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Concours blanc Internat en Pharmacie Février 2014 Exercices
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Concours(blanc(Internat(en(Pharmacie(Février(2014(
(Exercices(
Exercice de statistique
Un dosage du taux de gentamicine est effectué chez 10 patients par deux méthodes différentes
(méthodes A et B).
Voici les résultats (en mg/L) :
Patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A 1,5 1,3 2,1 2,4 0,6 1,4 3,7 1,7 2 2,2
B 1,7 1,4 2,1 2,3 0,7 1,8 3,6 1,9 2,1 2,5
1) Existe-t-il une différence significative entre ces deux méthodes au risque α=10% ?
Puis on réalise 5 dosages de gentamicine chez un même patient par la méthode A. Les résultats sont
(en mg/L) :
3 3,1 3 2,8 2,9
Idem pour la méthode B, voici les résultats (mg/L) :
3,4 3 3,7 3,1 3,4
2) Calculer la moyenne et l'écart-type (rendre le résultat de σ avec 3 chiffres après la virgule) de ces
résultats pour chacune des méthodes.
3) Calculer l'intervalle de confiance à 95% de ces moyennes.
La gentamicine est connue pour sa toxicité rénale. On réalise une étude sur 10 patients ayant la
même clairance rénale avant traitement. Voici les résultats des clairances rénales (en
mL/min/1,73m2) après traitement (traitement de même durée pour tous les patients) en fonction des
doses administrées (en mg/kg/j) :
patient Cl rénale Dose administrée
1 60 3
2 100 1,5
3 90 2
4 80 3
5 55 5
6 90 2,5
7 40 7
8 30 10
9 75 3
10 33 8
4) Existe-t-il une corrélation entre la dose de gentamicine administrée et la clairance rénale ?
La relation entre l'âge du patient et la survenue d'une toxicité rénale est observée dans une nouvelle
étude sur 100 patients. En voici les résultats :
Toxicité rénale Pas de toxicité rénale Total
<65 ans 7 43 50
65-75 ans 7 18 25
>75 ans 15 10 25
Total 29 71 100
5) Existe-t-il une relation entre l'âge et la survenue d'une toxicité rénale au risque α=5% ?
EXERCICE 2
PARTIE A
Donnez le pH des solutions suivantes :
! Solution A : 20mL de HCl 0.1 M + 20 mL de NaOH 0.1M ! Solution B : 20 mL de HCl 0.1m + 30 mL d’eau ! Solution C : 20 mL de formiate de sodium 0.1M et 10 mL d’acide formique 0.2 M ! Solution D : 20 mL de carbonate de sodium 0.1M dans 20 ml d’eau ! Solution E : on part d’une solution d’acide acétique c = 1% de 200mL, on ajoute tout
d’abord de l’éthanoate de sodium en poudre pour obtenir un pH =4.4 , puis on ajoute 50 mL de NaOH 1M. quel est le pH final ?
! Solution F : 20 mL d’acide carbonique 0.1 M, on veut cette fois un pH à 10.3, quel volume de NaOH 1M doit-on ajouter ?
pKa (HCOOH/HCOO-) = 3.75
pKa ( CH3COOH) = 4.75
M (CH3COOH) = 60 g/mol
Pour l’acide carbonique: pKa 1 = 6.2 et pka2 = 10.3
PARTIE B
Calculer à l’équilibre les concentrations d’Ag+, CN- et [Ag(CN)2]- (complexe de pKc = 21,1) obtenues lors des mélanges suivants :
1) 25 cm3 d’AgNO3 à 0,100M + 25 cm3 de KCN à 0,300M
2) 25 cm3 d’AgNO3 à 0,150M + 25 cm3 de KCN à 0,100M
PARTIE C
Dans le cas d’un ligand à propriétés acidobasiques, quelle est l'influence d'une diminution du pH sur la stabilité du complexe formé avec un métal ?
En déduire les caractéristiques idéales du milieu réactionnel et du ligand pour limiter ce phénomène.
"
Année universitaire 2013/2014
EXERCICE 3
Radioactivité
Le Technétium 99 métastable (99m
Tc) est utilisé pour la majorité des examens en médecine
nucléaire. Cet élément est disponible sous forme de générateur 99
42Mo /
99m43
Tc. Le générateur
contient du molybdène 99 radioactif (99
Mo, période = 66h), adsorbé sur une colonne d'alumine. Le
molybdène, nucléide père, se désintègre pour donner du 99m
Tc (période 6h), nucléide fils, qui est récupéré par rinçage de la colonne (élution) dans une solution physiologique. Le générateur est alors élué afin de récupérer une solution (appelée éluât) d'activité nécessaire pour les préparations radio-pharmaceutiques utilisées en médecine nucléaire.
1) Écrire l'équation de la désintégration du 99
Mo. De quel type de radioactivité s'agit-il ?
2) Soit un générateur 99
42Mo / 99m
43Tc avec une activité de 14,8 Gbq au niveau de sa fabrication
(t0). On effectue une élution 48h après l'instant initial, puis tous les jours à la même heure.
Calculer l'activité en 99m
Tc recueilli pour les 5 premières élutions en Mbq et en mCi. (1 Ci=37·109Bq=37GBq) 3) A partir du générateur de 14,8 GBq vous réalisez une élution à 24h, vous obtenez ainsi votre
éluât de 99m
Tc. Vous devez prélever 200mCi de cet éluât pour la reconstitution d'une solution injectable marquée. a) Sachant que le volume de l' éluât à 24h est de 10mL, quel volume devez-vous prélever pour obtenir cette activité de marquage ? b) Vous recevez une prescription pour un patient adulte de 18mCi à 10h. Sachant que vous avez effectué la reconstitution de votre solution injectable à 8h, quel volume de cette solution devez-vous prélever pour avoir l'activité voulue ?
Année universitaire 2013/2014
EXERCICE 4
PARTIE A Soit une enzyme E transformant un substrat S en produit P selon une cinétique michaelienne. 1) Généralités :
a) Quelles sont les conditions optimales de détermination d’une activité enzymatique pour l’enzyme E ? b) Représenter schématiquement un graphe représentant la formation de P en fonction du temps pour des concentrations en E et S fixes données (S en excès), et en expliciter les différentes phases. A quell moment la vitesse initiale est-elle mesurée ? 2) Pour diverses concentrations de S, on mesure les vitesses initiales suivantes : S (en mol/L) Vi (en mol/L/min) 10-2 75 10-3 74,5 10-4 60 7,5.10-5 56,25 6,25.10-6 15,0 a) Calculer le Km de E pour S. b) Sachant que [E] totale = 10-8 M, en déduire la concentration et la proportion d’enzyme libre lorsque S = 10-4 M et lorsque S = 10-2 M.
3) Calculer Vm' et Km' pour des concentrations doubles en E.
4) Prenons un autre substrat S2 également activé par l'enzyme pour lequel on a Km2 = 5.10-5 M. Quel substrat choisir préférentiellement pour déterminer la concentration catalytique de E ?
5) Représenter schématiquement sur un graphe v = f(S) (= graphe A) ainsi que sur un graphe linéarisé (= graphe B) les courbes ou droites que l'on obtiendrait dans les conditions suivantes, en présence de S : a) conditions “standards” (= cf question 2) b) concentrations doubles de E (= cf question 3) c) ajout d'une grande quantité de produit P d) conditions à pH1 et à chaud (70°C) 6) Soit E : xanthine oxydase et S : xanthine. Quel est le produit P ? Déterminer les vm et Km apparents de E vis-à-vis de S en présence d'une concentration de 5.10-3 M d'allopurinol. (Ki = 5.10-3 M) PARTIE B Calculer l’activité spécifique (en utilisant le katal), l’indice de purification et le rendement de purification à chaque étape de purification de E : Etape Activité enzymatique (UI) Masse protéique (mg)
1- Homogénat de foie 9700 48000 2- Précipitation 6000 20000 3- Dialyse 5600 17000 4- Chromatographie d’affinité 2500 5,93
Année universitaire 2013/2014
EXERCICE 5 Un# patient,# poids# 85# kg# # est# hospitalisé# et# traité# par# Azathioprine# (Imurel)# dans# le# cadre# d’une#
transplantation#d’organe.#
Après# administration# orale# de# 3# # comprimés# chacun# dosé# à# 50# mg# et# après# administration#
intraveineuse#en#dose#unique#de#75#mg,#le#produit#inchangé#(forme#libre#+forme#liée)#est#dosé#dans#
le#plasma#par#CLHP.#
Les# équations# décrivant# les# variations# de# la# concentration# C# (en#mg/l)# en# fonction# du# temps# t# (en#
heure)#sont#les#suivantes#:#
Pour#la#voie#orale#:#C#=#13#(#exp#(R0,152.t)#–#exp#(R1,8.t))#
Pour#la#voie#intraveineuse#:#C=#6.3.#exp#(R0,152.t)#
Données#:#
Pourcentage#de#liaison#aux#protéines#plasmatiques#:#f#:0,88#
Coefficient#de#distribution#(D=#CGR/CPlasma)#entre#les#globules#Rouges#et#le#plasma#:#D=#6#
CGR#:#Concentration#dans#les#globules#rouges#
C#Plasma#:#Concentration#dans#le#plasma#(libre+liée)#
#
Q"°1":"Après"avoir"rappelé"la"classe"et"brièvement"le"mécanisme"d’action"de"l’Azathioprine,"calculer"la"clairance"totale,"le"volume"de"distribution"et"la"demi=vie"d’élimination"."
Q°"2":"Evaluer"la"biodisponibilité"absolue"(coefficient"F)."
Q"°3":"1)"Pour"la"voie"orale,"quelles"sont"les"coordonnées"du"pic"plasmatique"?"
2)" Après" administration" orale," quelles" seraient" les" valeurs" obtenues" pour" la" concentration"maximum" (Cmaxp" libre)" et" l’aire" sous" la" courbe" (ASCp" libre)" si" l’Azathioprine" libre" non" lié" aux"
protéines"plasmatiques"avait"été"dosé"?"
3)" Quelle" serait" la" concentration" maximum" (CmaxGR)" que" l’on" aurait" obtenu" en" dosant"L’Azathioprine"dans"les"Globules"rouges"?"
Q"°4":"Pour"quelle"raison"pour"la"grande"majorité"des"médicaments," la"constante"d’absorption"est"souvent"supérieure"à"la"constante"d’élimination"?"
Q"°5":" 1)"Sachant"que" la"clairance"de" la"créatinine"de"ce"patient"était"de"140"ml/min"et"que" l’on"
considérera" l’élimination" exclusivement" rénale," quelle" est" le" probable" mécanisme" d’excrétion"rénale"de"ce"médicament"?"
2)" Quel" type" d’interaction" médicamenteuse" peut=on" craindre" au" niveau" de" l’excrétion" du"médicament"?"
Année universitaire 2013/2014
Exercice de statistique (correction)
Un dosage du taux de gentamicine est effectué chez 10 patients par deux méthodes différentes
(méthodes A et B).
Voici les résultats (en mg/L) :
Patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A 1,5 1,3 2,1 2,4 0,6 1,4 3,7 1,7 2 2,2
B 1,7 1,4 2,1 2,3 0,7 1,8 3,6 1,9 2,1 2,5
1)Existe-t-il une différence significative entre ces deux méthodes au risque α=10% ?
Test de comparaison de 2 moyennes expérimentales, échantillons dépendants (ou séries
appariées) :
Soit D la variable représentant la différence de mesure entre les deux méthodes. (D= B-A)
Patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A 1,5 1,3 2,1 2,4 0,6 1,4 3,7 1,7 2 2,2
B 1,7 1,4 2,1 2,3 0,7 1,8 3,6 1,9 2,1 2,5
D 0,2 0,1 0 -0,1 0,1 0,4 -0,1 0,2 0,1 0,3
Calcul de la moyenne de D :
mD=
Σd
n
mD=
1.2
10
mD= 0.12mg/L
Calcul de l'écart-type :
sD=
❑√Σ d2−
(Σd )2
n
n−1
sD=
❑√ 0.38−1.2
2
10
10−1
sD= 0.162mg/L
• Hypothèses statistiques :
◦ H0 : μD=0
◦ H1 : μD≠ 0 (test bilatéral)
• Condition d'application du test :
n<30 donc D doit suivre une loi normale → loi de Student à ν= n-1=9 ddl
• Valeur calculée de la variable de décision :
ZC= t
C=
mD
s D/❑√n
tC=
0.12
0.162/❑√10
tC=2.34
• Valeur seuil de la variable de décision au risque α=10% :
test bilatéral et table bilatérale → αtable=α
→ t(α ,ν)
=t(0.1,9)
=1.833
→ ∣t C∣≥t(α , ν)
→ Rejet de H0 au risque α=10%
• Conclusion : Il existe bien une différence significative au risque α=10% entre les méthodes
A et B.
Puis on réalise 5 dosages de gentamicine chez un même patient par la méthode A. Les résultats
sont (en mg/L) :
3 3,1 3 2,8 2,9
Idem pour la méthode B, voici les résultats (mg/L) :
3,4 3 3,7 3,1 3,4
2) Calculer la moyenne et l'écart-type (rendre le résultat de σ avec 3 chiffres après la virgule) de
ces résultats pour chacune des méthodes.
Soit A la variable correspondant aux valeurs obtenues par la méthode A et B la variable
correspondant aux valeurs obtenues par la méthode B.
Méthode A :
• Moyenne mA :
mA=
Σa
n A
mA=
14.8
5
mA=2.96 mg/L
• Ecart-type sA :
•sA=
❑√Σ a2−
(Σa)2
nA
n A−1
•sA=
❑√ 43.86−14.8
2
5
5−1
sA= 0.114mg/L
Méthode B :
• Moyenne mB :
mB=
Σb
nB
mB=
16.6
5
mB= 3.32mg/L
• Ecart-type sB
:
sB=
❑√Σ b2−
(Σb)2
nB
nB−1
sB=
❑√ 55.42−16.6
2
5
5−1
sB= 0.277mg/L
3) Calculer l'intervalle de confiance à 95% de ces moyennes.
IC(1-α)
(μ)= m ± t(α,ν)
s❑√n
• Méthode A :
IC(1-α)
(μA) = 2.96 ± 2.776 ×
0.114❑√5
IC(1-α)
(μA) = ]2.81;3.11[
• Méthode B :
IC(1-α)
(μB) = 3.32 ± 2,776 ×
0.277❑√5
IC(1-α)
(μB) = ]2.97;3.67[
La gentamicine est connue pour sa toxicité rénale. On réalise une étude sur 10 patients ayant la
même clairance rénale avant traitement. Voici les résultats des clairances rénales (en
mL/min/1,73m2) après traitement (traitement de même durée pour tous les patients) en fonction des
doses administrées (en mg/kg/j) :
patient Cl rénale Dose administrée
1 60 3
2 100 1,5
3 90 2
4 80 3
5 55 5
6 90 2,5
7 40 7
8 30 10
9 75 3
10 33 8
4)Existe-t-il une corrélation entre la dose de gentamicine administrée et la clairance rénale ?
Test de non corrélation :
Soit X la variable représentant la clairance rénale et Y la variable représentant la dose de
gentamicine administrée.
• Hypothèses statistiques :
◦ H0 : ρ = 0
◦ H1 : ρ≠ 0
• Condition d'application du test :
X et Y doivent suivre chacune une loi normale → loi de Student à ν = n-2 ddl (ν = 8 ddl)
• Calcul du coefficient de corrélation :
r = nΣ xy−Σ x Σ y
√(n Σ x2−(Σ x)2)(n Σ y
2−(Σ y )2)
r = 10∗2319−653∗45
❑√(10∗48439−6532)(10∗277.5−45
2)
r = -0,939
• Valeur calculée de la variable de décision :
ZC= t
C= r ❑√ n−2
1−r2
tC= -0.939× ❑√ 10−2
1−(−0.939)2
tC= -7.72
• Valeur seuil de la variable de décision au risque α = 5%
Test bilatéral et table bilatérale → αtable
= α
t(α,ν)
= t(0.05,8)
= 2.306
→ ∣t C∣≥t(α , ν)
→ Rejet de H0 au risque α = 5%
• Conclusion : Les deux variables (clairance rénale et dose administrée) présentent une liaison
linéaire significative au risque α = 5%.
La relation entre l'âge du patient et la survenue d'une toxicité rénale est observée dans une nouvelle
étude sur 100 patients. En voici les résultats :
Toxicité rénale Pas de toxicité rénale Total
<65 ans 7 43 50
65-75 ans 7 18 25
>75 ans 15 10 25
Total 29 71 100
5) Existe-t-il une relation entre l'âge et la survenue d'une toxicité rénale au risque α=5% ?
Test d'indépendance du Khi-Deux :
Soit I la variable correspondant à la présence ou l'absence de toxicité rénale et J la variable
correspondant à l'âge des patients.
• Hypothèses statistiques :
◦ H0 : pij= p
i× p
j (= indépendance des variables aléatoires I et J)
◦ H1 : pij≠ p
i× p
j (= liaison des variables aléatoires I et J)
•Calculs des effectifs théoriques :
cij=
Li×S j
n
Toxicité rénale Pas de toxicité rénale Total
<65 ans 14,5 35,5 50
65-75 ans 7,25 17,75 25
>75 ans 7,25 17,75 25
Total 29 71 100
• Conditions d'application du test :
◦ les observations oij doivent être indépendantes
◦ les effectifs théoriques cij doivent être ≥ 5
→ On utilise la loi du Khi-Deux à ν = (I-1)× (J-1) = 2ddl
•Valeur calculée de la variable de décision :
ZC= χ2
C= Σ
oij
2
cij
−n
χ2
C=
72
14.5+
432
35.5+
72
7.25+
182
17.75+
152
7.25+
102
17.75- 100
χ2
C= 17.14
• Valeur seuil de la variable de décision :
αtable
= α
χ2
(α,ν)=χ2
(0.05,2)= 5.991
→ χ2
C≥ χ2
(α,ν)
→ Rejet de H0 au risque α= 5%
• Conclusion : L'âge et la survenue d'une toxicité rénale présente une liaison significative au
risque α= 5%.
EXERCICE&2&&PARTIE&A&&!Solution!A!:!cela!donne!NaCl!(0.5pts!)!+H2O!donc!le!pH!est!neutre!(0.5pts!),!pH!=7!(1.5pts)!,!comme!dans!le!sérum!physiologique!(0.5!pts)!!!Solution!B:!!A!savoir!:!acide!formique!=!HCOOH!c(AH)!=!0.02x0.1!/(0.02+0.01)!=!0.067!M!c(A)!=!0.2x0.01!/(0.02+0.01)!=!0.067!M!Mélange!isomolaire!d’un!acide!et!sa!base!conjuguée!(0.5!pts)!pH=!pKa!+!log!A/AH!(Anderson!Haselbach)!(1pts)!or!A=!AH!donc!pH!=!pKa!donc!pH=!3.75!(1.5pts)!!(Penser!à!mettre!les!formules!et!les!mots!clefs!au!concours,!vous!devez!aussi!expliquer!vos!abréviations!au!début!et!penser!à!toujours!mettre!les!unités!!)!!!Solution!C!:!!A!savoir!:!carbonate!de!sodium!=!CO3Na!et!bicarbonate!de!sodium!=HCO3Na!
!!Base!faible!(0.5!pts)!dans!de!l’eau!!on!prend!pKa2!!car!on!est!en!présence!de!la!forme!basique!pH!=!7!+!0.5!x!(!pka!2–!pc)!(1!pts)!or!dilution!donc!c!=!0.02x0.1/(0.02+0.02)!=!0.1/2!=!0.05!M!pH!=11.5!(1.5!pts)!(on!vérifie!:!c’est!un!pH!basique)!!!Solution!D!:!!A!savoir!:!acide!éthanoïque!=!!acide!acétique!AH0,!la!concentration!en!acide!acétique!=!1%!=1g/100!ml!=!10g/L!=!10/60!=!0.167!mol/L!Dans!200!mL!on!a!0.2!x!0.167!=!33.3!mmol!de!AH!!(2!pts)!!On!calcule!tout!d’abord!combien!d’éthanoate!de!sodium!on!doit!rajouter.!!pH=!pKa!+!log!A/AH!(anderson!haselbach)!4.4!+!4.75!+!log!(!A!/!33)!donc!A!=!14.9!mmol!!(2!pts)!!Ensuite!on!rajoute!le!NaOH!:!!n(NaOH)!=!0.05!x!1!=!50!mmol!!On!fait!alors!notre!tableau!d’avancement!(dans!lequel!on!raisonne!en!quantité!de!matière,!c’est!plus!simple!qu’en!concentration)!NaOH!réagit!avec!l’acide!faible!et!le!transforme!en!sa!base!faible!
!NaOH!!!+!!!!AH!!!+!!!!!!!!!A!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!NaOH!!!!!!!!+!!!!!!!!!!!!!!!!AH!!!!!!!!!!!+!!!!!!!!!!!!!!!!A!50!!!!!!!!!!!33.3!!!!!!!!!!!!!!14.9!! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!50a!33.33!!!!!!!!!!!!33.33a33.33!!!!!!!!!!!14.89+33.33!!!!!!! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!=16.67!!!!!!!!!!!!!!!!!=0!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!=48.22!!L’espèce!qui!impose!le!pH!ici!est!la!base!forte!NaOH!!!elle!prédomine!sur!la!base!faible!.!Volume!final!=!200!+!50!mL!=0.25!L!!c!(NaOH)!=!16.67!x!10a3!/!0.25!M!Donc!pH!=!14!–!pc!=!12.82!(5!pts)!!!Solution!E!:!!
!!On!a!au!début!n(H2CO3)=!0.02x0.1!=!2!mmol!On!veut!transformer!tout!le!H2CO3!en!HCO3
apuis!transformer!la!moitié!du!HCO3a!!en!CO3
2a!pour!avoir!un!mélange!équimolaire!en!HCO3
a!!et!CO32a!;!de!cette!façon!pH!=pKa2!=10.3!
on!doit!donc!ajouter!2!+!1!mmol!de!NaOH!!Pour!mieux!comprendre!on!peut!faire!un!tableau!d’avancement!:!!!NaOH!!!!!!!!!!!!!!+!!!!!!!H2CO3!!!!!!!!!!!!!!HCO3
a!!!!!!!+!!!!!H2O!x!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!2!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!0!!!!!xa2!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!2a2=0!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!0+2=2!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!NaOH!!!!!!!!!!!!!+!!!!!!!HCO3
a!!!!!!!!!!!!CO32a!!!!!!!!!!+!!!!!!H2O!
xa2!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!2!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!0!xa2!a1!!=0!!!!!!!!!!!!!!!!!2a1=!!1!!!!!!!!!!!!!!!0+1=!1!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!donc!x!a2a1!=!x!–!3!=!0!donc!!x=3!il!faut!donc!3!mmol!de!NaOH!(7!pts)!!c=!n/V!donc!V!=!n/c!=!0.003/1!=!0.003L!=!3mL!il!faut!3mL!de!soude!à!1!M!pour!que!le!pH!soit!à!10.3.!(2!pts)!!!Réflexes!:!!Acide&dans&eau&:!il!ne!se!passe!rien!d’autre!que!la!dilution.!L’acide!ne!réagit!pas!,!et!ne!donne!donc!pas!de!bases.!Acide&dans&solution&tampon!:!!l’acide!se!dissocie!et!les!2!formes!s’équilibrent!selon!le!pH!de!la!solution!tampon!donc!selon!pH!=!pKa!+!log!A/AH!Acide&dans&une&solution&acide/base!:!chercher!quelles!espèces!réagissent…faire!un!tableau!d’avancement.!!calculer!le!nombre!de!moles!de!chaque!espèces!qui!restent.!A!la!fin!on!a!soit!une!seule!espèce!!prédominante!soit!un!couple!.!On!calcule!alors!le!pH!avec!les!formules!.!
PARTIE&B&&&!Ag+!=!rôle!de!metal!CNa!=!rôle!de!ligand!!Les!deux!ions!sont!mis!en!solution!et!forment!alors!un!complexe!stable!(pKc!>!4,6)!selon!la!réaction!suivante!:!!!!!Ag+!!+!!2!CNa!!!!↔!!!!!![Ag(CN)2]
a!
!Et!Kc!=![Ag+]!.![CNa]2!/![[Ag(CN)2]
a]!=!10a21,1!!
!
!
!
1)!V!=!50!mL!!!!!n(AgNO3)!=!n(Ag
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a]!!/!![CNa]2!!=!10a21,1!x!0,050!/!0,0502!!=!1,59.10a20!M!!(≈!0).!!!!!!2)!V!=!50!mL!!!!!n(AgNO3)!=!n(Ag
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&
PARTIE&C&!Ligand!:!base!susceptible!de!réagir!avec!des!cations!:!soit!un!métal!(=!réaction!complexométrique!x),!soit!un!proton!(=!réaction!acidobasique!y).!Si!le!pH!diminue!:!la!dissociation!du!complexe!augmente!par!compétition!entre!les!réactions!x!et!y,!donc!sa!stabilité!diminue.!!Conclusion!:!pour!former!les!complexes!les!plus!stables!:!a!utiliser!les!bases!les!plus!faibles!possibles!(=!conjugués!d'acides!forts!:!Cla,!SCNa…)!:!les!moins!sensibles!au!pH.!a!utiliser!un!milieu!le!plus!alcalin!possible!:!tamponner!à!pH!>!pKa!+!2!(pKa!du!ligand)!tel!qu’environ!100%!du!ligand!soit!sous!forme!déprotonée.!!Remarque&:&pour&les&polyacides&utilisés&comme&ligand&(ex&:&EDTA)&:&on&définit&alors&de&nouvelles&constantes&conditionnelles,&que&l'on&utilisera&pour&les&éventuels&calculs&ultérieurs&:&K'c&=&Kc&.&αH&&&&&&&&&&(αH&=&coeff&de&Schwarzenbach)&pK'c&=&pKc&–&log&αH&!!!!!Barème&:&&PARTIE&A&sur&25&
a Solution!A!:!3!pts!a Solution!B!:!3!pts!a Solution!C!:!3!pts!a Solution!D!:!8!pts!a Solution!E!:!8!pts!
&PARTIE&B&sur&10&&PARTIE&C&sur&5&
Exercice 3 Radioactivité
Le Technétium 99 métastable (99mTc) est utilisé pour la majorité des examens en médecine nucléaire. Cet élément est disponible sous forme de générateur 9942Mo / 99m43Tc. Le générateur
contient du molybdène 99 radioactif (99Mo, période = 66h), adsorbé sur une colonne d'alumine. Le molybdène, nucléide père, se désintègre pour donner du 99mTc (période 6h), nucléide fils, qui est récupéré par rinçage de la colonne (élution) dans une solution physiologique. Le générateur est alors élué afin de récupérer une solution (appelée éluât) d'activité nécessaire pour les préparations radio-pharmaceutiques utilisées en médecine nucléaire. 1) Écrire l'équation de la désintégration du 99Mo. De quel type de radioactivité s'agit-il ? 99
42Mo ---> 99m
43Tc + 0
-1e émission β
2) Soit un générateur 99
42Mo / 99m
43Tc avec une activité de 14,8 GBq au niveau de sa fabrication (t
0). On effectue une élution 48h après l'instant initial, puis tous les jours à la même heure.
Calculer l'activité en 99m
Tc recueilli pour les 5 premières élutions en MBq et en mCi.
(1 Ci=37.109
Bq=37GBq) Formules de filiation radioactive : A1(t)= λ1 . N1(t) = A1,0
e-λ1 .t A2(t)= λ2 . N2(t) = [λ2 / ( λ2 - λ1) ].A1,0
(e-λ1 .t – e-λ2 .t) A1(t): activité de l'élément 1 (père) au temps t A2(t): activité de l'élément 2 (fils) au temps t A1,0 : activité de l' élément 1 au temps 0
Soit A0
l'activité initiale du générateur en molybdène à t0, AMo1 à 48h, AMo2 à 72h, AMo3 à 96h, AMo4 à 120h et AMo5 à 144h. t0 t1 = 48h t2 = 72h t3 = 96h t4 = 120h t5 = 144h
99Mo A0 AMo1 AMo2 AMo3 AMo4 AMo5
99mTc ATc1 ATc2 ATc3 ATc4 ATc5
A chaque élution, on retire le Tc du mélange. Donc pour chaque calcul d'activité, le t0 à prendre en compte correspond au temps de l'élution précédente et le A1,0 à prendre en compte correspond à l'activité du l'élément père à l'élution précédente . Pour l'élution à t2, l'activité initiale est AMo1, et le temps t correspond à t2
- t1 soit 24h. AMo, n
= A0 . e[-(ln2/TMo) . (tn – tn-1)] avec AMo, n
= activité du Mo au temps « n » et TMo =
la période du Mo Calcul de l'activité en Tc : ATc, n
= [λ2 / ( λ2 - λ1) ].AMo, n-1 (e-λ1 .t – e-λ2 .t)
avec ATc, n
:
activité en Tc au temps tn
AMo, n-1 : activité en Mo au temps tn-1 t = tn
- tn-1 : temps entre les 2 dernières élutions
Pour simplifier les calculs : λ1 = λMo
= ln2/66 = 0,0105 h-1
λ2 =λTc
= ln2/6 = 0,1155 h-1 [λ2 / ( λ2 - λ1) ] = 1,1 t0 t1 = 48h t2 = 72h t3 = 96h t4 = 120h t5 = 144h
99Mo (MBq) 14800 8940,81 6949,2 5401,23 4198,08 3262,94
99Mo (mCi) 400 241,64 187,82 145,98 113,46 88,19
99mTc (MBq)
0 9771,23 7029,07 5526,11 4344,51 3415,56
99mTc (mCi)
0 264,09 189,97 149,35 117,42 92,31
3) A partir du générateur de 14,8 GBq vous réalisez une élution à 24h, vous obtenez ainsi votre éluât de 99mTc. Vous devez prélever 200mCi de cet éluât pour la reconstitution d'une solution injectable marquée. a) Sachant que le volume de l’éluât à 24h est de 10mL, quel volume devez-vous prélever pour obtenir cette activité de marquage dans votre solution injectable marquée ?
ATc
(24h) = [ λTc/( λTc - λMo)] . 14800 . [ e-(λMo . 24)
– e -(λTc .24)
]
= 11635.45 MBq = 314.47 mCi On a 314.47 mCi dans 10 mL. Pour obtenir 200mCi (par la fameuse technique du produit en croix) je dois prélever : V = 10 x 200 / 314.47 = 6.36 mL b) Vous recevez une prescription pour un patient adulte de 18mCi à 10h. Sachant que vous avez effectué la reconstitution de votre solution injectable à 8h, quel volume de cette solution devez-vous prélever pour avoir l'activité voulue ? (On considère que la solution injectable reconstituée a le même volume que celui de l’éluât prélevé)
ATcSI
(10h) = ATcSI
(8h) . e -(λTc .2)
avec ATcSI
l'activité en Tc dans la solution injectable
= 200 . e -(λTc .2)
= 158,74 mCi On a 158,74 mCi dans 6.36 mL à 10h. Pour obtenir18 mCi (par l'incroyable technique du produit en croix) je dois prélever : V =18 x 6.36 / 158,74 = 0,72mL
EXERCICE 4 PARTIE A 1) a) - Enzyme : solution pure (mesure d’une activité spécifique de l’enzyme) - Substrat : → spécifique de l’enzyme, bonne affinité → [S] > 10 Km (concentrations saturantes, ordre 0 : vitesse proportionnelle à [E]) - Milieu : → pH, température et pression optimales → durée d’incubation courte (1, voire 2-3min) → concentrations en cofacteurs optimales, absence d’inhibiteur → respect de la solubilité de E et S b)
1- Phase préstationnaire : E se charge en S 2- Phase stationnaire : vitesse constante = vitesse initiale, proportionnelle à [E] 3- Effet du produit : l’accumulation de P ralentit la réaction 4- Equilibre : [ES] ↔ [EP] 2) a) Pour des concentrations de S variant 10 fois entre [S] = 10-2 M et [S] = 10-3 M, on constate que la vitesse initiale mesurée est quasi-constante : on considère donc qu’elle correspond au Vmax. Vm = 75 mol/L/min D’après l’équation de Michaelis Menten : V = Vm[S] / Km+[S] D’où Km = ( Vm[S] / V ) - [S] Prenons par exemple la concentration [S] = 10-4 M. => Km = ( 75 x 10-4 / 60 ) - 10-4 = 2,5.10-5 M b) E tot = E libre + ES Km = E libre . S / ES D’où E libre = E tot . Km / S + Km
! pour [S] = 10-4 M : E libre = 2.10-9 M soit 20% d’enzyme libre ! pour [S] = 10-2 M : E libre = 2,5.10-11 M soit 0,0025% d’enzyme libre
ou autre réponse : conditions saturantes en substrat, donc on considère E libre = 0. 3) Km’ = Km (propre à l’enzyme pour un substrat donné, quelles que soient les concentrations) vm’ = 2 vm (car la vitesse initiale est directement proportionnelle à la concentration enzymatique) 4) On cherche à choisir le substrat de plus forte affinité pour E (= de plus petit Km), soit S. Km2/Km = 2 => S est 2 fois plus afin que S2 pour l’enzyme E => on a besoin de 2 fois moins de S que de S2 pour obtenir un même pourcentage de vm => on atteint plus vite les conditions optimales avec S.
5) Courbe de Michaelis : Droite de Lineweaver-Burk (double inverse) :
a) Courbe de départ (conditions “standards”) b) Concentrations d’enzyme doubles : vm’ = 2 vm et Km constant. c) Excès de P : semblable à une inhibition compétitive : Km ↑ et vm constant. d) Enzyme dénaturée. 6) P : acide urique. Allopurinol : analogie de structure avec xanthine => inhibition compétitive : Km augmente (diminution de l’affinité de S pour E par concurrence pour le site actif, et non pas par inhibition de l’activité catalytique) vm(app) = vm Km (app) = Km . FI avec FI (facteur d’inhibition) = 1 + [I]/Ki vm(app) = 75 mol/L/min Km(app) = 5.10-5 M. PARTIE B AS = AE / MP IPx = ASx / AS1 (étape “x” versus étape 1) RPx = AEx / AE1 x 100 UI : µmol de S transformées par min (µmol/min) kat : mol de S transformées par seconde (mol/s) D’où 1 UI = 16,7.10-9 kat = 16,7 nkat Etape AE (UI) MP (mg) AS (UI/mg) AS
(nkat/mg) IP RP
1 9700 48000 0,20 3,34 1 100 % 2 6000 20000 0,30 5,01 1,5 62 % 3 5600 17000 0,33 5,51 1,65 58 % 4 2500 5,93 421 7030,7 2105 26 % !
EXERCICE 5 Question)1):)
• Classe&et&mécanisme&d’action&de&l’azathioprine)Immunosuppresseur)à)action)cytotoxique)de)la)famille)des)analogues)des)bases)puriques)(dérivé)nitro>imidazolé)de)la)mercaptopurine))inhibant)la)synthèse)de)l’ADN.)
• Clairance&totale&&Clairance)totale)Clt)=)dose/AUC)AUC=)Co/ke)
Co)et)Ke)sont)définis)dans)l’équation)(voie)intraveineuse))C=)Co.exp(>ke.t))D’où)AUC=)6,3/0,152=)41,45)mg.h.l>1)Clt=)dose/AUC)=)75/41,45)=1,81)l/h)
• Volume&de&distribution&Volume)de)distribution)Vd=)Clt/ke=)1,81/0,152=)11,9l)
• Demi8vie&d’élimination&
t1/2=)ln2/ke=)ln2/0,152=)4,5h))Question)2):)
)• Calcul&de&F&
Biodisponiblité)absolue)F=)()AUC)po/AUCiv)).)()dose)iv/)dosepo))
AUCpo=)C((1/ke)>(1/ka))=)13)((1/0,152)>)(1/1,8)))=)78,3mg.h.l>1)D’où)F=)(78,3/41,45).)(75/150)=)0,94))
Question)3):))1))
• Calcul&de&tmax&Temps)de)latence=0)d’où)tmax=)(1/(ka>ke)).ln(ka/ke))Tmax=)(1/(1,8>0,152)).ln(1,8/0,152)=1,50h)
• Calcul&de&Cmax&Cmax=((F.Dose)/Vd).exp(>ke.tmax))
Cmax=)((0,94.150)/11,9).exp(>0,152.1,5)=9,43)mg/l)Ou)Cmax=13(exp(>0,152.1,5)>exp(>1,8.1,5))=)9,47)mg/l))
2))• Calcul&de&Cmaxp&libre&
Cmaxp)libre=)Cmax()1>f)=)9,43(1>0,88)=1,13)mg/l)
)• Calcul&de&AUCp&libre&
AUCp)libre)=)AUC)(1>f))=))78,3(1>0,88)=)9,40mg/l.h>1)
)3))
• Calcul&de&CmaxGR&
D=)CGR/CPlasma)D’où)D=)CmaxGR/Cplasma)CmaxGR=)D.Cmaxplasma=)6*9,43)=56,58)mg/L)
)))
Question)4):))Un)Médicament)avec)une)constante)d’absorption)ka)plus)lente)que)la)constante)d’élimination)ne)
permettrait)pas)d’obtenir)des)concentrations)systémiques)efficaces.)On)développe)donc)des)médicaments)avec)un)ka)supérieur)au)ke.))
Question)5):)1))La)clairance)de)filtration)glomérulaire)d’un)médicament)(ClFG))dépend)à)la)fois)de)sa)fraction)libre)plasmatique)(fu))et)du)débit)de)filtration)glomérulaire,)qui)lui>même)correspond)à)la)clairance)de)la)
créatinine)()molécule)endogène)non)fixée)aux)protéines)plasmatiques)qui)ne)subit)au)niveau)du)rein)que)le)processus)de)filtration).)
)ClFG=)fu.CLcréat=)0,12.140=16,8)ml.min>1))
)Or)la)Clairance)rénale=1,81l.h>1=30,17ml.min>1)CLR>)CLFG)Le)médicament)est)donc)filtré)et)sécrété)au)niveau)tubulaire)
Il)subit)peut)être)un)processus)de)réabsorption)mais)ce)dernier)est)inférieur)au)processus)de)sécrétion.))
2))Intéraction)de)type)compétitive)au)niveau)de)la)sécrétion)active)au)niveau)des)transporteurs.))
