Conseil Génétique

Géraldine Viot

PH de Génétique

Maternité Port-Royal

Motifs de Consultation

- CS post-natale : 36% (15% + pères)

- CS préconceptionnelle : 26,5% (1/4 AMP) - Grossesse en cours : 28,7% (1/4

S.A.échographiques)

- CS post-IMG : 4,3%- Consanguinité : 4,5% (8/10 PréC / 36% E)

Motifs de Consultation

- CS post-natale : 36% (15% + pères)

- CS préconceptionnelle : 26,5% (1/4 AMP) - Grossesse en cours : 28,7% (1/4 S.A.échographiques)

- CS post-IMG : 4,3%- Consanguinité : 4,5% (8/10 PréC / 36% E)

Préconceptionnel Grossesse en cours

Déficit Intellectuel 6,45 % 19 %

Myopathie 16 % 12 %

Mucoviscidose 14 % 3,5 %

Anomalie chromosomique 10 % 9,9 %

Malformation cérébrale 4,5 % 2,8 %

Hémophilie 2,4 % 3,5 %

Grossesse en Cours• Malformations échographiques

• ATCD Familiaux => CS +/- tôt malgré risques forts

Gregor Mendel

• 46 chromosomes• ~ 21 000 gènes / ~ 150 mutations individuelles• 8 000 Maladies Génétiques• 3 000 Maladies Monogéniques• ~ 500 accessibles diagnostic moléculaire

(1822-1884)

Centromère

p

q

Chromosome

…CCCAGGTCGTTTA…

AA AA AA AA

PROTEINE

+ + +

DE L’ADN A LA PROTEINE

Génome humain

46 Chromosomes

2 milliards de paires de bases23 000 gènes

Mutation = Faute d’orthographe

Mode de Transmission Autosomique Dominant

=> Risque de transmission d’un sujet atteint à sa descendance = 50%=> Variabilité d’expression=> Risque de néomutation

Mode de Transmission Autosomique Récessif

=> Risque de transmission de parents hétérozygotes à leur descendance = 25%

=> Risque accru par la consanguinité

Affection Récessive liée à l’X

=> Risque de transmission d’une femme conductrice = 50% de garçons atteints / 50% de filles conductrices

=> Risque d’un homme atteint= 100% de filles conductrices / Pas de garçon atteint

• Aïe Aïe Aïe mes aïeux! (Anne-Ancelin Schützenberger)

• Comment paye-t-on les fautes des ancêtes (Nina Canault)

• Secrets de famille (Serge Tisseron)

• Cette famille qui vit en nous (Chantal Rialland)

• Des vies antérieures aux vies futures (Patrick Drouot)

La Génétique : une histoire de famille

Dossier P…

• Nièce née en 2005

• Diagnostic de mucoviscidose à la naissance

Dossier P…

• Nièce née en 2005

• Diagnostic de mucoviscidose à la naissance

• "La maladie de cette petite fille, ça a été un choc familial => Thérapie familiale"

• "Son frère souffre énormément de la maladie de sa petite sœur"

• "Quand on décide de donner la vie, on ne peut pas voir mourir ses enfants"

• "Nous mesurons la galère que représente cette maladie, à la fois pour notre nièce, pour ses parents, son frère et le reste de la famille. Nous ne voulons pas d’enfant atteint"

• Approches possibles pour aider le couple : DPN / DPI

12 SA : BT ou 16 SA : Amniocentèse

• Monsieur peu partant pour le DPI…

• Madame se dit dans l’incapacité d’interrompre une grossesse…

• "Je préfère le DPI car je ne subirai pas d’IMG. Par contre, je n’aurai jamais le plaisir de lui annoncer que je suis enceinte. Ce ne sera jamais une surprise"

Dossier L…

• Insuffisance ovarienne avec ménopause précoce

• Etude du gène FMR1

Biologie Moléculaire (PCR/Southern Blot)

Répétitions CGG dans le 1er exon non traduit du gène FMR1

- Normal : 6 à 50

=> Gène actif

=> Transmission stable

Sujets Atteints

- > 200 CGG

=> Gène inactif (hyperméthylation)

=> Absence de protéine

• 100% de RM chez le garçon

• 60% de RM chez la fille (en fonction du pattern d’inactivation de l’X)

Sujets Prémutés

- 50 < CGG < 200

=> Absence de retard mental

=> Chez le garçon :

Tremblement / Ataxie / Déclin cognitif 75% chez les hommes de + de 80 ans

1/3 000 hommes avec Trbt Parkins > 50 ans

=> Chez la fille : (prévalence : 1/260)

28% de ménopause précoce

Tremblement intentionnel possible

Dossier L…

• Insuffisance ovarienne avec ménopause précoce

• Etude du gène FMR1

80/32

Ménopause53 ans

Ménopause55 ans

Dossier L…

• Insuffisance ovarienne avec ménopause précoce

• Etude du gène FMR1

80/32 90/32

65/28 67/28

? ?

• "La nature est bien faite. Elle fait en sorte que les

femmes prémutées ne puisse pas avoir d’enfant dégénéré"

• Entretien avec la mère de Madame L… :

- "J’ai une immense culpabilité

- C’est de ma faute si elle ne peut pas avoir d’enfant

- On a toujours peur de faire des erreurs d’éducation. Transmettre un gène malade, c’est bien pire

- Ne dites surtout pas à ma fille que j’ai pleuré

- J’étais certaine que c’était de mon côté. Mon grand-père était alcoolique"

Dossier S…

• Maladie de Charcot Marie Tooth

• Affection autosomique dominante à expressivité variable

Dossier S…• Maladie de Charcot Marie Tooth

• Affection autosomique dominante à expressivité variable

Fœtus atteintIMG demandée par le coupleDivorce

Dossier S… 5 ans plus tard• Maladie de Charcot Marie Tooth

• Affection autosomique dominante à expressivité variable

Dossier D…

• Maladie neuro-dégénérative

?Diagnostic fait à 43 ansPerte de la marche à 67 ans

Diagnostic porté à 47 ansCanne à 53 ans

30 ans / Sportif / Asymptomatique

Début des signes à 20 ansTrès handicapé depuis l’âge de 30 ans

22 SA

• Adressés en CS par la sage-femme

• Absence de communication au sein de la famille

• Monsieur découvre qu’il s’agit d’une pathologie génétique

• Madame accepte mal qu’en dépit de la grossesse, personne ne lui ait rien dit

• Ne supporte pas d’être privée du choix de concevoir un enfant en toute connaissance de cause

• Monsieur ne souhaite pas connaître son statut

• Accepte l’examen neurologique sans demander quelles conclusions nous pouvons en tirer

• "Tu dois savoir si tu es malade pour que je sois fixée sur les risques encourus par ma fille.

• Je me demande si mon mari ne le savait pas et s’il ne m’a rien dit exprès…

• Je risque de me retrouver avec 2 malades à la maison. Je ne pourrai jamais quitter mon mari car sinon, je passerai pour quoi d’abandonner un handicapé?

• Est-ce que ce sera une maladie mortelle pour mon conjoint?"

Dossier F…• Retard psychomot / "Petites caractéristiques" faciales

• Consultation neurologie => CGH array => del 15q13.3 emportant CHRNA7 / Locus de susceptibilité aux TED-Schizophrénie-RM (40%)

Troubles du comportement x2

Annonce de la délétion alors qu’une nouvelle grossesse débute

Dossier F…• Retard psychomot / Petites caractéristiques faciales

• Consultation neurologie => CGH array => del 15q13.3 emportant CHRNA7 / Locus de susceptibilité aux TED-Schizophrénie-RM (40%)

- -Troubles du comportement x2

Risque de transmission 50%Souhait +++ d’un DPN

Famille I…

"Pour nous, c’est une histoire de regard des autres sur sa malformationCela le rendra plus fort même si serrer la main, c’est la première approche sociale, ce ne sera pas simple.Avec nos familles, ça a été beaucoup + difficile. On devait prendre en charge un problème qui pour nous n’en était pas un. Ils se comportaient comme des enfants qui reçoivent un jouet à qui il manque une pièce"

Agénésie de 4 doigts à une mainAsymétrie du membre homolatéral

Dossier K…

• Marqueurs sériques du premier trimestre 1/80

• Prélèvement invasif => Découverte d’une anomalie gonosomique = Syndrome de Klinefelter

13 SA

• Infertilité

• Caractéristiques faciales / OGE

• QI moyen compris entre 85 et 90 (-20 / fratrie)

• Difficultés à écouter, enregistrer les consignes

• Déficit de mémoire auditive

• Retard d’acquisition de la lecture, dans la capacité à épeler…

• Troubles du comportement avec labilité de l’attention, immaturité, sentiment d’insécurité, timidité, défaut de jugement, difficultés à se référer aux pairs, ajustement psycho-social difficile : 30-40%

http://www.plasticsurgery4u.com/procedure_folder/male_breast4.html

• Infertilité

• Caractéristiques faciales / OGE

• QI moyen compris entre 85 et 90 (-20 / fratrie)

• Difficultés à écouter, enregistrer les consignes

• Déficit de mémoire auditive

• Retard d’acquisition de la lecture, dans la capacité à épeler…

• Troubles du comportement avec labilité de l’attention, immaturité, sentiment d’insécurité, timidité, défaut de jugement, difficultés à se référer aux pairs, ajustement psycho-social difficile : 30-40% => CG difficile

Famille B…

• Aventure d’un soir

• Consultation à la demande des grands-parents

Appel 2 ans plus tardAnnonce du diagnostic de mucoviscidoseDemande de test de paternité par le juge

Famille B…

• Aventure d’un soir

• Consultation à la demande des grands-parents

Appel 2 ans plus tardAnnonce du diagnostic de mucoviscidoseDemande de test de paternité par le juge

Affection Autosomique Récessive rarissime

Famille X…

Famille R …

Schizophrénie

Famille R …

SchizophrénieDécédés à quelques jours de vie

Famille R …

SchizophrénieDécédés à quelques jours de vie

Déficit en OTC

Famille B …

4 3

3 ans. Consultation motivée par les ATCD familiauxCrampes / Douleurs musculairesMollets hypertrophiques / Démarche digitigrade à 14 mois

Délétion des exons 12 à 30 du gène de la Dystrophine Myopathie de Duchenne

33

(2 mois)

Famille B …

4 333

6 mois

Achondroplasie1,25 m

Risque 1/2

=> Fœtus atteint=> Discordance de décision dans le couple

Famille H…

• Consultations de 45 minutes à une heure / Devoir

d’information

• Généticien accompagné d’un psy

• Faire appel au passé : préciser l’histoire familiale

• La consultation implique le consultant ET sa famille

• Singularité de chaque histoire => casuistique

• Tolérance différente : maladie visible? / RM?

• Fatalité de la transmission / Culpabilité / Pourquoi ? / Infortune

• Connaissance génétique impose des choix

• Souhait d’arrêter une chaine

• Lourdeur de la prise en charge

L’ADN n’est pas tout +++

Impact de l’environnement, de l’épigénétique…

Variabilité d’expression