslectivit de la raction.

Cette diffrence de cintique est la consquence directe des contraintes structurales imposes par le site actif de lenzyme. La gne strique dont sera victime le mauvais nantiomre va entrainer une hausse de lnergie dactivation de la raction impliquant ce dernier compar la raction du bon nantiomre.

Ddoublement enzymatique de racmiques

A

B

C

D

BA

CH2COOMeHCH3

COOMe

C

Enantiomre 1 bon

D

AB

CH2COOMeCH3H

COOMe

CA

B

C

Enantiomre 2 mauvais

Interactions favorables Interactions dfavorables

E

Raction

E1, E2

P1, P2

ET2

ET1

65

Le ddoublement de racmiques a une limite de rendement de 50%, puisquon ne sintresse qu lun ou lautre des deux nantiomres qui composent chacun la moiti du mlange.Des stratgies de ddoublement dynamique ont t labores afin de supprimer cette limite en faisant appel des ractions simultanes de racmisation du substrat non-converti. Le substrat reste ainsi sous forme de racmique jusqu ce que la conversion soit totale.

COOR

NH2 R'

COOR

NH2 R' NH2 R'

COOHR' OH

COOR

NH2 R'

H

OCOOR

N R'

COOR

N R'

H

+

NH

OH

OOH PO3

+

2-

+

racmique

alcalaset-BuOH/H2O (19:1)

+

racmisation in situ par la formation d'un base de Schiff avec un aldhyde aromatique prsent dans le milieu en quantit rduite (catalyseur)

Ddoublement dynamique de racmiques

Le ddoublement permet donc de sparer deux nantiomres existant en mlange dans un racmique en transformant slectivement un seul des deux.

Une autre application enzymatique est la diffrentiation de substrats prochiraux. Dans ces ractions, le centre de chiralit est cre au cours de la raction enzymatique.

OAc OAc OAc OH

MeO

MeO COOMe

COOMe

MeO

MeO

COOMe

COOH

Pig Pancreatic Lipase

Solution tampon/toluene

S ee=99%

R

achiral

Pig Liver Esterase

Solution tampon+cosolvant

cosolvant : aucun -> ee=25% DMSO -> ee=93%

Diffrentiation de substrats prochiraux

66

La diffrentiation de substrats meso a lieu lorsque lenzyme sattaque prfrentiellement lun des deux groupes fonctionnels. Dans ces ractions, le centre de symtrie planaire est dtruit, ce qui conduit la formation de produits chiraux.

OAcAcO

OHAcO

OAcOH

Pig Liver Esterase

Pig Pancreatic Lipase

Solution tampon

Solution tampon S R

S Rpro-Rpro-S

plan de symtrie

Diffrentiation de substrats meso

EC 3.1.1.3Classe des hydrolasesNombreuses origines vgtales et animalesCatalyse lhydrolyse de triglycrides

Triade catalytique de type Serine/Histidine/Ac. Aspartique (serine hydrolase)

OOO

OO

O

lipase

H2O, pH850 C

OHOHOH

O

OH+ 3

Sus scrofa Lipase (PDB ID: 1ETH)

R

O

O

R'

NH

OO

H

NH

O

NN

H

NH

O

O

O

H

Enzyme

Site actif

RO

NH

OO

H

NH

O

NN

H

NH

O

O

OOR' H

Enzyme

Site actif

AcylationEnzyme + substrat

RO

NH

OO

H

NH

O

NN

H

NH

O

O

OOH H

Enzyme

Site actif

Complexe acyl-enzyme Attaque dun nuclophile

R

O

O

R'

NH

O

O

H

NH

O

NN

H

NH

O

O

OH

Enzyme

Site actif

La lipase : la rolls des enzymes en synthse organique

67

Enzyme + substrat

R

O

O

R'

NHO

O

H

NH

O

NN

H

NH

O

O

OH

Enzyme

Site actif

R

O

O

R'

NH

OO

H

NH

O

NN

H

NH

O

O

O

H

Enzyme

Site actif

Acylation

68

RO

NH

OO

H

NH

O

NN

H

NH

O

O

OOR' H

Enzyme

Site actif

Complexe acyl-enzyme

RO

NH

OO

H

NH

O

NN

H

NH

O

O

OOH H

Enzyme

Site actif

Attaque dun nuclophile

69

RO

OH

NHO

O

H

NH

O

NN

H

NH

O

O

OH

Enzyme

Site actif

Libration du produit, et rgnration du site actif

En suspension dans des solvants organiques, les lipases conservent leur activit et acceptent une plus large gamme de substrats, et notamment dautres nuclophiles que leau dans ltape finale (ici ROH).

Ractions de transestrification :R O

NH

OO

H

NH

O

NN

H

NH

O

O

OOR' H

Enzyme

Site actif

OHO

O

O

O OH

H

O+

Lipase 1 % w/w

toluene, 25 C200 rpm, 48 h

+

Nuclophile Donneur d'acyle(irrversible)

70

R X

OH NHOH

O

R NH

OH

R X

OH NHR

O

R NHR'

R X

OH OOH

O

R OOH

R X

OH NH2

O

R NH2

R X

OH NH-NH2

O

R NH

NH2

+ acides hydroxamiques

+ amides

+ peracides

+ amides

+ hydrazides

Si on remplace ROH par un autre nuclophile tel que ROOH, RNH2, le produit de condensation est obtenu :

Avec les thiols ou les oximes, il ny a pas de raction.

Utilisation des enzymes pour la synthse organique

De nombreuses enzymes appartenant principalement la classe des hydrolases et la classe des oxydo-reductases ont t employes pour des applications en synthse organique

2. Pour la synthse slective de molcules complexes

- ractions hydrolytiques (lipases, estrases, phosphatases, poxidehydrolases, protinases, nitrilases)

- ractions de rduction- ractions doxydation (peroxydases, oxygnases)- ractions de couplage C-C- ractions daddition et dlimination- ractions dhalognation et de de dhalognation

71

Ractions hydrolytiques (lipases)

Cette classe de ractions est la plus frquemment employe en synthse organique.Elle permet lhydrolyse de fonctions esters, amides et poxydes ainsi que la synthse desters, damides ou de drivs dans certaines conditions. Les enzymes utilises pour ces ractions ont limmense avantage de ne pas ncessiter de cofacteurs, en plus de leur nantioslectivit dj vue dans un chapitre prcdent.

Actylation slective dalcools primaires : Candida antartica lipase B (CALB)

OH

OH

OMe

OH

O

OMe

O

O

O

O

O OO

O

OMe

O

O

Pyridine

CH2Cl2

CALB 2% w/w

toluene

Voie enzymatique

Voie chimique

Ractions hydrolytiques (estrases)

Hydrolyse slective de substrats sensibles : Pig Liver Esterase

COOEt

COOH

KOH

EtOH

PLE

tampon

+ + CO2

O

OH

OH

COOMe

O

OH

OH

COOHPLE

tamponProstaglandine E1

Les conditions enzymatiques plus douces permettent disoler ce substrat sensible qui se dcompose dans les conditions habituelles de dcarboxylation par voie chimique.

Les centres chiraux sont prservs de la racmisationqui pourrait se produire en milieu acide ou basique.

72

Ractions hydrolytiques (phosphatases)

Hydrolyse slective desters phosphoriques sensibles :

O

OH OP

O

O OHS S

H

O aldolase OO

PO

O OH

S S OH

OH

OOH

S S OH

OH

O

O

+

phosphatase acidepH 4,8

(+)-exo-brevicomine

(phromone)

Ractions hydrolytiques (phosphatases)

Hydrolyse nantioslective desters phosphoriques :

N N

N N

NH2

OPO

OOH

OHOH

N N

N N

NH2

OH

OHOH

NN

NN

NH2

O PO

OOH

OHOH

5'-ribonucleotidephosphohydrolase

+racmique

73

Ractions hydrolytiques (epoxide hydrolases)

Hydrolyse nantioslective dpoxydes terminaux :

O O OH OHMEH

tampon+

ee>99% ee>99%

MEH=Microsomial Epoxide Hydrolase

O OH OH

HEH

tampon

ee=94%

HEH=Hepatic Epoxide Hydrolase

Ractions hydrolytiques (protinases)

Des enzymes de la classe des hydrolases ont la capacit de cliver les liaisons amides des peptides. Ce sont les peptidases, ou protinases (-chymotrypsine, papane, thermolysine, subtilisine ...). Leur rle dans le vivant est de fragmenter les protines.

RNH2

COOMe estrases ou protases

tampon RNH2

COOH

RNH2

COOMe+

Acide amin D Acide amin L

NH2

O

O

OHOH

NH2

O

OH NH

ONH2

O

O

OHMeOac. aspartique

5000 t/anphenylalanine

5000 t/an

Synthse nantioslective du S,S-aspartame = sucr

Les autres isomres ne produisentpas l'effet sucr recherch :R,S-aspartame = amerS,R-aspartame = insipideR,R-aspartame = insipide

+

Intrt des acides -amins chiraux :

Cependant, pour lutilisation en synthse organique et notamment pour la rsolution dacides -amins, des estrases sont galement utilises.

74

Ractions hydrolytiques (nitrilases)

Le groupe fonctionnel nitrile peut tre hydrolys par deux voie enzymatiques distinctes :

ou diffrenciation de substrats prochiraux :

R N RO

OH

RO

NH2

Nitrilase

2 H2O

Nitrile hydratase

H2O H2O

Amidase

CNNC O

NH2

O

NH2

O

OH

O

NH2nitrile hydratase amidase

rdt=95%ee=95%

OH

CNPh

OH

Ph COOH

Alcaligenes faecalis nitrilase

H2O

ee>99%

Les hydrolyses de nitriles peuvent conduire des produits chiraux par ddoublement :

Ractions de rductions

Les enzymes appartenant la classe des oxydo-rductases ncessitent lemploi de cofacteurs redox, ce qui affecte leur applicabilit. Ces cofacteurs sont NADH (ou NADPH) le plus souvent, largement plus employs que les flavines (FMN) ou les pyrroloquinoline quinones (PQQ).

N

N

NH

N

O

O

OH

OHOH

OH

Vitamine B2(riboflavine)

N

O

NH2

OH OH

O N N

N N

NH2

O POH

O

O POH

O

OROH

O

O

NADH, NADPH

N

NH

O

O

OOH

OH

O

COOH

PQQ

75

Lhydrognation des ctones se fait de manire nantioslective selon le modle de Prelog :

Ceci peut conduire des ractions diastroslectives :


Dshydrognases

Les enzymes de la famille des dshydrognases sont des mtalloenzymes, cest--dire quelle possdent un ou plusieurs cations mtalliques au niveau de leur site actif (Cu, Fe, Zn, ...). Elles sont capables dhydrogner les doubles liaisons C=O de ctones et daldhydes ainsi de certaines liaisons C=C.

OH

LS

O

LS

[H-]

Dshydrognases

NAD(P)H NAD(P)+

S

O

R S

OH

R S

OH

R

HLADH

NAD(P)H NAD(P)+

+

ee=100% ee=100%


Dshydrognases

Le cofacteur est consomm de faon stoechiomtrique, ce qui constitue une limite au dveloppement de cette mthode.

On peut cependant amliorer ce paramtre en recyclant le cofacteur in situ, avec un rducteur chimique comme le dithionite de sodium Na2S2O4 :

O O O OHHLADH

NAD(P)H NAD(P)+

Na2S2O4Na2S2O6

ee>98%

Dans ce cas, on nutilise quune quantit rduite de NADH, qui est donc catalytique.

76

Ractions doxydation

Quatre familles denzymes sont susceptibles de raliser des ractions doxydation de substrats organiques :

Les dshydrognases

Les oxygnases

Les oxydases

Les peroxydases

Subtrat Produitenzyme

cofacteur

Subtrat Produit + H2Omono-oxygnase

cofacteur+ O2

Subtrat Produit di-oxygnase

+ O2

Subtrat Produit + H2O2enzyme

+ O2

Subtrat Produit + H2Oenzyme

+ 1/2 H2O2

Ractions doxydation

Dshydrognases

Les exemples de ddoublement enzymatiques par des dshydrognases existent, et ncessitent toujours la prsence de cofacteurs comme NADH/NAD+.

Et

OHOH

Et

OHOH

Et

OHO Et

OHO

OH

HLADH

NAD+ recycl + +

ee>97%

Aldehyde deshydrogenaseNAD+ recycl

77

Ractions doxydation

Dshydrognases

En prsence de substrats prochiraux ou meso-, une diffrenciation est observe :

HLADH

NAD+ recyclOHOH

OOH

HLADH

NAD+ recycl

OH

OH

OH

O

O

OH

HLADH

NAD+ recyclO

O

HLADH

NAD+ recyclO

OH

O

O

ee=100%

ee=100%

spontan

spontan

Ractions doxydation

Monooxygnases

Loxydation dalcnes par des mono-oxygnases conduit des composs carbonyls par coupure oxydante dans une raction quivalente une ozonolyse.

OMe

O

OMe

Trametes hirsuta mono oxygenase

Tampon pH6, O2

Ces enzymes sont des mtalloenzymes, souvent prsentant un atome de fer dans leur site actif, leur permettant dactiver loxygne molculaire O2. Beaucoup dentre elles appartiennent la famille drive de cytochrome P-450. Les enzymes de type P-450 sont trs prsentes dans les organismes vivant pour accomplir des tches de dgradations de molcules organiques par multi-oxydation (foie, reins, ).

78

Ractions doxydation

Dioxygnases

Laction des dioxygnases sur une double liaison conduit laddition de dioxygne. Mme le benzne, pourtant trs stable, peut tre substrat de ce type denzymes :

Les lipoxygnases sont actives dans la dgradation oxydante des lipides :

OO

OH

OH

di oxygenase rduction

COOH COOH

OOH

Soybean lipoxygenase

O2

Acide linolique

Z Z Z

ee>95%

hydroperoxydation allylique

Ractions doxydation

Peroxydases

Les peroxydases catalysent labstraction dun hydrogne une molcule de type phnolique pour conduire un radical phenoxyle :

Des polymres phnoliques ont t prpars par cette voie :

O OH

CH

OO

O

OH

OH

enzymeoxyde

enzymereduite

1/2 H2O2H2O

homocouplage non-enzymatique

OH

OH Transfertde radical

O

OH

CH

O

OHCH

O

O

O

OH OH

OH

OH

79

Ractions de couplage : formation de liaisons C-C

Aldolases

Les aldolases de type I catalyse des ractions daldolisationvia la formation dintermdiaires de type enamines par raction nuclophile entre une lysine de lenzyme et le partenaire donneur de la raction daldolisation ; elle ne ncessitent pas de cofacteurs ni de cations mtalliques :

Deux carbones asymtriques contigus sont crs.

R

OX

NH

O

NH2

O

Aldolase

XR

N

HH

Enzyme

XR

NEnzyme

R'O

H XR

NEnzyme

OH R'

XR

OH R'

O

*

*

X=H, OH, NH2Enz-B:

H2OH2O

Enzyme

Ractions de couplage : formation de liaisons C-C

Autres aldolases

Les aldolases de type II sont dpendantes de la prsence de pyruvate (CH3C(O)COOH/CH3C(O)COO-) dont elles catalysent laddition.

Les aldolases de type III catalysent laddition dactaldhyde.

Celles de type IV utilisent la glycine comme donneur.

O

OH

O

H R

OO

OH

OR

OH

+

acide pyruvique

aldolase

H

OOH

OPO3HO

H OH

OHOPO3HH

O

DER aldolase+

NH2 COOHR H

O

NH2

COOHR

OH

aldolase+

80

Autres ractions

AdditionLes lyases catalysent laddition deau ou dammoniac des doubles liaisons C=C ou C=O ainsi que laddition de cyanure des C=O. Plus particulirement, les fumarases catalysent des ractions lectrophiles daddition deau sur des doubles liaisons.

GlycosylationLes glycosyltransferases et glycosidases permettent de lier des motifs sucres (glucides) des fonctions alcools.

HalognationCertaines peroxydases comme la chloroperoxidase peuvent catalyser lhalognation de liaisons multiples (alcne, alcynes, aromatiques) en prsence dhalognures (Cl-, Br-, ..) et dH2O2. Dans certains cas, des mthylnes trs activs peuvent tre halogns (-dictones).

3. Organocatalyse

81

Lorganocatalyse, comme son nom lindique, est lacclration de ractions chimiques (catalyse), par laddition de composs organiques en quantit sous-stchiomtrique. Elle sest dveloppe ces dernires annes, en particulier dans des ractions nantioslectives.

Les grandes familles dorganocatalyseurs :

Les alcaloides de type cinchonaN

N

R

HY Y=OH, R=OMe : Quinine, QuinidineY=OH, R=H : Cinconidine, Cinconine

*

*

*

*

Ces sont des produits naturels, abondants et peu chers. Ils prsentent plusieurs carbones asymtriques, mais on utilise surtout deux couples de diastromres que sont quinine / quinidine et cinconidine / cinconine.

161

Organocatalyse

Les organocatalyseurs actuels se caractrisent par :

-La prsence simultane de sites acides (Bronsted) et basiques (Bronsted et/ou Lewis) qui en font des catalyseurs bi-fonctionnels

-Une utilisation des proportions leves (jusqu 20 mol%) par comparaison avec les catalyseurs organomtalliques ou enzymatiques

-Une limitation dans lactivation des ractions (efficaces pour des Ea faibles)

-Une efficacit dans laspect nantioslectivit

162

Organocatalyse

82


Les acides -amins ou drivs de peptides, galement naturels

A base de proline

N R

H NN

R=COOH : prolineR=COOMeR=CH2OH

A base de petits peptides

O

NH

NH

NH

S

N

OH

Ph

OMe

163

Organocatalyse


Les drivs azots synthtiques

Les drivs phosphors synthtiques

NPh PhCHO N

N

NN

ON

N

NP

H

HN

OP

H

HPh

..

164

Organocatalyse

83

O

O

O O

O

N

COOH

O

O

NCOO-

H

H

O

O

L-proline

+

CHOO

NO H

H

HO O

NH H

O OO

H OOH

L-proline+

165

Raction daldolisation

Organocatalyse

Aldolisation de type Mukaiyama

ou Mukaiyama vinylogue

OSiCl3

Ph CHO

N

NP

H

HN

O

OSiO

HO

Cl

ClCl

PNNN

Ph

O OH

Ph+cat.

OTMS

OEt

O

H

OOH

OEt

N+

H

O

NCl-

+cat.

166

Organocatalyse

84

Raction de Knoevenagel

NH

N+

RH

NRH

O O

OEtEtO

NRH

H

OO

OEtEtO

OR

H

O O

R

OEtEtO

O O

EtO OEt

H2O

H+

B +

NH

OR

H

O O

R

OEtEtOO O

OEtEtO+

cat.

167

Raction de Morita - Baylis Hillman

Catalyse par une amine tertiaire. Des phosphines ont aussi t utilises pour catalyser cette raction.

NN

O

R H O

OEt O

OEt

OH

R+ cat.

O

OEtO

OEt

OH

RN

N

O

R H

NN

O

OEtNN

O

OEt

NN

O

OEt

RO

H

Base+

-

+

+

H+

168

85

Ouverture dpoxydes par des chlorosilanes

Decarboxylation-reprotonation

O

N PN

H

O Ar

Ph

OSiCl

Cl ClO

PN

NH

OMe

Ph

OH

Cl1/ SiCl42/ KF +

Cl-

cat.

N

OMe

NOH

N

O

COOHCOOMe N

O

COOMe

cat.

169

Organocatalyse

O

HCAN

O OH

AlCl3 LiAlH4 H2SO4

d.r.=8/2ee=83%

Protonation nantioslective dnolates :

170

Charles Fehr, Firmenich

(S,S)-()-vulcanolide, 83% ee(nantiomre le + actif)

O OLi ON

OH

Ph

LDA(2 quiv.)

2,6 quiv.

LDA(2 quiv.)

(R), ee=87%

Organocatalyse

86

Diels-Alder

endo/exo = 95:5ee=98%

CH2Cl2- 55 C

Cat. :

Cat. 20 mol%

Augmente lHOMO

Baisse la LUMO

171

Organocatalyse

ee 97%

5 mol%

COOEtEtOOC

N NH

NH

H H

Ar

OP

O

OH

O

Ar

ee 97%

5 mol%

COOEtEtOOC

N NH

NH

H H

Ar

OP

O

OH

O

Ar

Hydrognation

(+)-Cuspareine (-)-Angustureine (+)-Galipinine(+)-Cuspareine (-)-Angustureine (+)-Galipinine172

Organocatalyse

87

Peptides catalyseurs ?

173

Peptides catalyseurs

Addition-1,4 daldhyde des nitro-olefins

Catalyse namine/ac.carboxylique

N

ONH

O

NH

N O

CO2H

HH

R 1

O

H R 2NO2

O

HR 1

R 2

NO2

N

ONH

O

NH

N O

CO2H

HH

1 mol%

CHCl3:i-PrOH 9:1TA

syn:anti 6:1 99:190-98% ee

+

88

Peptides catalyseurs

Dsymtrisation dun bisphnol par actylation nantioslective

OHOH OAcOH

O

O O

2,5 mol% catCHCl3, -30 C

80%95% ee

BocNHO

NH

NHTrt

NH

O

O

NH

OO

NH

O

NHTs

NN

PhPh

Catalyseur :

Acides amins catalyseurs

Addition dallenoates des ctones ,-insatures

H

O

OBnO

Ph

Ph

OBocNH

PPh2

OMeCOOBn

OPh

Ph+ 94%95/5 e.r.

89

Acides amins catalyseursAldolisation transannulaire

O

O

O

OH

NH

R

CO2H

20 mol%

H

H

O

H

H

H

O

Ph3P=CH2

H

H

H

Li, NH3, THF

puis MeI

NH

F

CO2H

H

H

O

O

NO

F

O

O

H

HH

OH

HH

H

O

10 mol%

DMSO, TA

#

NaOH

Et2O

(+)-hirsutene

er


Raction tricompose de Ugi

178

H

O

Ph

NH

O

NHPh

CF3P

OHH

O

Ph

NH2

CF3t-BuNC

t-Bu

+ +

(10 mol%)

toluene, 80 C

90

Raction de Mannich catalyse par la proline

179


Raction dpoxydation olfines actives

180

OO

PO

OH

i-Pr

i-Pr i-Pr

i-Pr

i-Pri-Pr

(S)-TRIP

OO

OH2O2+

cat. (10 mol%)

NH2NH2.TFA

NH2

NH2

.TFACO2t-Bu

NH2 .Xi-Pr

NH2

NH2.X

X=TFA, (R)-TRIP, (S)-TRIP38:6

2713a4

95:5954a5

90:10

494c7

96:4984b6

82:18

932a3

44:56

921c2

62:38

731b1

erConv. %

Cat.

Entre

1b, 1c 2a3a

a, X=TFAb, X=(R)-TRIPc, X=(S)-TRIP

4a, 4b, 4c

N+H

NR2H

OO

H


91

Raction d-nitroalkylation daldhydes par oxydation :

181

O

Hn-Bu

O

Hn-Bu

Et

NO2

H

O

n-BuEt

NO2

H N

Et

OSiMe3

O-+

20 mol% cat.

CAN (2 quiv.)H2O (2 quiv.)

Base, solvant+ +

NH

NO

Ph .TFA

cat. :


4. Milieux non-usuels

92

1. Eviter les dchets, 2. Maximiser lconomie datomes,3. Concevoir des synthses chimiques moins dangereuses,4. Concevoir des produits chimiques plus srs,5. Utiliser des solvants et des conditions de raction plus srs, 6. Augmenter lefficacit nergtique,7. Utiliser des matires premires renouvelables,8. Eviter dutiliser des drivs chimiques,9. Utiliser des catalyseurs, pas des ractifs stchiomtriques,10. Concevoir des produits chimiques qui se dgradent aprs utilisation, 11. Analyser en continu pour viter la pollution inutile, 12. Limiter les risques daccidents.

Les 12 principes de la Chimie Verte :

Les solvants usuels en chimie :

Hydrocarbures (pentane, hexane, cyclohexane, thers de ptrole, benzne, tolune ...)apolaires, aprotiques

Oxygns, alcools, thers, esters (mthanol, thanol, ther, THF, actate dthyle ...)polaires, aprotiques ou protiques

Autres fonctions chimiques (DMSO, DMF, nitromthane, ...)souvent polaires, aprotiques

Halogns, (chloroforme, dichloromthane, tetrachlorure de carbone ...)moyennement polaires, aprotiques

Tous sont de bons solvants, dont on a lhabitude de se servir selon la nature des soluts, mais :

93

Le phnomne de solvatation

La solvatation est un phnomne au cours duquel la cohsion dune substance (solide, liquide ou gazeuse) est dstructure par les interactions entre le solvant et le solut. Des interactions de faible nergie (liaison H, forces de van der Waals, interactions hydrophobes, ) stablissent entre plusieurs molcules de solvant et une molcule de solut.

Substance pure Substance solvate

a) La chimie dans leau

Bien que leau soit le solvant des cellules vivantes, et donc le solvant universel, la chimie dans leau ne sest dveloppe que rcemment, principalement cause de la trs faible solubilit des composs organique dans leau, et aussi en raison de la sensibilit de nombreuses ractions la prsence deau.

Lorsque cela est possible, leau peut jouer un rle de solvant polaire, pure ou mlange avec un co-solvant (alcool, actonitrile, tolune a chaud, ).

Exemple, la raction de Mukaiyama aldol :

H

OSiMe3

R

O

H

O

HOH

R

N

OH

N

OH

Bi(OTf)3 (1 mol%)ligand chiral (3 mol%)bipyridine (5 mol%)

DME/H2O (9:1)

ee 91%

ligand chiral

94


Autre exemple, avec des contre-ions amphiphiles dans de leau pure :

Sc(DS)3 (1 mol%)

H2O

DS=dodecyl sulfate :SO4-

Sc(DS)3 (1 mol%)

H2O

DS=dodecyl sulfate :SO4-

Amphiphile (=surfactant=tensio-actif) cre une mulsion


Autre possibilit pour la catalyse organomtallique : faire appel des ligands hydrosolubles :

TPPTC

TXPTSGUAPHOS

TPPTS

SO3Na

SO3Na

NaO3S

CO2Li

CO2Li

LiO2C

SO3Na

SO3Na

NaO3S

NMe2

NMe2

Me2N NH2Cl

ClH2N

NH2Cl

P P

PNHP

NH

NH

TPPTC

TXPTSGUAPHOS

TPPTS

SO3Na

SO3Na

NaO3S

CO2Li

CO2Li

LiO2C

SO3Na

SO3Na

NaO3S

NMe2

NMe2

Me2N NH2Cl

ClH2N

NH2Cl

P P

PNHP

NH

NH

95


Autre possibilit : faire appel des ligands hydrosolubles associs des mtaux de transition

Pd(OAc)2 (1 mol%)TPPTC (4 mol%)Et3N (2,5 equiv.)

CH3CN/H2O, 60 C

Pd(OAc)2 (2,5 mol%)TPPTS (5 mol%)Et3N (2,5 equiv.)

CH3CN/H2O, 60 COH

I

O

I

NH2

OHNH

2

OH

CH(OH)C5H11CH(OH)C5H11

MeOOCMeOOC

Pd(OAc)2 (1 mol%)TPPTC (4 mol%)Et3N (2,5 equiv.)

CH3CN/H2O, 60 C

Pd(OAc)2 (2,5 mol%)TPPTS (5 mol%)Et3N (2,5 equiv.)

CH3CN/H2O, 60 COH

I

O

I

NH2

OHNH

2

OH

CH(OH)C5H11CH(OH)C5H11

MeOOCMeOOC

Liquides ioniques

Les liquides ioniques (RTILs, Room Temperature Ionic Liquids) sont des sels forms partir de cations organiques et sont liquides temprature ambiante.

- trs faible pression de vapeur- forte polarit- dans certains cas une forte hydrophobie- insolubles dans les solvants organiques usuels- thermostabilit

Ces caractristiques en font des solvants intressants pour des ractions enzymatiques. Les principaux intrts sont le recyclage de lenzyme, une stabilit accrue et parfois une slectivit modifie.

N+

F BF

F

F-

F PF

FF F

F-

NSS

O

OCF3

O

O

CF3

-

NO

O O

-

NN

Cation Anion

+

BMIm

BMP

BF4

PF6

Tf2N

[BMIm][BF4], [BMP][PF6], 190/

96

Biocatalyse en milieu liquides ioniques

Du point de vue thorique :- Stabilisation de ltat de transition par la polarit- Effet kosmotropique et chaotropique des ions (kosmotrope~dur stabilise structure de leau, ce qui a un effet de dstabilisation de la conformation sur la protine, chaotrope~mou)

191/

Biocatalyse en milieu liquides ioniques

-Du point de vue pratique :-Applications en milieu biphasique solvant/liquide ionique-Applications en milieu liquide ionique contenant une petite quantit deau (nearly anhydrous)

thermolysine

[BMIm][PF6]H2O 5%

thermolysine

[BMIm][PF6]H2O 5%

Synthse de laspartame Z-protg

192/

97

Un fluide est dit supercritique lorsqu'il est plac dans des conditions de temprature et de pression au-del de son point critique.

Les fluides supercritiques ont une viscosit proche de celle des gaz, une densit proche de celle des liquides, et une diffusivit leve.

Ainsi, les fluides supercritiques ont un pouvoir solvant dit " gomtrie variable" : la solubilit des composs volue avec les conditions de pression et de temprature du fluide.

De nombreux fluides supercritiques ont t tudis, en particulier l'eau et le propane, mais le plus communment utilis reste le CO2.

Il a t montr quon pouvait utiliser des enzymes dans ces milieux, avec les avantages de ce type particulier de solvant qui sont principalement le recyclage, en plus de lavantage quil y a utiliser des solvants en rgle gnrale pour des ractions enzymatiques.

b) Milieu fluides supercritiques

Schma dun bioracteur industriel continu pour la production desters naturels par biocatalyse solide/gas

98

c) Milieu fluors

Les chaines fluoroalkyles confrent des aux matriaux des proprits la fois hydrophobes et lipophobes. Les composs fluors sont non-miscibles leau et aux solvants organiques. Lutilisation de liquides fluors constitue un milieu ractionnel alternatif La catalyse biphasique en milieu fluor est un concept rcent de catalyse homogne ncessitant l'emploi de catalyseurs solubles dans les perfluoroc

Cours Chimie Verte 2012

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