"CONDUITE A TENIR" DEVANT UN MARQUEUR SERIQUE ATYPIQUE S Lepers 1, G Renom 2, P Duchateau 3, H...

"CONDUITE A TENIR" DEVANT UN MARQUEUR SERIQUE ATYPIQUE

S Lepers1, G Renom2 , P Duchateau3 , H Odaert3,

G Couplet1, JM Perini2, A Klein2, A Mainardi1, F Sukno1

MATINEE REGIONALE D’INFORMATION EN DEPISTAGE PRENATAL

24 MARS 2012

1. Biolille Lille2. Laboratoire de Biochimie CHRU Lille

3. NordBiologie Wattignies

Au 2ème trimestre de la grossesse (14.0 à 17.6 SA…)

hCG totale ou βhCG libre

AFP (Alpha foeto-protéine)

+/- Ue3 (oestriol non conjugué)

MARQUEURS SERIQUES MATERNELSUTILISES DANS LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 FŒTALE

Au 1er trimestre de la grossesse (11.0 à 13.6 SA)

PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein)

βhCG libre +

+/-

LCC : 45 à 84 mm

59XXXXXXXXXXX

Nom Prénom

Réseau

Arrêté du 23 juin 2009

Clarté nucale

LCC : 45 à 84 mm

Clarté nucale

http://www.legifrance.gouv.fr/Accueil

MARQUEURS SERIQUES MATERNELS NOTION DE MOM (multiple de médiane)

Mesure de chaque marqueur comparée à une valeur de référence = MEDIANE

MEDIANE : valeur préalablement déterminée à partir d’une population de patientes prélevées au même moment de la grossesse, voire le même jour de la période d’aménorrhée., attendant un enfant non trisomique, non fumeuses, non diabétiques.

Médianes de l'AFP

14 15 16 17 18 19

Semaines d'aménorrhée

AF

P (

ng/

ml)

Médianes de l'HCG ou hCG beta libre

14 15 16 17 18 19

hC

G o

u h

CG

be

ta li

bre

(U

I/L

)

Médianes de l‘estriol libre

14 15 16 17 18 19

Est

rio

l lib

re (

ng

/ml)

2ème trimestre

Médianes de la hCG libre

10 11 12 13

hC

G li

bre

(n

g/m

l)

Médianes de la PAPP-A

10 11 12 13

PA

PP

-A (

miU

/ml)

1er trimestre

Semaines d'aménorrhée

Détermination de MoM (Multiple de Médiane)

V la valeur d’un dosage pour une patiente M la médiane de référence pour l’âge gestationnel de cette patiente.

MoM brut = V / M

MARQUEURS SERIQUES MATERNELS NOTION DE MOM (multiple de médiane)

POIDS

TABAGISME

« ORIGINE »

DIABETEPMA

ATCD T21

MoM CORRIGEE

IMPORTANCE DE

LA PRECISION

DES

INFORMATIONS

NECESSAIRES AU

CALCUL

IMPORTANCE DE

LA DATATION

ECHOGRAPHIQUE

Mesure de chaque marqueur comparée à une valeur de référence = MEDIANE

MEDIANE : valeur préalablement déterminée à partir d’une population de patientes prélevées au même moment de la grossesse, voire le même jour de la période d’aménorrhée., attendant un enfant non trisomique, non fumeuses, non diabétiques.

MoMcorrigée

INTERPRETATION DES VALEURS

MARQUEUR SERIQUE ATYPIQUE :

Marqueur sérique dont la mesure détermine un taux anormalement bas ou anormalement élevé, après confirmation de l’âge gestationnel, du nombre de fœtus, et des informations induisant une correction des MoM brutes.

Témoin

1 MoM

Marqueur atypique


MoMcorrigée


Témoin

1 MoM

Témoin

1 MoM

Profil atypique


MARQUEUR SERIQUE ATYPIQUE :

Marqueur sérique dont la mesure détermine un taux anormalement bas ou anormalement élevé, après confirmation de l’âge gestationnel, du nombre de fœtus, et des informations induisant une correction des MoM brutes.

MoMcorrigée


Quels sont les profils atypiques d’intérêt ?

Quel(s) seuil(s) ?

Quelle est la conduite à tenir ? Commentaire ?

QUELQUES RECOMMANDATIONS….ET DES REFLEXIONS


MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T

AFP élevée : seuil d’alerte 2,5 MoM(Congrès de Morzine, 2005)

1 MoM

2,5 MoM

Défaut de fermeture du tube neural

Malformations de la paroi abdominale (omphalocèle, laparoschisis)

Épidermolyse bulleuse (sténose du pylore; association hCG )

Syndrome néphrotique finlandais

MFIU, avortement spontané (hCG et uE3 basses)

Triploïdie (avec hCG )

Réduction embryonnaire ou jumeau évanescent

Lésions vasculaires placentaires

Implantations placentaires anormales, placenta praevia

Hémangiome du cordon

HTA / pré-éclampsie (association hCG )

Accouchements prématurés

(Pathologies tumorales maternelles)

B Veyrat et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie N°70 – juin 2007

Effraction fœtale

Effraction de la barrière placentaire

2003 2005 2007 2009

AFP > 2,5 MoMs (1% environ) 4607 5401 5457 4784

Nombre de DFTN avec AFP ≥ 2,5 MoMs

%123

77,8 %

111

82,2%

126

80,2%

86

81,9%

VPP 1/37 1/49 1/43 1/48

AFP élevé et DFTN(ABA)


1 MoM

2,5 MoM


Données Biolille 2007 - 2011 (60007 tests)

601 AFP 2,5 MoM soit 1 %

16 DFTN (65% des DFTN / VPP 1/36)4 laparochisis16 syndromes malformatifs sans anomalie caryotypique41 MFIU / avortements spontanés2 HRP6 HTA avec protéinurie – 1 pré-éclampsie – 1 Hellp syndrome 49 accouchements prématurés (8,1%)

Sur les issues connues : 36,5% des patientes sont concernées par des évènements indésirables


1 MoM

2,5 MoM


CR FRT21 : « une échographie orientée est souhaitable »

• Echographie morphologique• Vitalité fœtale • Interface placenta – utérus• Doppler artère utérine

B Veyrat et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°70 – juin 2007


1 MoM

2,5 MoM

Conduite à tenir

Cas des AFP > 10 MoM : Signalement au cas par casValeurs anormales des marqueurs sériques maternels : Quel compte rendu ? Table ronde Morzine 2006

D Subtil et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°65 – mars 2006


CR FRT21 : « une échographie orientée est souhaitable »



1 MoM

2,5 MoM

Conduite à tenir

Anomalie fœto –placentaire prise en charge spécifique

Jumeau évanescentRéduction embryonnaire

FRT21 difficilement interprétable intérêt du double test hCG/uE3

RAS ( " rassurant " ) FRT21 difficilement interprétable


Intérêt d’un contrôle des MSM à distance : évaluation de la cinétique de l’AFP(délai 3 à 4 semaines / ½ vie de l’AFP 21 jours)



1 MoM

2,5 MoM

Conduite à tenir


RAS ( " rassurant " )




1 MoM

2,5 MoM

Conduite à tenir


Normalisation de l’AFP (< 2.5 MoM)

FRT21 < 1/250 FRT21 ≥ 1/250





1 MoM

2,5 MoM

Conduite à tenir

RAS ( " rassurant " ) Normalisation de l’AFP (< 2.5 MoM)

FRT21 < 1/250 FRT21 ≥ 1/250



Hémorragie transitoire ?



1 MoM

2,5 MoM

Conduite à tenir

Persistance d’1 AFP ≥ 2.5 MoM à distance

évaluation de l’interface placenta / utérus : si placenta praevia placenta accreta, increta ou percreta ?

Doppler artère utérine : Si anormale, définit un groupe de femmes à risque accru de RCIU et HTA / protéinurie (Gagnon et al, JOGC, 2008).

Amniocentèse ? (AFP amniotique / cholinestérase) / conseil génétique : AFP amniotique pathologie fœtale ? AFP amniotique pathologie placentaire ?


AFP basse : seuil d’alerte ?1 MoM

1. AFP indétectable ou < 3 ng/ml (ou KUI/l) doit faire évoquer un Déficit congénital en AFP1/100000 grossessessans conséquence pour le fœtus(Muller F et al, Prenat Diagn , 2003)


2. AFP basse dosable :

Données Biolille 2007 - 2011 (60007 tests)

AFP ≤ 0,25 MoM

Nombre 20

% 0,03 %

Issues RAS (% connues) 80%

Caryotype anormal 2 T21

Acc prématuré 1

AFP basse : seuil d’alerte SOGC : 0,25 MoM ?Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM


AFP < 0,2 MoM (< 0,03%) à signaler après vérification

AFP dosable : souvent risque accru : Caryotype fœtal à discuter.évoquer le syndrome de Williams et Beuren.

AFP indosable : évoquer le déficit congénital en AFPFRT21 sous estimé : AFP hors borne, CN non intégrable calcul de risque avec hCG et uE3 ?

AFP basse 1 MoM

Conduite à tenir

Valeurs anormales des marqueurs sériques maternels : Quel compte rendu ? Table ronde Morzine 2006D Subtil et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°65 – mars 2006

Échographie morphologique + vitalité vitale


hCG ou hCG libre 2ème T basse < 0,2 MoM ? < 0.5 MoM et AFP < 0.5 MoM ?

seuil d’alerte SOGC : aucun Gagnon et al, JOGC, 2008

1 MoM

1 MoM 1 MoM

hCG ou hCG libreAFP

AFP

« Taux de dépistage » 57%

faux positif < 1%

« Dépistage » de la trisomie 18 : . pas de calcul de risque rendu en France

0.490.48% (sur 10000)

43,3 %8,8 %48 %%

6

AFP et hCG < 0,5 MoMhCG < 0,2 MoM Autres

Nb Trisomie 18 32 29

. Performances du dépistage par les profils atypiques ? Série de 67 cas C Sault et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°75 – sept 2008


CE QUI EST EN JEU…..

AFP (MoM) hCG (MoM)

Cas 1 3,13 0,91

Cas 2 0,90 0,75

Cas 3 4,84 0,42

Cas 4 0,95 0,92

Cas 5 3,44 1,10

Cas 6 0,61 0,09

Cas 7 2,04 0,83

Cas 8 0,63 2,03

Cas 9 0,37 0,14

Profil observés des cas de Trisomie 18 (Biolille / Nordbiologie )



1 MoM

1 MoM 1 MoM

hCG ou hCG libreAFP

AFP


Peu discriminants ?

< 0,2 MoM ?

< 0.5 MoM et AFP < 0.5 MoM ?

« Dépistage » de la triploïdie 0.22 à 0.37% « des patientes dépistées »C Sault et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°75 – sept 2008Huang T et al, Prenat diagn, 2005 Mar;25(3):229-33

Profils observés ?

hCG basse < 0,2 MoM (majoritairement XXX)

(hCG élevée > 5 MoM voire > 10 MoM +/- AFP > 5 MoM)



1 MoM

1 MoM 1 MoM

hCG ou hCG libreAFP

AFP


(CE QUI EST EN JEU…..)

hCG ≤ 0,2 MoM AFP hCG et AFP ≤ 0,5 MoM

% 0.16 % 0.27 %

Issues RAS (% connues) 87.7% 95%

Caryotype a 1 triploïdie1 trisomie 18

Mono 4

IMG (sd malfo) 2

« VPP (dépistage d’anomalie létales) »

1/16 1/100

Données 2007 - 2011 (60007 tests)



1 MoM

1 MoM 1 MoM

hCG ou hCG libreAFP

AFP


Table ronde Morzine 2006 : pas de bénéfice à l’annonce d’un hCG bas? Valeurs anormales des marqueurs sériques maternels : Quel compte rendu ? Table ronde Morzine 2006 - D Subtil et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°65 – mars 2006

Plus de 90 % des Trisomies 18 dépistées par échographie

Absence de mesure à prendre devant un arrêt d’évolution d’une grossesse

hCG < 0,2 MoM : Intérêt d’une échographie morphologique avant l’échographie T2?



1 MoM

1 MoM 1 MoM

hCG ou hCG libreAFP

AFP

Conduite à tenir


hCG ou hCG libre 2ème T élevée : > 2,5 MoM ?

1 MoM

Circonstances ou anomalies associées

Trisomie 21

Triploïdie

Aneuploïdies ou dysgonosomies (+hygroma ou hydrops fœtal )

Aneuploïdie confinée au placenta (Trisomie 16 en mosaïque)

RCIU d’origine vasculaire / HRP

Pré-éclampsie

Môle ou choriocarcinome

Insuffisance rénale sévère / dialyseJ Guibourdenche et I Lacroix, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°69 – mars 2007


hCG > 2,5 et < 5 MoM hCG > 5 et < 10 MoM hCG > 10 MoM

% 3,19 % 0,12 % 0,01 %

Trisomie 21 13 1 1

Autres anomalies caryotype

1 Klinfelter 1 T16 en mosaïque

Acc prématurés 109 (8,15%)* 9 (15,8%)* 1

Issues RAS (% connues) 87% 77,1% 25%* % sur issues connues

Données 2007 - 2011 (60007 tests)


1 MoM


Cas des valeurs < 10 MoM

. Insuffisance rénale sévère : risque ininterprétable !!! . Risque accru : indication de caryotype fœtal à discuter

. Surveillance de la croissance fœtale, doppler

. Si > 5 MoM : Echographie morphologique, Vitalité, croissance fœtale Interface placenta – utérusDoppler artère utérine

J Guibourdenche et I Lacroix, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°69 – mars 2007


1 MoM

Conduite à tenir


RCIUCaryotype sur villosités choriales

Cas des valeurs > 10 MoM : Signalement au cas par casValeurs anormales des marqueurs sériques maternels : Quel compte rendu ? Table ronde Morzine 2006D Subtil et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°65 – mars 2006

Echographie morphologique, Vitalité fœtale, Interface placenta – utérus, Doppler artère utérine

Vérification du dosage d’hCG à distance ?


1 MoM


Conduite à tenir

En dehors de

l’insuffisance rénale sévèreRCIUCaryotype sur villosités choriales

Estriol non conjugué

Stéroïde d’origine strictement foeto placentaire

SDHEA (surrénale fœtale)

Hydroxylation en 16 (foie fœtale)

Désulfatation et aromatisation (placenta)

uE3


Estriol libre basse :

1 MoM

Gagnon et al, JOGC, 2008

Fausses couche / MFIU

Ichthyose lié à l’X (déficit en sulfatase placentaire) / grossesse prolongée

Hypoplasie / hypocortisolisme surrénalien congénital.

Syndrome de Smith Lemli-Opitz (SLO)

Déficit en aromatase placentaire

1. Estriol libre < 0.2 MoM :


2. Estriol libre entre 0.2 et 0,5 MoM +/- anomalie des autres MSM :Trisomie 21 / Trisomie 18

Décès fœtal > 24 SA

Oligoamnios

RCIU


1 MoM


> 0.2 et < 0,5 MoM

< 0,2 MoM

% 1,46 % 0,05 %

Issues RAS (% connues) 90% 0 %

Trisomie 21 1

Trisomie 18 2

DEL Chr 4 1

MFIU 1 3

Acc Prématurés 4

Données CHRU Lille 2010 – 2011 (G Renom) sur 6151 tests)


1 MoM


Conduite à tenir

- Risque accrue : indication de caryotype fœtale à discuter

- Diminution isolée ≥ 0,2 MoM : Absence de suivi spécifique

- Diminution < 0,2 MoM :- conseil génétique - Echograghie morphologique

Estriol libre < 0,5 MoM +/- anomalie des autres MSM :

1 MoM

Estriol libre élevée :

Une augmentation de l’estriol libre n’a pas été associée à des issues périnatales indésirables

Gagnon et al, JOGC, 2008


PAPP-A

MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T

Métalloglycoprotéine d’origine placentaire

Protéolyse de IGFBP-4 (protéine porteuse de l’IGF-1)

IGF-1 (facteur de croissance)

Rôle dans le processus d’invasion placentaire au site d’implantation

1 MoM

PAPP-A basse :seuil d’alerte SOGC ? < 0,4 MoM Gagnon et al, JOGC, 2008


Fausses couches spontanées < 24 SA

MFIU > 24 SA

RCIU et poids de naissance

Accouchement prématuré

HTA +/- protéinurie / pré-éclampsie

Trisomie 21

Trisomie 18 Médiane MoM 0,2

Trisomie 13 Médiane MoM 0,3

Triploidie (digynic) Médiane MoM 0,06

Triploïdie (dyandric) Médiane MoM 0,75

Syndrome de Cornélia de Langes

1 MoM

PAPP-A basse :seuil d’alerte SOGC ? < 0,4 MoM Gagnon et al, JOGC, 2008


< 0,4 MoM < 0,3 MoM < 0,2 MoM

% 6,48 % 2,25 % 0,42%Trisomie 21 11 3

Trisomie 18 5 / 8 4 / 8 4 / 8

Accouchements prématurés 21 (4,71%)* 6 (3,9%)* 2 (8,33%)

MFIU / FC 12 (2,7%)* 4 (2,6%)* 3 (12,5%)*

Issues RAS (% connues) 85% 87,5% 58,3* % sur issues connues

1 MoM

hCG libre basse :seuil d’alerte SOGC ? < 0,4 MoM Gagnon et al, JOGC, 2008


Fausses couches spontanées < 24 SA

MFIU

RCIU

Trisomie 18 Médiane MoM 0,2*

Trisomie 13 Médiane MoM 0,5*

Triploidie type II (digynic) Médiane MoM 0,16***Kagan et al, Human reproduction, 2008

**Kagan et al, Prenat diagn, 2008

1 MoM


< 0,4 MoM < 0,3 MoM < 0,2 MoM

% 6,46 % 2,24 % 0,36 %Trisomie 18 6 / 8 6 / 8 5 / 8

Accouchements prématurés 8 (2%)* 2 (1,55%)* 2 (8,70%)*

MFIU / FC 4 (1%)* 4 (3,1%)* 2 (8,7%)*

Issues RAS (% connues) 90,6% 88,4% 56,5%

* % sur issues connues

hCG libre basse :seuil d’alerte SOGC ? < 0,4 MoM Gagnon et al, JOGC, 2008


MoM beta hCG libre MoM PAPP-A Risque (T21) 1 /

Cas 1 0,11 0,08 3

Cas 2 0,15 0,42 4

Cas 3 0,24 0,32 5

Cas 4 0,34 0,25 5

Cas 5 0,21 0,73 5

Cas 6 0,12 0,09 32

Cas 7 0,28 0,31 54

Cas 8 0,18 0,20 59

Cas 9 0,85 0,06 66

Cas 10 0,06 0,17 97

Cas 11 0,13 0,18 164

Cas 12 0,17 0,10 534

Cas 13 0,32 0,19 2575

Cas 14 0,16 0,17 2791

Cas 15 0,11 0,45 2831

Profil observés pour 15 cas de trisomie 18 (Biolille – CHRU Lille - NordBiologie)

1 MoM


Conduite à tenir

PAPP-A et / ou hCG libre basse ≤ 0,2 MoM (0,73%) 40% de complications / issues indésirables T 18 ++ 30% de complications / issues indésirables si risque T21< 1/250

Commentaire ? Suivi spécifique ? Echographie morphologique ?

PAPP-A basse :

1 MoM

hCG libre basse :

PAPP-A hCG libre

1 MoM

PAPP-A élevée : > 2,5 MoM ?

seuil d’alerte SOGC ? aucun Gagnon et al, JOGC, 2008


Une augmentation de la PAPP-A n’a pas été associée à des issues périnatales indésirables

1 MoM




PAPP-A > 2,5 MoM PAPP-A > 2,5 et ≤ 5 MoM PAPP-A > 5 MoM

% 7,4% 3,6 % 0,1 %Issues RAS (% connues)

95,5% 97,7% 100%

Données Biolille (sur 13789 patientes dépistées)

1 MoM




A

CR FRT21 : Faut-il encore signaler une PAPP-A élevée isolée ?

hCG libre élevée > 2,5 MoM ? seuil d’alerte SOGC ? aucun Gagnon et al, JOGC, 2008


1 MoM

Une augmentation de la hCG libre n’a pas été associée à des issues périnatales indésirables.

Trisomie 21

Triploidie type I (diandric) Médiane MoM 8.74

(Kagan et al, Prenat diagn, 2008)

Risque accru ++

hCG libre élevée > 2,5 MoM ? seuil d’alerte SOGC ? aucun Gagnon et al, JOGC, 2008


hCG libre > 2,5 et < 5 MoM hCG libre > 5 MoM

% 5.61 % 0.54 %Issues RAS (% connues) 95,5% 97,7%

Données Biolille (sur 13789 patientes dépistées)

1 MoM

1 MoM


hCG libre élevée : > 2,5 MoM ?


A

CR FRT21 : Faut-il encore signaler une hCG libre élevée isolée ?

CONCLUSION (1)

Marqueur Atypique

AVANT…Vérification de l’âge gestationnel

Vérification du nombre de fœtus

Vérifications des informations nécessaires au calcul

Prise en compte de la clarté nucale

Réalisation du caryotype fœtal

…APRES

CONCLUSION (2)

Marqueurs Atypiques et pré-éclampsie

Des données insuffisantes

Des candidats marqueurs multiples algorythme+++

CONCLUSION (3)Notre Synthèse…..soumise à la réflexion

Profil Seuil (MoM) commentaire CAT %

AFP élevée > 2,5 Échographie orientéeSuivi AFP ?

EchoSuivi AFP ?

> 10 MoM 1

AFP basse < 0,2 AFP basse ? Echo OUI 0,03

hCG basse < 0,2 ? hCG basse ? Echo ? 0,16

hCG - AFP basses < 0,5 ? Profil atypique ? PAPP-A? 0,27

hCG haute 2,5 – 5 ? hCG élevée ?

hCG haute 5 – 10 ? hCG élevée ? Echo ? 0,12

hCG haute > 10 hCG élevée Echo OUI 0,01

uE3 basse < 0,2 uE3 basse ? Echo OUI ? 0,05

uE3 haute NON

PAPP-A haute NON ? NON ?

hCG libre haute NON ? NON ?

hCG libre et /ouPAPP-A basses

< 0,2 ? ?Si les 2 < 0,2 ?

0,73

Merci

À Gilles Renom Pierre Duchâteau Hubert Odaert Gisèle Couplet Jean Marc Perini André Klein

Anne Mainardi Frank Sukno

Jean GuibourdencheIsabelle Lacroix

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