Rmy Gauzit

Unit de ranimation Ollier

CHU Cochin - Paris V

Optimisation de lantibiothrapie

en ranimation

Immunit

Gntique

Rsistance

Pharmacodynamie Bactriostase/Bactricidie

Site infect

Pharmacocintique

Toxicit

Patient

[C] Antibiotique Bactrie

Buts de loptimisation thrapeutique

Constat : des rsistances, peu de nouvelles molcules.

3 facteurs interconnects : patient-bactrie-ATB.

1 Seul modifiable : ATB

Comment mieux utiliser les ATB ?

Population bactrienne htrogne : - sensible mais CMI variables

La sensibilit des micro-organismes suit une

fonction continue (potentiellement) complexe

0

50

100

150

200

250

300

Fre

qu

ency

(n

)

MIC (g/ml)

Staph aureus (458)

Oxa S Staph aureus (97)

Oxa R staph aureus (50)

16

12

8

8

32

64

25

6

51

2

0,0

01

0,0

15

0,1

2

1

2

4

0,0

6

0,2

5 0,5

0,0

3

0,0

02

0,0

04

0,0

08

Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n=458)

S I R

Et quelle dose

pour ceux ci ??

Mme dose ??

Comment mieux utiliser les ATB ?

Population bactrienne htrogne : - sensible mais CMI variables - effet inoculum, - population S, mais prsence de mutants-R qui sous traitement

Patients htrognes :

- expression de susceptibilit gntique infection - immunodpression - site infect variable, tableaux volutifs dans le temps - dlai de mise en route du traitement AB

Mmes schmas posologiques et thrapeutique

pour tous quelque soit les situations

Apprentis et sorciers

Pharmacocintique/pharmacodynamie

Pharmacocintique

Ce que lhte fait avec le mdicament.

- absorption Cmax

- mtabolisme AUC

- limination demi-vie

Pharmacodynamie

Ce que le mdicament fait au micro-organisme.

- effets directs vitesse de bactricidie

- effets post-exposition EPA

- slection / induction rsistance

Optimisation des paramtres PK/PD

ASC

C max

Cmin

CMI

T > CMI (h)

temps

concentrations Paramtres PK/PD corrls

avec lactivit in vivo des ATB

Cmax/CMI

ASC 24h/CMI

Temps de contact C > CMI [T (%24h) >CMI]

Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent

Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to

tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999

1/4 CMI

16 CMI 4 CMI

64 CMI

2

3

4

5

6

7

8

9

Time (h)

Lo

g1

0 c

fu/m

L

1 CMI

Contrle

0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6

Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin

8

Concentration de prvention et fentre de slection de mutants-R

Drlica Rev Med Microbiol 2004

Eradication des premiers mutants

Activit antibactrienne +

slection des premiers mutants

Inefficacit anti-bactrienne

FSM

Optimisation Pk/Pd

Ranimation, hmatologie : conditions dfavorables

Risque dinfections avec souches de sensibilit Patients particuliers - sepsis, choc, ventilation mcanique, oedmes - dysfonction rnale, hpatique, hypo albuminmie - interactions mdicamenteuses

Optimisation Pk/Pd

Diffusion tissulaire altre Modifications Pk

- Vd (x 2 4) Cmax diminue

- demie-vie (x 2 3) Crsiduelle augmente

- clearance rnale si sepsis ou si ins rnale

Risque de sous dosage

Ranimation, hmatologie : conditions dfavorables

Risque dinfections avec souches de sensibilit

Patients particuliers - sepsis, choc, ventilation mcanique, oedmes - dysfonction rnale, hpatique, hypo albuminmie - interactions mdicamenteuses

Variabilits +++

- inter patients - intra patient au cours du temps, suivant lvolution clinique

Mars 2009

C max (g/mL)

C min (g/mL)

ASC 0-24h (g/mL/h)

Cl (ml/kg/min)

T>10g/mL (%)

ASC 0-24>10g/mL

Mdiane 77 9 369 0.26 79 92

Min 53 5 171 0.11 13 43

Max 106 30 955 0.68 100 239

Age (Years)

IMC (kg/m2)

Albumine (g/L)

Cl cr (mL/min)

Mdiane 49 23 19 184

Min 20 16 11 71

Max 75 27 33 255

Variabilits Pk et ranimation

Barbot A et al. Intensive Care Med 2003;29:1528

Teicoplanine 6 mg/kg/48 h puis 6 mg/kg/j test J4

X 2 X 6 X 6 X 6 X 8 X 5

N=12

. . .

. .

.

. .

. .

.

. .

.

. .

. VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)

MARIK Anaesth Intens Care, 1993

.

. .

.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 4 8 12 16 20 24

Score APACHE II

Vd

(l/

kg)

VD de lAMK : proportionnel la gravit

Pk chez les patients de ranimation

Comparaison du Vd et de la t1/2

patients de ranimation vs volontaires sains

Vd (l) t1/2 (h)

Ceftazidime Patients de ranimation 56,9 4,8

Volontaires sains 13,6 1,8

Pipracilline Patients de ranimationa 40,7 246

Volontaires sains 9,6 63

Gentamicine Patients de ranimationb 25,0 3,6

Volontaires sains 17,5 2,9

Garrafo R Ranimation 2005;14:26475

a au cours dun choc septique. b patients sous ventilation mcanique (trigger)

Et chez lobse

Prophylaxie : posologie x 2 (Actualisation SFAR 2010)

Curatif : peu de donnes dans la littrature

quasi absence en ranimation

Quelques donnes sur : cfpime, ertapnme,

pipra/tazocilline, daptomycine

Nagel JL ICAAC 2013 K-169 Tieu LL ICAAC 2013 K-176

Chen M AAC 2006 ; 50 : 1222 Rich B Obes Surg 2012 ; 22 : 465

Newman D Ann Pharmacother 2007 ; 41 : 1734

Posologies utilises le plus souvent insuffisantes

pour atteindre les objectifs Pd ou Pk/Pd

Absence de donnes valides sur outcome

Et chez lobse

Prophylaxie : posologie x 2 (Actualisation SFAR 2010)

Curatif : peu de donnes dans la littrature

quasi absence en ranimation

Quelques donnes sur : cfpime, ertapnme,

pipra/tazocilline, daptomycine

Nagel JL ICAAC 2013 K-169 Tieu LL ICAAC 2013 K-176

Chen M AAC 2006 ; 50 : 1222 Rich B Obes Surg 2012 ; 22 : 465

Newman D Ann Pharmacother 2007 ; 41 : 1734

Posologies utilises le plus souvent insuffisantes

pour atteindre les objectifs Pd ou Pk/Pd

Absence de donnes valides sur outcome

Poids actuel

Poids idal

Poids corrig (poids idal + 0,3-0,5 x surcharge pondrale)

Absence de formule de correction valide ?

Hites M AAC 2013 ; 57 : 708

Pas de diffrences des paramtres PK entre les 2

groupes

Concentrations plasmatiques ATB :

- dispersion +++, plus marques chez les obses

- pas de diffrence significative entre les 2 groupes

Etude cas/tmoins : BMI 30 vs BMI < 25

Appariement : molcule (cfpime, pipra/tazo,

meropnme), SOFA, clearance rnale ou EER, ge, sexe

Analyse PK

Mesure des concentrations plasmatiques

Hites M AAC 2013 ; 57 : 708

Pas de diffrences des paramtres PK entre les 2

groupes

Concentrations plasmatiques ATB :

- dispersion +++, plus marques chez les obses

- pas de diffrence significative entre les 2 groupes

Etude cas/tmoins : BMI 30 vs BMI < 25

Appariement : molcule (cfpime, pipra/tazo,

meropnme), SOFA, clearance rnale ou EER, ge, sexe

Analyse PK

Mesure des concentrations plasmatiques

Modifications Pk du sepsis >> celles de lobsit

Ncessit suivi thrapeutique de routine

La rfrence en

matire de

dsinformation

sur les antibiotiques

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

Stratgies de rduction de lutilisation des

antibiotiques vise curative en ranimation

1. Comment suivre le lien existant entre la rsistance des

bactries et la consommation des antibiotiques en

ranimation ?

2. Quelles donnes microbiologiques et comment les utiliser

pour un moindre usage des antibiotiques ?

3. Comment choisir lantibiothrapie pour limiter la

consommation des antibiotiques ?

4. Comment optimiser ladministration des antibiotiques ?

5. Comment rvaluer(dsescalade) et diminuer la dure des

traitements antibiotiques ?

22

RFE SRLF/SFAR/SPILF Juin 14

15es JNI, Bordeaux

du 11 au 13 juin 2014

Take home messages

Importance de lpidmiologie

Limiter les antibiothrapies indues:

Collaboration cliniciens-microbiologistes de pointe

Savoir (parfois) attendre,

Ne pas multiplier les associations.

viter les carbapnmes et les fluoroquinolones

Rvaluation toujours

Raccourcir la dure des traitements souvent

Approche pluridisciplinaire

74 recom