LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉS

Départment de Médecine Dentaire

Dr. K. E. Kerboua

k.k.eddine@gmail.com

Faculté de Médecine d’Oran

“APPRENTISSAGE PAR PROBLEMES” SÉANCE N1: LE MERCREDI 25-05-2016 à partir de 14H45

MODERATEUR: Dr. Kerboua K.

LA REPARTITION DES ÉTUDIANTS :

Groupe 1

Maamar Nabila

Kradra Brahma Abdellah

Larbi Meriem

Groupe 2

Mouffoki Yamina

Moulessehoul Meriem

Taam Kawther

Groupe 3

Ghezali Douaa

Bouatou Ilyas

Moulai Achouak

Gueriche Ghenima

Groupe 4

Terkhi Nouria

Benguedach kheir eddine Zakaria

Benahmed Mohammed Amine

Hachi lounis

Groupe 5

Ghamnia chahrazed

Ghenoune sabria Manel

Mansouri kawther

Mekhatri Amina

Groupe 6

Zineddine Houria

Maameri Yasmine

Abbas Wafa

Redjah Chahinez

Mezghiche nadjoua

Smail Bouchra

Gacem Yasmine

La liste d’attente: les etudiants dont les noms figurent dans cette liste doivent remplire et presenter la fiche d’enquette pour pouvoir assister

Belhachemi Meriem

Benali Naima

Bensahraoui khedidja

Bessegheir Benouda

Bouchoucha Fatima Zahra

Bouhadjla Karima

Bouklif Hayat

Cherif Amina

Chikouche Nour El houda

Djlijel Kawther

Faci Yasmine Amina

Hamzaoui Ilhem

Hiba Karima

Jossanias Leonel Alfredo

Kaddouri Zahra

khressil Cherifa

Lacheli Khayra

Maaraf Asma

Saad Saliha

Soufol Nour el Houda

Zenati Aida

PROGRAMME 1. APP1: Cas clinique de Parodontite pour comprendre le microbiote et les PNN 2. APP2: Cas clinique de peri-implantite pour comprendre les macrophages et la theorie du danger 3. APP3: Cas clinique d’allergie a la penicilline pour comprendre le switch et l’Immunogenecite 4. APP4: Cas clinique d’aphtose pour comprendre l’HS type III et l’interaction paratope-Epitope 5. APP5: Cas Clinique Pemphigus pour comrendre l’Autoimmunite et le repertoire B 6. APP6: Cas clinique Cheilite pour comprendre le TTL et l’HS type IV 7. APP7: Cas clinique d’angiodeme labial pour comprendre le complement 8. APP8: Projet de vaccin anti caries pour comprendre les Ig et les organes lymphoides 9. APP9: Cas clinique d’endocardite pour comprendre les reactions croisees et le mimitisme moleculaire 10. APP10:Cas clinique Infection virale pour comprendre les deficits immunitaires et le LNK

PROCEDURE Chaque groupe aura un cas ou projet a resoudre durant 15min et le presenter en 5min Le tirage au sort des cas se fait par l’ordre attribue aux groupes

Les participants sont tenus

a ramener le polycopie du

cours d’immunologie et a

preparer leurs questions

pour les poser a la fin des

APPs

Voila mes chèrs étudiants la fin du cours d’Immunologie

Et tout l’honneur revient à mes prof!!!

Joseph A. Bellanti, M.D. Gergetown University Medical Center

Washington, DC 20057-2197

Phase effectrice: Role des LT Helper

• Secrete des cytokines

– Attirent les neutrophiles, LNK, macrophages

– Stimule la phagocytose

– stimule la mitose des cellulesT et B et leur maturation

• Coordone l’immunite humorale et cellulaire

Cellules Presentatrice d’Ag

Activation des macrophages Recrutement des leucocytes inflammation

Selection clonale du LB Selection clonale du LT cytotoxique

Defenses naturelles Immunite Humorale Immunite Cellulaire

IgA IL-4, IL-5, IL-6, IL-10

IL-13.

IL-2, IFNγ TNF

IL-17

IL-10 et TGFβ

Granulome Tuberculoide

Lepre

Ulcerations orales du Lupus

Polyarthrite Rhumatoide

2-2- L'aide des lymphocytesT CD4+Th2

Le complexe peptide-CMH de classe II stimule une sous-population de lymphocytes T auxiliaires, les lymphocytes T CD4+Th2. Ceux-ci, en retour, activent le lymphocyte B par l'intermédiaire de PROTÉINE DE MEMBRANE et de CYTOKINES sécrétées.

1. La molécule CD40: La première étape a lieu dans la région paracorticale du ganglion : le contact entre le lymphocyte T et le lymphocyte B se fait par une liaison entre deux protéines membranaires: la molécule CD40L sur le LT et la molécule CD40 sur le LB.

2. les cytokines: Dans un deuxième temps le lymphocyte T réorganise son cytosquelette pour focaliser au point de contact avec le lymphocyte B les cytokines qui vont être responsables de LA PROLIFÉRATION et de la COMMUTATION ISOTYPIQUE. Les cytokines agissent sur la chromatine en rendant accessible le site "switch"aux recombinases. 1. l'IL-4 est indispensable à la commutation vers la classe IgE et 2. le TGFβ à celle vers l'IgA.

La commutation isotypique permet d'associer à une même fonction anticorps (même VDJ) différentes propriétés effectrices (différentes classes d'immunoglobulines): des anticorps spécifiques d'un même antigène doués de propriétés effectrices différentes, conférant à certains la capacité d'activer le complément, à d'autres celle de franchir les muqueuses ou d'activer des cellules tueuses (« NK"), etc...

Vaccin anti-carries?

LA PROLIFÉRATION COMMUTATION ISOTYPIQUE

Faciliter la phagocytose: Opsonine C3b

C3

C3a C3b

Contraction de muscles lisses Degranulation des mastocytes: (histamine, leukotrienes) Modifications vasculaires: dilation, augmentation de la permeabilite (oedemes)

1.Le zymosan (Levures) 2.le LPS (Bacteries gram négatif)

3.L’acid teichoique (Bacteries gram pos) mannose

1. CRP liant le soi ou le non soi 2. Complexe une IgM ou deux IgG avec un Antigen

Inflammation

Recrutement: Anaphylatoxine C3a

C3 convertase

Neutrophiles Macrophages Mastocytes

NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES

1 Ag = n épitopes: Antigénique et immunogène

Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène

(c’est en quelque sorte un épitope isolé)

Haptène + protéine dite "porteuse" :

devient immunogène Haptènes : <1Kd rencontré dans vie quotidienne ou professionnelle: 1. métaux lourds (Cr, Ni), 2. matières plastiques (résines époxy), 3. solvants organiques (colorants, teintures), 4. végétaux (caoutchouc), 5. médicaments

La mission du systeme immunitaire: RÉUSSIR SANS DÉGATS

LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉS

Absence de reponses: TOLERANCE

Risque infecteux et de Cancers

Exacerbation de reponses: HYPERSENSIBILITE

Allergies, Maladies autoimmunes et Degats tissulaires

ANTIGENES EXOGENES ANTIGENES ENDOGENES ATOPIC DISEASES

MALADIES AUTOIMMUNES 1. ASTHME 2. ECZEMA 3. URTICARES 4. ALLERGIES ALIMENTAIRES 5. ALLERGIES MEDICAMENTEUSES 6. ANAPHYLAXIE 7. ANGIO-OEDEME ALLERGIQUE

1-LES CONNECTIVITES (touchant plusieurs organes)

2-MALADIES AUTOIMMUNES SPECIFIQUES D’ORGANES.(touchant un seul organe)

(A) LES ETATS D’HYPERSENSIBILITE

de l’Immunité ADAPTATIVE (les plus étudiés+++++)

LES ALLERGIES

Maladie de behçet

IL-4

Secretion des IgE

(I) l'hypersensibilité immédiate ou dite de type I.

Histamine Tryptase

Hypersensibilité immédiate (protéine, autres molécules …)

1.Sensibilisation: La phase du 1er contact avec l’antigene (allergene) a faibles doses a travers les muqueuses respiratoires (Pneumallergenes) ou gastro-intestinales (Trophallergenes) 1. Production desIgE specifique 2. Fixation des IgE sur les mastocytes 2. Elicitation (Re-exposition): Deuxieme contact avec l’allergene: les IgE preformes (Specifique a l’allergen) stimule l’activation des mastocytes Relargage des mediateurs

”L’atopie” :la Predisposition individuelle a declencher des reponses IgE contre des antigenes inoffoncifs.

Production des IgE

Le switch du LB vers la classe IgE requiert l’aide du LT: CD40L + IL-4 et IL-13 (cytokines Th2)

allergen

Reactions • Apparaissent dans les secondes ou des minutes qui suivent la RE-exposition la severite peut aller de simple irritation a un choc anaphylactique mortel

Histamine + Tryptase

Structure des ß-lactames: 5 sous familles

Les reactions allergiques vont du rash cutane a une reponse anaphylactique mortelle qui cause des difficultes de respiration, necessitant des soins intensifs en extreme urgences L’Erythromycine souvent prescrite aux patients allergique a la Penicilline.

ALLERGIE A LA PENICILLIN (ß-LACTAMINES)

Allergie a la Penicillin est l’ALLERGIE MEDICAMENTEUSE LA PLUS FREQUENTE (400-800 morts par an aux USA)

Exploration de l’Hypersensibilite Immédiate

Interrogatoire minutieux: circonstances d’apparition des premiers signes, caractère saisonnier, lieu et conditions de logement, sols, literie, animaux familiers, Conditions climatiques de déclenchement, profession et conditions de travail, aliments, médicaments, loisirs, effort….

Tests cutanés: Intradermique aux allergènes suspectés réaction locale mais attention !

In vitro : 1. Recherche d’IgE spécifiques d’allergènes 2. Dosage de médiateurs solubles: . Histamine sérique : 10 min à 1 h après une suspicion de choc . Tryptase sérique : plusieurs h après le choc.

Synthèse excessive des IgE

CPA

LyTh1

LyTh2

Plasmocytes

IgE spécifique de l’allergène

stimulation

inhibition

IL-12 IL-2

IFNg

IL- 4

IL-5

IL-13

IL-4

CD4

CD4

LyB

HS Type I: Réponse TH2 excessive

Allergène

1. Administration RÉPÉTÉE de doses CROISSANTES d’allergène + VOIE

- voie sous cutanée

- voie sublinguale liquide

2. Indications précises : Ag connu + éviction impossible + sévérité clinique

3. Mécanisme d’action :

- modifications de la balance : IL-4 IL-5 IFNg

- activation du SWITCH IgG4 à la place de l’IgE

- induction de LyT régulateurs: diminution du nombre et de l’état d’activation des

cellules effectrices de l’HS type I

IMMUNOTHÉRAPIE SPÉCIFIQUE DE L’HS TYPE I

(II) Hypersensibilite Type II (Cytotoxique)

Causes de production de ces anticorps specifiques 1. Reponse humorale contre les HAPTENES 2. Reponse immune a un Ag exogene similaire a un Ag endogene: MIMITISME Moleculaire 3. Reponse spontanee contre le soi (autoimmunite) suite a une perte de tolerance vis a vis de

quelques constituants du soi: IDIOPATHIQUE

Caraterisee par des dommages provoques par des IgG ou des IgM diriges contre les tissus ou les cellules (contre un Ag du soi –autoimmunite, ou un Ag du soi modifie par un haptene)

FONCTION DE L’AC CIBLE RESULTATS SYNDROME

Opsonisation Plaquettes Elimination des plaquettes par la rate

Des medicaments qui provoquent la diminution des plaquettes et des saignements

Fixation du complement Globules rouges Destruction des GR par le complement

Anemie hemolytique intravasculaire

Cytotoxicite anticorps dedendante

Les fibres myosine cardiaque, le tissus conjonctif perivaculaire

Endocardite, Myocardite Maladie rhumatismale cardiaque

Neutralisation Recepteur de l’acetylcholine Faiblesse musculaire Myasthenie gravidis

22

HS Type II role du complement et de phagocytes

HYPERSENSIBILITE TYPE II

Maladie rhumatismale cardiaque

Allergie a la Penicilline

Pemphigus vulgaris (bulles au niveau de la muqueuse buccale)

contres les antigenes desmosomals, interruption des connections des muqueuses provoquant une acantolyse (desintegration en cellules separees)

3. IDIOPATHIQUE (autoimmunite)

1. Reponse contre un HAPTEN

2. MIMITISME Moleculaire

La Penicilline peut declencher une HS de type I (immediate) mais aussi de type II

L’Ag du streptocoque ressemble au proteines des cellules cardiques. Donc toute reponse humorale dirigee contre le strepto β hemolytique peut cibler aussi le coeur

(III) Hypersensibilite Type III (Complexes Immuns) Decrite pour la premiere fois grace a la reaction d’Arthus.

L’injection en intra-veineux d’u antiserum anti-toxin SUIVIE des injection de petites doses de toxines

Co

mp

lexe

s Im

mu

ns

Concentrations croissantes de l’Antigene Un dentiste à l’EHU

Zone d’exces d’AC

Zone d’exces d’Ag

Zone d’equivalence

(IV) Hypersensibilité de type IV ou retardée

Principal mécanisme de l’HS de type IV : la fixation de l’HAPTENE (ATB ou metal) crée un antigène • Fixation covalente sur une protéine – de l’antibiotique ou du metal – ou d’un des métabolites de l’ATB • Protéine porteuse dans 90% des cas : albumine

A- SI l’haptene MODIFIE des proteines EXTRAcellulaires, 1. Ces cibles modifiees vont etre presentes par les MHC II des CPA 2. Par la suite le LT CD4+ effecteur reponds par la Production de l’IFNγ, chemokines 3. Ceci permet le Recruitement des macrophages qui produirront du TNF-α 4. Resultats: infiltration Inflammatoire local avec des oedemes et/ou erythemes

B- SI l’haptene est lipophilique,il traverse la membrane plasmique, 1. modifie les proteins CYTOPLASMIQUES qui vont etre presentees par les molecules MHC I 2. Le LT CD8+ repond par la destruction des keratinocytes heptenylees par la cytolyse 3. La mort des Keratinocytes.

Mecanismes de domages

La Formation de Granulomes suite a l’ Inflammation Chronique

Formation de Granulomes

Hypersensibilite = L’Hapten + signal du Danger

L’initiation d’une reponse immune adaptative necessite la presentation antigenique au LT associee a une costimulation (deuxieme signal) par l’interaction B7-CD28 La CPA ne pourra exprimer le B7 a des concentrations optimales que dans les situations de DANGER.

C’est une pathologie cutaneomuqueuse relativement frequente. Elle touche entre 2–4% de la population. Elle peut se manifester sans atteinte de la peau (uniquement des muqueuses). On doit penser au lichen Plan devant des ULCERATIONS BUCCALES RECURRENTES. Seulement 10–30% des pateints avec Lichen plan buccal peuvent avoir des atteintes cutanees. Cependant il peut resulter d’un pemphigus de la muqueuse (Autoimmun=hypersensibilite type II) ou une hypersensibilite retardee locale.

Lichen Plan oral reticulaire Reaction lichenoide de la muqueuse buccale en reponse a l’amalggame

Lichen Plan erosif

Gingivite desquamative associe a un Lichen Plan Elle peut etre un pemphigus de la muqueuse ou une hypersensibilite retardee locale.

Hypersensibilite type IV-Exemples: 1. HS type IV contre l’amalgame- le lichen Plan

2. Stomatite /cheilite /Lesions aphteuses

cheilite Glossodynia. Des lesions aphteuses en relation avec

l’amalgame (the cast post and core restorations) Stomatite

Nickel Cobalt

Chrome Beryllium

Titanium Tantellum Vanadium

Métaux inducteurs d’allergie

++++

Ti Ti

Ti

lymphocytes T anti-Metal

INTERFERON

Tab

Hypersensibilite type IV-Exemples: Mecanisme Immunologique

Eczéma / granulomes

Remarques: les gants Vinyles ne sont pas recommendes actuellement, car lle n’offrent pas un niveau de protection satisfaisant. Les patients sensibles au latex doivent etre proteges de tous contact avec d’autres materials dentaires contenant du latex (Ceux-ci incluent les anesthésiques locaux où le latex est utilisé dans les joints de la cartouche et les élastiques orthodontiques)

Hypersensibilite type IV-Exemples: 4. HS type IV contre le Latex

Comme la penecilline qui peut declencher deux types d’hypersensibilite (Type I et/ou II), les gants de latex peuvent declencher une HS type I par les particules de latex ou de type IV par les molecules chimiques aquises pendant leur fabrication industrielle.

Beaucoup de manifestations Peri-Orales vues dans l’HS aux gants de latex sont identiques a celles decrites dans les metaux, comme le nickel Pour les patients sensibles au latex (et aussi l’equipe dentaire), les soins dentaires doivent etre faits par des gants LATEX-FREE comme les gants NITRILES.

Dermatite périorale chez les patients avec une sensibilité au latex après avoir été traité par un

dentiste portant des gants en caoutchouc . Les gants Vinyl ne sont pas recommandés

Tous les matériaux et instruments devraient

être sans latex

Il s'agit d'un Test de Transformation Lymphocytaire (TTL) au cours duquel les lymphocytes mémoires sont cultivés pendant 5-6 jours en présence de l’allergène suspecté

La prolifération des cellules cultivées en présence d'allergènes est comparée à celle des cellules cultivées sans allergènes et exprimée en un index de stimulation (SI).

1. Le dioxyde de titane (TiO2) est utilisé en dentisterie comme pigment de blanchiment ainsi que pour ses propriétés bactéricides; dans l'industrie alimentaire et pharmaceutique, il est utilisé comme colorant.

2. Le titane (Ti) est fréquemment utilisé en chirurgie (prothèses). 3. Le cadmium (Cd), palladium (Pd) et plomb (Pb) se retrouvent dans des préparations de colorants dentaires. 4. Le mercure (Hg) entre jusqu'à 50% de la composition des amalgames dentaires. 5. Le nickel (Ni), le zinc (Zn), l'indium (In), l'or (Au), le cuivre (Cu) et le platine (Pt) sont présents sous forme d'alliages,

couronnes et prothèses dentaires. 6. Les dérivés du mercure (thimérosal, éthylmercure, phénylmercure) sont utilisés en dentisterie comme agents

conservateurs

Exploration de l’Hypersensibilite Type IV Test de Transformation Lymphoblastique (TTL)

2. Le TTL “Dental Check”: scanne largement tous les heptenes dentaires possibles:

1. Principe du Test:

Proliferation cellulaire mesurable au labo

Le TTL aux Metaux Le TTL “Dental Check”

Le mercure

L’Or

palladium Nickel

Acrylate de methyl

Le patient presente une sensibilite multiple contre l’Or, le mercure inorgaique et le methacrylate de methyl

Resultats: Le patient presente une co-sensibilite au Nickel et au Palladium (non liee aux soins dentaires mais PLUTÔT au PIERCING)

(V) Cas Cliniques

•HS Type I: Médiés par les IgE = HS immédiate (secondes, heures) 1) Urticaire 2) Œdèmes cutanéomuqueux 3) Bronchospasme 4) Choc anaphylactique

• HS de Type II: Médiés par les autres anticorps 1) Cytopénies par cytotoxicité dépendantes des Ac (Penicilline) 2) Pemphigus (anticorps anti-desmosomes)

• HS de Type IV: Médiés par les lymphocytes T (HS retardée) 1) Éruptions maculopapuleuses +/- bulleuses 2) Eczéma 3) Atteintes viscérales immunoallergiques (néphrite interstitielle, hépatite, pneumopathie …)

LUPUS ERYTHEMATEUX • HS de Type III: Médiés par les complexes immuns 1) Des aphtes recurrents suite aux depot de complexes

immuns dans la muqueuse buccale (lupus erythemateux)

LE PEMPHIGUS

Angioodeme allergique ou deficit en C1 inhibiteur?

Quel type d’HS?

Son médecin-dentiste a dit : Je lui fais une extraction dentaire et j’ai utilisé des gants en latex . Cette nuit- la patient avait les lèvres gonflées et le visage (des deux côtés ) la nuit suivant les soins dentaires ou j’ utilisais des gants en latex .

Une femme de 29 ans presente de nombreux pustules dans la région du nez , le menton et a moindre degree dans les joues . Les pustules ont commencé deux jours après que la patiente a reçu de l'amoxicilline prescrit par son dentiste a titre prophylactique de l'ENDOCARDITE pendant les soins dentaires de routine . Elle a rapporté la fièvre subjective et la fatigue. Le pustules sont disparues rapidement en 4 jours après l'arrêt de l'amoxicilline.

1. Le syndrome du choc toxique (la toxine TSS du S. aureus)

hypotension, l'hypoxie , oligurie et anomalies microvasculaires

une libération EXCESSIVE de TNF , IL- 1 , IL- 6

l'activation intravasculaire INCONTRÔLÉE du complément

1. Septicémie - Choc septique: principalement en raison de la libération MASSIVE des

lipopolysaccharides

2. Le syndrome de détresse respiratoire de l’Adulte:

Accumulation EXPLOSIVE de neutrophiles dans les poumons

1. Superantigènes:

Les entérotoxines des bacteries Gram positifs réagissent directement avec les

récepteurs des cellules T et induisent la libération massive de cytokines (TEMPETE

cytokinique fatale)

(B) LES ETATS D’HYPERSENSIBILITE

de l’Immunité INNÉE