Conséquences de la Corticothérapie - endocrinologie … · Retard pubertaire Apports caloriques...

D. Simon

Hôpital Robert Debré

Paris

Conséquences

de la Corticothérapie

Aprés transplantation

Syndrome néphrotique

corticodépendant

Arthrite juvénile idiopathique

Maladie de Crohn

Mucoviscidose

Sarcoïdose

Maladies de système

Maladies chroniques

et corticothérapie

Introduction

Conséquences de la Corticothérapie

Croissance staturale

Composition corporelle

Diagnosis of NS

Mickael TH 175

G2

Steroid therapy

Diagnosis of IBD

Elodie

S3 S4 R-

TH 160

Diagnosis of

juvenile chronic

arthritis

Steroid therapy

TH

BA = 17 yrs

Effets propres de la maladie

Sous nutrition

Cortisone Inflammation

- ACJ

- Maladies inflammatoires digestives

Lésion primitive d’organe (IRC)

Effets des traitements

Origine multifactorielle du retard de croissance

Anomalies de l’axe GH-IGF1

Anomalies de la sécrétion des Gonadotrophines

Lésions directes du cartilage de croissance


Axe GH /IGF1

Hyposécrétion de GH

Résistance à la GH

Cartilage de croissance : chondrocytes

Via GH/IGF1

Effet direct sur le chondrocyte

2 niveaux d’action


Transplant

12.8 years, PH3 G3

Clock time Clock time

Transplant

17.1 years, PH3 G3

Schaefer F, J Pediatr, 1991


Effets des corticoïdes sur la sécrétion de GH

Glucocorticoïdes et Os

Dexaméthasone : inhibition de la prolifération

chondrocytaire

Diminution de l’expression des GH-R dans les

chondrocytes en culture

Diminution de la production paracrine d’IGF1

Retard de minéralisation osseuse


Contrôle

Contrôle

1 semaine après

arrêt

dexaméthasone

16 semaines après

arrêt

dexaméthasone

Croissance staturale

Données cliniques :

modèle de l’arthrite chronique juvénile


Patients With Long Standing JIA

Adult Height

► 246 adult patients were studied

Mean patients, age 35.4 yr

Average disease duration 28.3 yr

@ 50 % have an active disease (clinically + biologically)

Diagnostic frequency

▪ Systemic onset 21.2 %

▪ Oligoarticular 28.5 %

▪ Polyarticular 31.8 %

▪ Other 18.4 %

@ 60 % received glucosteroids and 25% even still taking oral

steroids

Packham et Hall, Rheumatology 2002

Short Stature in Adult Patients JIA

Height (cm)

Weight (kg)

Packham et Hall, Rheumatology 2002

170.8 ± 13.2 175 ± 6.5

Male

P C

162 ± 3.5

Female

P C

158.2 ± 9.6

67.6 ± 15.9 64 ± 9 57 ± 9 58.5 ± 14.6

► 24 patients souffrant de formes systémiques d’AJI*

• 80 % taille adulte <taille cible

• 40 % taille adulte <-2DS

*Simon et al J of Rheumatol, 2002

*Zak et al :Hormone Research 1999

► 65 patients souffrant d’AJI* : 11% taille adulte <-2DS

• Type de la maladie : polyarticulaire or systémique

• Corticothérapie

• Sévérité de la maladie


Final Height Expressed as Standard Deviation Scores (z-scores)

in 65 Adults With a History of JCA

Zak et al, Horm Res 1999; 52:80-85

Pauciarticular Polyarticular Systemic

-4

-3

-2

-1

0

1

1 5 10

Heig

ht S

DS

At diagnosis

Patients on

cortisone (%)

Prednisone

Dosages (mg/kg)

40 % 100 % 100 % 92 % 79%

1

0

100

0

2.4 yrs

Age (years)

D height

+ 0.4

– 2.4

± 1.8

Target height

–0.3 ± 0.9

D height

- 2.1 ± 1.6

End of

steroid

therapy

Adult

Final height

Systemic Forms of Juvenile Idiopathic Arthritis Growth and Final Height

-4

-3

-2

-1

0

1

0 5 10

Heig

ht

SD

S

3.4 ± 2.4

4 ± 3.2

(-2.4)

Duration of steroid therapy N.S.

Systemic forms of juvenile chronic arthritis Growth and final height

Non catch up = 5.2 yrs

(-2.9)

Age (years) Final height

Target

Height

D = -1.4

D =-2.94

(-3.6)

Catch up = 7.0 yrs

Catch up vs non catch up

End of

steroid

therapy

D height – 2.7 SDS

(-1.5)

1

0

– 1

– 2

– 3

– 4

– 5

– 6

– 6 – 5 – 4 – 3 – 2 – 1 0

Height (SDS/CA) at the end of steroid therapy

r 2 : 0,76 p < 0,0001

2

Correlation Between Final Height and Height at the end of Steroid Therapy

Variables Beta p

Cumulative dose of glucocorticoids 0.020 0.905

Growth-spurt phase

(T2 female and T3 male) 0.428 0.003

ESR 0.212 0.273

CRP -0.169 0.377

IL-6 > 1 pg/ml -0.375 0.025

IGF-I (above normal) -0.048 0.722

Multiple linear regression analysis to evaluate growth velocity predictors

Associations between Z-score of the growth velocity and

(A) ESR, (B) CRP, and (C) interleukin 6 by Spearman test

Inflammation and Growth

Disease activity and growth velocity

79 JIA patients :

- 67 % females,

- 75 % polyarticular or systemic forms of JIA

25 % of these patients had low growth velocity (<-2SD/CA)

Souza, et al:J of Rheumatol,2008

► l’os

► la masse maigre

► la masse grasse

Composition corporelle


Enfants = activité ostéoblastique > activité ostéoclastique

Formation > résorption

Diminution +++

de l’activité ostéoblastique

+

augmentation de l’activité

ostéoclastique

Perte osseuse à bas remodelage osseux

Perte osseuse

«cortisonique»

Glucocorticoïdes et os

Mécanismes physiopathologiques impliqués dans la perte osseuse

Effet direct de la corticothérapie sur l’os

Retard pubertaire

Apports caloriques

spontanés

(calciques)

Mécanismes physiopathologiques impliqués dans la perte osseuse

Diminution

de la

réabsorption

tubulaire

du Ca

formation

osseuse

Diminution force musculaire

Diminution de la masse maigre

Sécrétion de

stéroïdes sexuels

+

Résorption osseuse

+

Hyperparathyroïdie secondaire

(hypersensibilité à la PTH?)

Diminution

de l’absorption

intestinale du calcium

Tendance hypocalcémique

Ostéoblastogénèse

de l’apoptose

synthèse locale

facteurs de

croissance

Inflammation chronique (cytokines)

Réduction de l’activité physique


Risque de fracture accru : - 4 cures ou + de corticoïdes oraux - risque de fractures de l’humérus x 2 - 30mg ou +/jour de prednisolone Difficile de séparer ce qui revient à la

corticothérapie et à la maladie primitive

Chez l’enfant

Van Staa J Bone Miner Res 2003


Densité minérale osseuse lombaire chez des adultes ayant présenté

une arthrite chronique juvénile

Zak et al Arthritis Rheumatisum, 1999



Densité minérale osseuse au niveau de la hanche chez des adultes

ayant présenté une arthrite chronique juvénile


Glucocorticoïdes et os Conséquences de la Corticothérapie

Observed

(%)

Expected

(%)

Observed

(%)

Expected

(%)

Hip (n = 57) Spine (n = 65)

Osteoporosis

(T-score below - 2.5)

Osteopenia

(T-score between - 2.5 and -1)

Normal

(T-score > -1)

4 (7.0)

26 (45.6)

27 (47.4)

0.3 (0.6)

8.6 ( 15.1)

48.1 (84.3)

5 (7.7)

23 (35.4)

37 (56.9)

0.4 (0.6)

9.8 ( 15.1)

54.8 (84.3)


Syndrome Cushingoïde


↓

lipolyse

↑

protéolyse ↑ Production

hépatique

de glucose

CTC

Corticothérapie : Effets Métaboliques

CA

Duration GC Therapy

BMI (SD/CA)

LM (% BW)

FM (%BW)

BMD (SDS)

12.5 yr

8.2 yr

+ 1.8

69 %

29 %

-3.4

Pilot Study

Changes in Body Composition in JIA Patients Receiving GC Therapy

Prepubertal Normal

Values

LM = 79.6 ± 2.3 %

FM = 18.1 ± 0.8 %

5.3 yr

12 - 15 months

+ 1.2

73.4 %

21.9 %

-2.3

4.5 yr

12 - 15 months

0.39

74.7 %

20.2 %

-2.3

Prevention Study

Group B Group A

I. Les glucocorticoides ont des effets antagonistes à ceux

de l’insuline

→ diminuent l’utilisation périphérique du glucose (muscle et tissu

adipeux)

→ augmentent la production hépatique de glucose

II. Administration chronique de glucocorticoïdes

Insulino-résistance

1 - Hyper insulinémie à jeun /glycémie normale + HGPO

2 - Intolérance au glucose

3 - Diabète (HGPO, élévation de la glycémie à jeun)

Glucorticoïdes et Métabolisme Glucidique

Corticothérapie et Tolérance Glucidique

Contrôles

n = 8

Prednisone0.8

mg/kg/7j

n = 8

Glycémie : - A jeun

- Post-prandial

4.3 ± 0.2

6.3 ± 0.1

5.9 ± 0.2*

7.8 ± 0.3

Insuline : - A jeun

- Post-prandial

34 ± 4

226 ± 44

91 ± 7

667 ± 72*

Peptide C : - A jeun

- Post-prandial

0.28 ± 0.04

1.58 ± 0.12

0.79 ± 0.07*

3.41 ± 0.30*

Corps cétoniques :

- A jeun

- Post-prandial

2.04 ± 0.69

0.07 ± 0.01

0.46 ± 0.05**

0.11 ± 0.02

Acides gras libres :

- A jeun

- Post-prandial

1.27 ± 0.17

0.16 ± 0.01

0.89 ± 0.08**

0.19 ± 0.03

*p<0.001 - **p< 0.01

Diabetes 1991

• Croissance

• Composition corporelle/ Métabolisme énergétique

• Pronostic à long terme de la maladie

• Diagnostic et prise en charge thérapeutique à l’âge

pédiatrique

• Suivi à long terme

• Collaboration active avec les médecins en charge

de la maladie primitive

Conclusion

Effets multiples et potentiellement sévères


► Limiter les doses de CTC nécessaires au bon contrôle de la

maladie

► Dépister les trouble de la régulation glycémique avant et

pendant la CTC thérapie

► Améliorer la croissance et la composition corporelle par

• Apports caloriques, calciques et vitaminique D

• Traitement du retard pubertaire

• Mobilisation physique

• Biphosphonates?

• Traitement par GH?

Conclusion


Prise en charge «multifocale»

-3

-2

-1

0

1

2 Inclusion 2 yr 4 yr 1 yr 3 yr

-2.3

-2.6

1.3

-2.0 -2.1

-1.1 -0.8

0.8 1.4 1.8

GH Control

4-yr GH* Treatment vs Control G

row

th V

elo

city S

DS

0 to 4 yrs = + 1 SDS

0 to 4 yrs = - 0.7 SDS

Bechtold J.Pediat.et al, 2003

GH treatment in JIA Children

*0.33 mg/k/w

47 µ/k/d

Adult height in GH-treated JIA Patients

Bechtold et al, JCEM 2007

-3

0

-6

Control group Treatment group

Baseline

Onset

of puberty

Final

height

Target height

Baseline

Onset

of puberty Final

height

Target height

-4

-3

-2

-1

0

1

Heig

ht

SD

S

Diagnosis

Adult height

Less active

disease Puberty

3

Active phase

of the disease

2

Before onset

of the disease

1

Adulthood

4

Prednisone

Dosages (mg/kg)

1

0

GH therapy

GH Treatment in JIA Patients

Prevention Study Changes in GV and HSDS During the 3 yr Study

-4.6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1 Group A GH+ Growth

Velocity

SDS/CA

Group B GH-

-3.8

-2.9

-1.1*

0.22

T0

-1.1

Yr 1

-0.9

Yr 2

-0.8

-3

-2

-1

0

1 Height

SDS/CA

-1.0

-1.7

-2.1

-0.9

0.18

-2.1

Yr 3

*p = 0.03

comparisons between

the 2 groups

-0.3*

*p = 0.01

*p = 0.008

-3.4

∆HSDS : A : 0.27* B : -1.35

#p<0.01

Simon et al, JCEM 2007

Early onset of rhGH treatment Late onset of rhGH treatment

B2

JIA

CA : 5yrs

GH

CA : 6yrs

JIA

CA: 3yrs

GH

CA : 11yrs , B2

Pred: 11mg AD

I

6

I

12

Cell

s/D

ish

(x1

02)

400 -

350 -

300 -

250 -

200 -

50 -

0 -

150 -

100 -

Control

I

2

I

4

I

8

I

10

I

14

I

0 Times (days)

400 -

350 -

300 -

250 -

200 -

50 -

0 -

150 -

100 -

JUX et al. Endrocrinology, 1998

I

0

I

6

I

12

I

2

I

4

I

8

I

10

I

14

Cell

s/D

ish

(x1

02)

Interaction of IGF-1 Dexamethasone

Cell Growth Curves

Control

IGF-1 (60 mg/mL)*

DEX (102 M)* DEX (102 M)*

Interaction of GH Dexamethasone

Cell Growth Curves

GH (40ng/ml)*

*p <0.001 vs control

GH + DEX**

**p <0.01 vs DEX and GH

IGF-1 + DEX***

*** p <0.001 vs control, DEX and IGF-1 alone


*P<0.005 vs all. treatment groups Endocrinology 1998

0

1

2

3

4

5

Control 4 8 12 24 Time (hours)

GH

re

ce

pto

r m

RN

A

*

Régulation de l’expression des GHRmRNA dans les chondrocytes

en culture exposés à la dexaméthasone


Effet de la GH et de la dexaméthasone sur la production

d’IGF1 par les chondrocytes en culture

0

50

100

150

200

24 h 48 h

**

*

** ***

*P < 0.05 vs control, ** P < 0.001 vs control, *** P < 0.05 vs Dexa and P < 0.001 vs GH alone

% o

f s

olv

en

t c

on

tro

l


Control

GH (40 ng/ml)

GH (40 ng/ml)

Control

DEXA (107 M) GH + DEXA

Conséquences de la Corticothérapie - endocrinologie … · Retard pubertaire Apports caloriques...

Documents

Transcript of Conséquences de la Corticothérapie - endocrinologie … · Retard pubertaire Apports caloriques...