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Leucemies, lymphomes de lenfant

Leucemies, lymphomes de lenfantDEFINITIONLes Leucmies Aigus (LA) constituent un ensemble d'hmopathies malignes caractrises par l'expansion clonale dans la moelle osseuse de prcurseurs des cellules sanguines bloqus un stade prcoce de leur diffrenciation, les blastes. La leucmie de (leukos = blanc) et (haima = sang) ou leucose est un cancer des cellules de la moelle osseuse (les cellules de la moelle produisent les cellules sanguines immatures (blastes) cancer du sangLeucmies Aigus Lymphoblastiques (LAL)85%Leucmies Aigus Mylodes (LAM)15%EpidmiologieLeucmies aigus lymphoblastiques (LAL): 83%Ligne B: 85%Ligne T: 15%Pic dincidence entre 2 et 15 ans: LAL

Types de leucmie chez lenfantLa leucmie aigu (99%) : la prolifration rapide de cellules immatures de la moelle osseuse, anormales cytologiquement et non fonctionnelles, tout ge; le traitement est urgentLa leucmie chronique (1%): les cellules cancreuses sont plus matures, bien que toujours anormales et l'volution se fait sur des mois des annes; principalement chez les personnes ges

ETIOLOGIELAL: la plus frquente des leucmies de l'enfant. Le pic de frquence s'observe entre 2 et 5 ans, mais tous les ges sont concerns F.GENETIQUES:Antcdents familiaux,Anomalies gntiques ( trisomie 21)Prsence de leucmie chez un jumeau (risque pour lautre 1/8 avant lge de 10 ans)Certaines anomalies gntiques comme la trisomie 21 (1/74 avant lge de 10 ans)altrations du gnome caractrisant diverses maladies rares (Li-Fraumni, neurofibromatoses, ataxie-tlangiectasie, Fanconi, sdr Wiskott-Aldrich)

ETIOLOGIEF.EXTERIEURSAntcdent de radiothrapie ou de chimiothrapie pour un autre cancerExposition accidentelle la radioactivitExposition in utero aux rayons X Exposition certains produits chimiques (benzne, les hydrocarbures aromatiques) ou certains engrais, pesticidesChamp magntiquel'exposition de la mre lors de son travail durant la grossesse double le risque de dclaration d'une leucmie chez l'enfant (augmentation de 40% chez les agricultrices qui semblent les plus exposes)

Des pathologies infectieuses dorigine virale pourraient aussi expliquer certains cas de leucmies. Virus dEpstein-Barr est souvent lorigine des leucmies aigus lymphodes lymphocytes B matures, HTLV1 HTLV2 pour les leucemies TPronostic favorable chez lenfantEntre 2 et 9 ansMoins de 10 000 globules blancs (par mm)Absence de masse tumorale ( adeno-hepato-splenomegalie, SNC, reins)Moins de 100 000 plaquettes (mm/cube)Rponse excellente la 14 ime journe de la chimiothrapie faite par ponction de la molle (moins de 5 % de blastes) Facteursde pronostic dfavorableCLINIQUE: Age 10 ans,: Sexe masculin: Race noire: Syndrome tumoral important, largissement mdiastinal (+/-): Atteinte du SNC (clinique et/ou LCR)HEMOGRAMME: GB > 50.000/mm3 (LAL de la ligne B seulement)IMMUNOPHENOTYPE: Immunophnotype pro-B (CD19+ CD10-): Immunophnotype T (+/-)CYTOGENETIQUE: Hypodiplodie < 45 chromosomes: Translocations dfavorables : t(9;22), t(4;11)FISH: Rarrangement du gne MLL : Amplification 21q (iAMP21q)BIOLOGIE MOLECULAIRE: Transcrit de fusion BCR-ABL ou MLL-AF4THERAPEUTIQUE : Chimiorsistance relative - cortico-rsistance J8 (> 1000 blastes / mm3 dans le sang aprs 7 jours de strodes + IT MTX)- blastose mdullaire > 5% J14 ou J21 du traitement dinduction- maladie rsiduelle leve (> 1%) J35-42 (immunologie ou biologie molculaire): Chimiorsistance avre- blastose mdullaire persistante J35-42 (chec dinduction)

Facteurs pronostiques sous traitement Corticosensibilit < 1000 blastes / mm3 J8 dun traitement par prednisone et 1 IT de mthotrexatePatientsEFSCorticosensibles90%78 % 2 Corticorsistants10%48 % 5 Facteurs pronostiques sous traitementChimiosensibilitMylogramme J14 (ou J21), M1: < 5 % blastes, M2: 5 25 % de blastes, M3: > 25 % de blastes

Avant 1950Dure mdiane de survie = 3,4 mois1950 - 1960Quelques rmissions < 1 an19602 % de survie 7 ans197020 % de survie 7 ans198060 % de survie 7 ans199075 % de survie 7 ansEvolution du pronosticdes LAL de lenfantProlifration de leucocytes anormaux et immatures

Infiltration et remplacement (Accumulation dans les tissus hmatopotiques, privation de nutriments pour les cellules normales, remplacement des cellules normales par les cellules cancreuses)

Signes et symptmes

SIGNES ET SYMPTOMESMolle osseuse: Diminution des rythrocytes, leucocytes, plaquettes =Douleur osseuse ( tibiales )rythrocytes=Anmie ( paleur, asthenie, fatigue, souffle cardiaque)Leucocytes normaux=InfectionsPlaquettes=Hmorragies, purpura, hematomes aux moindre traumatismesSystme rticulo-endothlial: Rate: Splnomgalie: douleurs hypocondre gaucheFoie: HpatomgalieGanglions: Tumfaction ganglionnaireSystme nerveux central: Mningite avec des blastes (vomissements et maux de tte)infiltration testiculaire (ovairienne)Reins: syndrome nephrotique, insuffisance renaleOculaires: Protrusiondu globeoculaireGencives: gingivitesMtabolisme: Hypermtabolisme, perte du poids, fievre

Diagnostic biologique Un chantillon de sangNFS, VS, Fg, CRP, LDH, ALT, AST, CRP, uree, creatinnine, acide urique, Na, K, P, Mg, recherche des Ac anti viraux ( hepatites, cytomegalie, virus EB), bilan coagulation ( APTT, TP), bilan bacteriologiqueUn nombre lev de globules blancs immatures et une faible numration des globules rouges et des plaquettes indiquent une leucmie (plus de 5 %). Les neutrophiles sont basses MEME SI les globules blancs peuvent etre eleves/normaux ou basses

Molle osseuse-Etude cytologique (et cytochimique)-Etude immunologique-Etude cytogntique-Etude molculaireLiquide Cphalo-Rachidienrecherche cytologique de cellules blastiquesCNS 1: absence de blastesCNS2: prsence de blastes mais < 5 EB/mm3CNS3: prsence de blastes > 5 EB/mm3 et/ou atteinte neurologiquela molle osseuse: etude cytologiqueClassification FAB (1976)Cytologie L1 = 80%, lymphocytes de petite taille, cytoplasme rduit, chromatine fine, (PAS + MPO-): Cytologie L2 = 15-20%: grande taille htrogne cytoplasme + abondant chromatine fine ou en mottes(PAS + / MPO-)Cytologie L3 = 2-3% grande taille, homogne, rapport N/C moyen., basophilie intense, vacuoles volumineuses (PAS + MPO-), corrlation immuno B mature et gntique t(8;.) = BurkittTestes cytogntiques des LAL Anomalies de nombre Portant sur un seul chromosome: perte (monosomie 7, 20, X) gain (trisomie 21, X) Bon pronostic: trisomie 4, 10, 17 Portant sur plusieurs chromosomes Hyperplodie > 50, 30 % enfants, bon pronostic Hypoplodie < 46, 10 % LAL de lenfant, mauvais pronostic Haplodie : 26 28 chromosomes, 1 % LAL, mauvais pronostic Pseudoplodie : 46 chromosomes avec anomalie(s) inhabituelle(s), 35 % LAL, T ou B mature, pronostic intermdiaire Anomalies de structures Bon pronostic : t(12;21)/TEL-AML1 Mauvais pronostic : t (9;22)/BCR-ABL, t(4;11)/MLL-AF4 Autres : t(1;19); t(2;8), t(8;14), t(8;22) des LAL3

Principes thrapeutiques des LALAdapter le traitement chaque forme de LALNe pas sur-traiter les formes faible risque de rechuteIntensifier les formes haut risque de rechuteCentres spcialissOptimisation des soins de supportTransfusion, NutritionPrvention des risques mtaboliquesTraitement anti-infectieuxAbords veineuxEtudes multicentriques randomises

Traitement des LAL: principesStratification: selon les facteurs de risque initiaux et secondaires

4 Phases thrapeutiques (2-3 ans) . INDUCTION . CONSOLIDATION . INTENSIFICATION(S) (rarement la greffe) . ENTRETIEN

Prophylaxie de latteinte du SNCTraitement dinductionBut : obtenir une rmission complte (RC)= absence des symptome cliniques; hmogramme normal (>1000 PNN; >100.000 plaquettes);mylogramme: < 5% de blastes, moelle de richesse normaleModalits : Prphase de corticodesVincristine (VCR) Predniso(lo)ne (PRED) ou Dexamethasone (DXM)Asparaginase (L-ASPA) injections intrathcales (IT) 95% RCIntrt des anthracyclines : diminuer le risque de rechutes ultrieur des formes haut risque.Traitement de consolidationButs: Maintenir la RCMdicaments diffrents de ceux de linductionPour viter slection de clones rsistantsTraitements:Aracytine, 6-MP, VP16, MTX +/- L-ASPADure: 3 moisTraitement dintensification

Principe : Squence thrapeutique proche du traitement d'induction 3 mois aprs la RC

Traitement d'entretienBut: radiquer la maladie rsiduelleModalits:Administration continue6-MP (Purinethol) administre tous les jours per os + Mthotrexate hebdomadaire (per os ou IM)Rinductions mensuelles Vincristine + Prednisone + Intra-thcale

Dure optimale : 2 3 ansProphylaxie neuromninge

SystmatiqueEn labsence de prophylaxie: Incidence des rechutes mninges 50 % (versus 2-3%)Pourquoi ?SNC: site sanctuaire pour les cellules leucmiquesChimiothrapie ne passant pas correctement la barrire mningeModalits:Injections intrathcales (MTX ARAC corticodes)Mthotrexate haute dose (3 8 g/m)Irradiation encphale: forme trs haut risqueAtteinte mninge initialePrsence dune t(9;22)Formes T hyperleucocytaires

INDICATIONS DE GREFFE DE MOELLE EN PREMIERE REMISSION COMPLETE

Seules des greffes gnoidentiques sont indiques dans

LAL de la ligne B

- La prsence d'une t(9;22) ou d'un transcrit BCR-ABL.- La prsence d'une t(4;11) ou d'un transcrit MLL-AF4.- Les formes hyperleucocytaires plus de 100.000 blancs au diagnostic qui sont :- soit corticorsistantes J8.- soit chimiorsistantes avec une moelle de type M3 J21.Les patients ayant une MR positive ( > 10-2) J35-J42 confirme sur un 2me prlevement fait 3 4 semaines aprs.

LAL de la ligne T

- une corticorsistance J8- une chimiorsistance J21- une MR leve ( > 10-2) J35TraitementsLa chimiothrapie: Un traitement plus agressif est administr afin d'assurer une rmission de la leucmie (tape laquelle les concentrations normales de cellules sanguines sont rtablies)Anmie (manque de globules rouges) Augmentation des risques d'infectionTransfusion sanguine Antibiotiques Les effets secondaires de la chimiothrapie sont notamment des nauses, des vomissements et une perte des cheveux

La radiothrapie: Empche la reproduction des cellules immaturesLes effets secondaires de la radiothrapie sont alopecie, ulcration de la bouche

ComplicationsLeucostaseSyndrome de lyseCompression mdiastinaleSyndrome cave suprieurInfectionsHmorragiesThrombosesDeux risques majeursSyndrome de lyse tumoralForme hyperleucocytaireForme trs tumoraleRisque: troubles ioniques, insuffisance rnaleNeutropnie fbrileChimio-induiteInfection: 1re cause de mortalit chez le sujet neutropniqueLeucmies aigus myloblastiques de lenfant

MP : myloproxydase, NSE : estrases non spcifiques, PAS : periodic acid schiff30 SIGNES CLINIQUES :1 - Syndrome d'insuffisance mdullaire :

Syndrome anmique : pleur, asthnie,scotomes, acouphnes, vertiges dyspne d'effort, palpitations

2- Syndrome infectieux : angine ulcroncrotique, pneumopathies, abcs ano-rectaux, septicmies . Choc septiqueRecherche d'une porte d'entre infectieuse systmatique.

LAM3 promylocytaire; CIVD, manifestations hmorragiques +++, cyto : M3, trs granuleuses corps d'Auer en fagots, hypogranuleuses cytogntique: t(15-17), mauvais pronostic : risque hmorragiqueLAMSyndrome hmorragique +++:- Purpura ptchial, ecchymotique le pronostic vital (hmorragies crbrales)- Hmorragies muqueuses : pistaxis, gingivorragies- Hmorragies graves qui met en jeu:le pronostic fonctionnel (oculaire)- Syndrome tumoral: inconstant, plus tardifDouleurs osseuses - rares sauf chez l'enfant- chlorome : tumeur ostolytique verteSplnomgalie :- absente ou modre+++Adnopathies et Hpatomgalie+ raresAutres localisations :neuro-mninges LAM4 hyperleucocytaire* mningites leucmiques* paralysie des nerfs crniens- oculomoteurs (diplopie),- branche suprieure du VII- branche infrieure du V, (hypoesthsie de la houppe du menton).LCR : cellules blastiques + hypoglycorachie, cutanes "leucmides" (M4) taches roses violaces, rythrodermie diffuse ou papules gingivales (M4)ChloromesLymphomes malins non hodgkiniens de l'enfantLe lymphome non hodgkinien : 5e position dans lordre dincidence des cancersPARTICULARITES CHEZ LENFANT- leur aspect histologique toujours diffus et de haut grade de malignit ; - leur prsentation clinique habituellement extraganglionnaire ; - leur agressivit volutive avec une croissance tumorale trs rapide et une dissmination prcoce rgionale et distance, en particulier dans la moelle osseuse et le systme nerveux central.les lymphomes de Burkitt, les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes grandes cellules.PrsentationscliniquesLymphomes abdominaux :45 % des cas. lymphomes sont cellules B et habituellement de type Burkitt, parfois de type centroblastique. Ils prennent naissance soit au niveau des plaques de Peyer, soit au niveau des ganglions msentriques et s'tendent rapidement aux structures de voisinage avec apparition d'une ascite.rare la tumeur est rvle par une invagination intestinale aigu non rductible qui permet de dcouvrir une tumeur de petite taille rscable sans sacrifice intestinal important. Habituellement, c'est l'augmentation de volume de l'abdomen qui attire l'attention chez un enfant se plaignant de fatigue, de douleurs abdominales, ventuellement de vomissements ou de troubles de transit, et rvle une ou plusieurs masses abdominales.

Lymphomes thoraciques: 25 % des cas.

point de dpart thymique et de type lymphoblastique cellules T. Ils sont rvls par des signes de compression mdiastinale (dyspne, toux, syndrome cave suprieur) ou par des adnopathies cervicales ou axillaires ; parfois la symptomatologie initiale est un syndrome asphyxique aiguLa radiographie du thorax visualise la masse mdiastinale antrosuprieure et montre l'extension tumorale intrathoracique : rtrcissement trachal, adnopathies mdiastinales moyennes, panchement pleural, panchement pricardique. Le risque de dcompensation respiratoire brutale est rel, en particulier lors des changements de position ou lors d'une anesthsie gnrale qui est contre-indique. Le diagnostic doit tre fait trs rapidement, le plus souvent par cytologie d'un panchement pleural, d'un mylogramme ou d'un ganglion priphrique, plus rarement par la biopsie d'un ganglion de voisinage ou la biopsie de la tumeur elle-mme par voie transparitale l'aiguille fine ou par mdiastinoscopie.Lymphomes ORL: 15 % des cas naissance au niveau de l'anneau de Waldeyer (cavum, amygdale), plus rarement au niveau des maxillaires plus souvent l'apparition d'un ganglion cervical satellite ou d'une tumfaction qui inquite. la tumfaction s'accompagne d'un aspect caractristique de dchaussement des dents. lymphomes de Burkitt

Lymphomes ganglionnaires priphriques: 10 % des cas.Les lymphomes osseuxLe lymphome cutan et/ou sous-cutan

NFSMYELOGRAMECOAGULATIONBILAN METABOLIQUE: hyperuricmie sg phosphormie , LDH; rnal: potassium (risque dinsuffisance rnale aigu),hpatique,BILAN BACTERIOGROUPE SANGUINE, Rh, typage HLABilan gnral et mtabolique

Un certain nombre de problmes pronostic vital : asphyxie aigu par un lymphome mdiastinal ou ORL, complications chirurgicales d'un lymphome abdominal, hypercalcmie, insuffisance rnale. Dans ce dernier cas, le mcanisme doit en tre prcis (compression pelvienne des voies excrtrices par la tumeur, infiltration rnale tumorale, nphropathie uratique) pour adapter la thrapeutique (pose transcutane de sondes de pylostomie, diurse force par furosmide, alcalinisation des urines, hmodialyse).Un syndrome de lyse tumorale (hyperuricmie, hyperkalimie, hyperphosphormie et hypocalcmie secondaire)TRAITEMENT1.-ChirurgieElle n'a plus d'indication dans le traitement des lymphomes. Sa place est limite :- la biopsie-exrse d'une tumeur trs localise qui bnficiera ultrieurement d'un traitement peu intensif ; - l'exrse d'une masse rsiduelle lors d'un bilan de rmission pour faire la part entre une tumeur ncrose et un rsidu tumoral viable ; - au traitement d'une complication chirurgicale abdominale 2- RadiothrapieBien que le lymphome soit une tumeur radiosensible et radiocurable, la radiothrapie n'a plus sa place dans le traitement, car il s'agit d'une thrapeutique locale dans une maladie potentiellement ou effectivement gnralise, et qui ajoute de la toxicit immdiate et long terme au traitement; rares indications de la radiothrapie : irradiation d'une masse rsiduelle mdiastinale, irradiation du systme nerveux central en cas d'atteinte mninge initiale.3- ChimiothrapieLa chimiothrapie est le seul traitement du lymphome non hodgkinien de l'enfant, qui doit tre considr comme une maladie systmique mme en prsence d'une maladie apparemment localise. C'est une tumeur chimiosensible et chimiocurable.

Lymphomes de Hodgkin

Lymphomes de Hodgkin Maladie dcrite en 1832 par Thomas Hodgkin Histopathologie par Sternberg et Reed (1898, 1902) Considr comme universellement fatal jusque dans les annes 1960. 1re utilisation des rayons X comme moyen thrpeutique par Pusey en 1902 Chirurgie radicale utilise dans les annes 1920-40, rapidemment abandonne en raison des consquences esthtiques, au profit de la radiothrapie seule.Plusieures classifications histologiques (Grading) au cours du temps, dernire introduite par lOMS en 2001: Hodgkin classique Sclrose nodulaire Riche en lymphocytes Cellularit mixte Pauvre en lymphocytes Hodgkin nodulaire prdominance lymphocytaireStades dvolutionElabore en 1971 par un groupe dexperts internationaux, la classification dite de Ann Arbor permet de distinguer les diffrents stades dvolution de la maladie de Hodgkin. Elle distingue quatre stades :- Le stade I correspond une maladie localise un seul groupe de ganglions ou un seul organe.- Le stade II se rapporte une maladie localise dans plusieurs groupes de ganglions situs du mme ct du diaphragme (partie infrieure ou suprieure du corps).- Le stade III concorde avec une maladie prsente dans plusieurs groupes de ganglions situs des deux cts du diaphragme (partie infrieure et partie suprieure du corps).- Le stade IV concide avec une maladie qui sest tendue un ou plusieurs viscres (les poumons, le foie ou les os par exemple).Chaque stade est divis en deux sous-catgories principales : A et B. En labsence de symptme, la maladie est classe A, en prsence de symptmes (fivre, sueurs nocturnes, perte de poids par exemple), elle est dite B.

STADIALISATIONstade 1:localis une rgion des ganglions lymphatiquesstade 2:rgions voisines des ganglions, 2 ou + adenopaties/regions sur le mme ct du diaphragme stade 3: ganglions lymphatiques/organes situes au-dessus et au-dessous du diaphragme.stade 4:le lymphome s'est propag l'extrieur du systme lymphatique. Les rgions frquemment touches sont le foie et la moelle osseuse.

CLINIQUEdes dmangeaisons intenses (rares); dyspnee respiratoire;edemes des jambes; fatigue persistante; fivre et frissons;Adenosplenomegalies ; perte d'apptit; perte de poids (involontaire);sueurs nocturnes; toux.

chimiothrapie, associant plusieurs mdicaments, suivie ou non dune radiothrapieEn cas de rechute de la maladie, un nouveau traitement doit tre mis en uvre. Il repose gnralement sur ladministration dune chimiothrapie. Il est ainsi possible dobtenir une nouvelle rmission du lymphome. Afin daugmenter les chances de succs du traitement en cas de rechute, il peut tre envisag de recourir une chimiothrapie intensive suivie dune greffe de cellules souches.NEPHROBLASTOMELe nphroblastome est la plus frquente des tumeurs rnales malignes chez l'enfant et une prolifration anormale de cellules du rein de l'embryon (mtanphrome), d'o la terminologie : tumeur embryonnaire . Son incidence annuelle est estime environ 1/10 000 naissances et il touche aussi bien les garons que les filles. Le nphroblastome affecte surtout le jeune enfant, entre 1 5 ansUne masse abdominale (unilatrale dans la majorit des cas) est frquemment prsente. douleurs abdominales (environ 10 % des cas),d'hypertension, de fivre (20 % des cas),d'hmaturie d'anmie. La maladie est trs rapidement volutive, avec dissmination rgionale dans l'espace rtropritonal, les ganglions, les vaisseaux (veine rnale et veine cave infrieure) et dans la cavit pritonale en cas d'effraction tumorale, et a un fort potentiel mtastatique aux poumons et au foie. Dans 99 % des cas, le nphroblastome est sporadique et parmi ces cas, 10 % sont associs des anomalies congnitales (aniridie, hmihypertrophie, anomalies gnito-urinaires ; voir ces termes) ou font partie de syndromes spcifiques (syndromes de Beckwith-Wiedemann, de Denys-Drash, de WAGR, de PerlmanLe bilan d'extension est galement ralis l'aide de l'imagerie (chographie et scanner abdominal analysant en particulier le foie et le rein controlatral, radiographie et scanner thoraciques). La prise en charge est pluridisciplinaire et associe chimiothrapie, chirurgie avec ou sans radiothrapie.La chimiothrapie permet de rduire la taille tumorale en propratoire, et d'radiquer les mtastases. La chirurgie doit tre complte sans aucune effraction tumorale, ce qui ncessite habituellement une nphrectomie totale.Type FABTerminologie communeCorps d'AuerRactions cytochimiquesFrquence %

M0Myloblastique avec diffrenciation mylode minime-MP (< 3 %)3

M1Myloblastique sans maturation(MP +13

M2Myloblastique avec maturation+MP +32

M3Promylocytaire+++ (en fagots)MP +8

M4Mylomonocytaire(MP + NSE +12

M4 osMylomonocytaire avec osinophilie(MP + NSE +5

M5Monoblastique sans (a) ou avec (b) diffrenciation(NSE +20

M6Erythroleucmie(MP + PAS +2

M7Mgacaryoblastique-MP plaquettaire +6