Complexe Majeure D'Histocompatibilité .A- CMH = Comlexe Majeur d'Histocompatibilité Complexe: il

download Complexe Majeure D'Histocompatibilité .A- CMH = Comlexe Majeur d'Histocompatibilité Complexe: il

of 28

  • date post

    10-Sep-2018
  • Category

    Documents

  • view

    212
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of Complexe Majeure D'Histocompatibilité .A- CMH = Comlexe Majeur d'Histocompatibilité Complexe: il

  • Cours d'Immunologie n2Jeudi 31 Janvier 2008 de 8h30 10h30Professeur: Hlne Moins-TeisserencRonotypeuse: Charlotte WEMMERT

    Complexe Majeure D'Histocompatibilit

    Toutes les diapos du cours sont disponibles sur le site de Clment:

    http://clement.ad.free.fr/fac/fac.html

  • Plan du cours

    I- IntroductionA-CMH= Complexe Majeur D'HistocompatibilitB-Bases gntiques du rejet de greffe

    II-GntiqueA-Description du systme HLAB-Caractristiques du systme HLAC-Polymorphisme des molcules du CMHD-HLA: nomenclatureE-Codominance et transmission par haplotype

    III-Fonctions du CMHA-Structure du CMHB-Prsentation antigniqueC-Les deux types de rcepteursD-Phnomne de restriction allogniqueE-Gomtrie de la cavit prsentatriceF-Les molcules du CMH sont une cible des pathognes pour chapper la rponse immuneG-Intraction cellules cibles/lymphocytes T CD8+

    IV-Apprtement antigniqueA-Apprtement des antignes pour une fixation sur les molcules HLA de classe

    IB-Apprtement des antignes pour une fixation sur les molcules HLA de classe IIC-Caractristiques de la prsentation antignique

    V-Slection thymique

    VI-Immuno-surveillance par les NK

    VII-Immunologie des greffesA-Greffe et rponse allogniqueB-Immunologie des greffesC-Greffe de molle

    VIII-HLA et maladies

  • I- Introduction

    Le CMH a un rle dans le mcanisme de rejet et dans le mcnisme de la prise de greffe.

    L'organisme a 3 possibilits de se dfendre contre un pathogne qui va l'affecter : - la barrire physico-chimique : la peau, les muqueuses, le pH acide dans l'estomac par exemple.- l'immunit inne qui correspond l'activation d'un certain nombre de cellules qui, chaque fois qu'elles rencontrent un pathogne, vont se comporter toujours de la mme manire pour liminer ce pathogne (macrophages, les cellules Natural Killer).- l'immunit adaptative ou spcifique qui, elle, a pour caractristique l'tablissementd'une mmoire (principe de vaccination: on fait une injection, ce qui permet la mise en place d'une immunit mmoire. A la suite d'une deuxime rencontre avec le mmeantigne, la rponse immunitaire sera plus rapide et plus importante).

    Pour la rponse spcifique ou inne, on a deux types de rcepteurs qui permettent de reconnatre de manire spcifique des antignes trangers mais aussi des antignes du soi. On a des lymphocytes B qui expriment leur surface des immunoglobulines de surface qu'on

    appelle BCR. Lorsque ces immunoglobulines sont scrtes, cela donne des anticorps. On a galement des lymphocytes T qui ont un rcepteur T pour l'antigne

    A- CMH = Comlexe Majeur d'Histocompatibilit

    Complexe: il s'agit d'un ensemble de gnes prsents au niveau du bras court du chromosome 6 chez l'homme. Il s'agit d'un ensemble de plus de 200 gnes qui codent pour des produits trs divers.

    Il s'agit de la premire rgion du gnome humain qui a t squence.

  • Majeur: les produits cods par les gnes sont l'origine de diffrences allogniques importantes entre individus de la mme espce.

    Allognie: rponses immunitaires qui se passent entre sujets de la mme espce (ex: lorsque l'on greffe un individu A avec un organe d'un individu B, on va avoir une raction de type alllognique).

    Histocompatibilit: l'origine de phnomnes de rejet de greffe entre sujets incompatibles.

    B-Bases gntiques du Rejet de Greffe

    On s'est aperu ds les annes trente que lorque l'on a deux souris de laboratoire qui ont un fond gntique identique et que l'on fait une greffe de peau d'une souris bleue dans l'exemple une autre souris bleue, la greffe de peau est accepte.

    Par contre, lorsque donneur et receveur sont de fonds gntiques diffrents, la greffe de peau tait rejete.

    Lorsque l'on s'est aperu de ce phnomne, on a chercher comprendre pourquoi la greffe tait rejete dans certains cas et dans d'autres non: on a alors compris que l'on avait un systme de protines codes par des gnes qui dterminait si la greffe allait tre rejete ou pas = CMH (appel systme H2 chez la souris et HLA chez l'homme).

    II- Gntique

    A-Description du systme HLA

  • Sur le bras court du chromosome 6, on a 3 rgions qui codent pour un ensemble de gnes:

    HLA de classe I : on a plusieurs loci et l'on va s'intresser ici tout particulirement au locus A, B et C.Ces 3 gnes vont coder pour la chane de la molcule HLA.=> on a donc d'emble 3 molcules d'HLA de classe I potentielles qui vont tre produites

    Comme on a 2 chromosomes, on a donc au total 6 molcules d'HLA de classe I qui peuvent tre produites (2 molcules HLA-A, 2 molcules HLA -B, et 2 molcules d'HLA-C).

    on a ensuite la rgion HLA de classe II, avec la rgion qui va code pour la HLA-DR: la chane va tre code par le gne DRA et la chane va tre code par le gne DRD1.

    Remarque : on a donc 2 chanes pour la classe II mais on a galement 2 chanes pour la classe I mais la chane pour la classe I est code par un autre chromosome.

    On a d'autres molcules HLA de classe II comme la molcule HLA-DQ code par les gnes DQA1 et DQB1, ainsi que la molcule DPB1 et DPBA

    => on a 4 diffrentes molcules HLA de classe II

    HLA de classe III : ne contient pas proprement dit les gnes du CMH. Les gnes de cette rgion codent pour des protines qui sont importantes dans l'immunit:

    - protines qui constituent la fraction du complment-gnes qui codent pour les hitch-hock protein , qui sont importantes dans les phnomnes d'immunit.

    On a galement d'autres gnes:-gnes de structure des molcules d'HLA-gnes qui codent pour des molcules qui vont aider la fonction des molcules HLA

  • B-Caractristiques du systme HLA

    grand polymorphisme: on a par exemple 3 locus pour la classe I et 3 locus pour la classe II et dans chaque locus on a un grand nombre de formes allliques (ce qui compliquera les choses lorsque l'on voudra faire des greffes compatibles car il faudra trouver des sujets qui ont les mmes allles HLA).

    Transmission en haplotypes: l'haplotype est un bloc de gnes situ sur un chromosome.L'ensemble de ces gnes est troitement li au niveau du chromosome 6, ce qui fait que quand on aura une miose, l'ensemble des allles HLA sera transmis en bloc pre enfant et mre enfant =>on aura relativement peu de crossing-over.

    codominance: le systme CMH est un systme pluri-alllique et il y a en fin de compte aucun allle dominant sur l'autre.

    C-Polymorphisme des molcules du CMH

  • On a sur ce diagramme le polymorphisme en fonction des allles et des antignes.Quand on a commenc dcrire le polymorphisme, le squenage n'existait pas. C'est en tudiant des personnes polytransfuses ou des femmes enceintes que l'on s'est aperu qu'elles dveloppaient des anticorps anti-HLA spcifique dirigs soit contre une spcificit HLA du pre soit contre une spcificit HLA de l'enfant pour les femmes enceintes ( foetus = mini-greffe allognique). Cette production n'a aucun effet dltre sur le foetus. Chez une personne polytransfuse, il va y avoir galement production d'anticorps dirigs contre les antignes ports par les globules rouges qui proviennent d'un donneur.

    Au dbut, ces anticorps que l'on tudiait dans le srum de ces peronnes servaient pour dfinir les spcificits HLA d'un sujet = typage srologique (typage assez grossier).Puis il y a eu l'apparition des techniques biomolculaires avec la PCR et le squenage, qui sont des techniques plus sensibles pour dtecter les polymorphismes, ce qui explique que l'on a l'impression que les polymorphismes ont augments de 1970 2003 (ce sont en fait les techniques de dtection qui se sont amliores).

    Quelques petites dfnitions....:

    POLYGENIE : plusieurs gnes CMH de classe I et classe II vont coder pour diffrents types de molcules du CMH avec chacun leur rpertoire peptidique propre (en fonction de l'allle HLA, ce ne seront pas les mmes peptides qui seront prsents).

    POLYMORPHISME: on prend deux sujets; si l'on regarde leur typage srologique, on voit que ce sont deux personnes HLA identiques. Nanmoins, au niveau molculaire, on ne peut pas savoir avec certitude, avec ce typage srologique, que ce sont deux personnes totalement HLA-identique : on va donc utiliser les techniques de la biologie molculaire: on prend les squences de ces deux sujets et nuclotide par nuclotide ou acide amin par acide amin, on va regarder, position par position, les concordances. On va alors dfinir un niveau de variabilit entre les

  • deux squences que l'on analyse.On va donc trouver des variants, la variabilit tant le support du polymorphisme.

    Lorsque l'on a dans une squence un acide amin qui change par ex, avant de dire que c'est un nouvel allle, il faut faire une tude dans la population: en effet, il faut que ce variant soit prsent dans plus de 1% de la population pour tre considr comme un allle.

    Le CMH correspond la rgion la plus polymorphe du gnome humain (rgion o il existe le plus de disparit entre les sujets).

    RQ: TAP = gnes localiss dans le CMH qui vont participer la fonction des molcules HLA.

    D-HLA: nomenclature

  • En tant que futurs mdecins, on peut tre amen demander des typages HLA. Quand on fait un typage HLA avec l'utilisation de la srologie, on va nous rendre un rsultat

    avec deux chiffres: si l'individu est HLA 24, ce sera not HLA-A 24 = typage de basse rsolution.

    Ds lors que l'on a un typage avec plus de deux chiffres, cela voudra dire que l'on a utilis des techniques biomolculaires (plus on rajoute de chiffres, plus on dfinit des poylmorphismes complexes).

    Pour le typage haute rsolution, on a donc recours la biologie molculaire. On fait une tude au niveau des exons, et on a donc un polymorphisme nuclotidique qui va engendrer un polymorphisme pour les acides amins.

    Si l'on va