Comment améliorer le contrôle de la coqueluche en 2019 ?

Nicole GUISO

Ex Directeur de recherches et du Centre National de Référence de la coqueluche et autres bordetelloses à l’Institut Pasteur

La coqueluche

• Maladie humaine récente : apparue au 16ème siècle en Perse avec décès d’enfants mais aussi d’adultes ………indiquant l’absence d’immunité de la population…..d’épidémique la maladie est devenue endémique

• Maladie très contagieuse

• Maladie causée par des bactéries Gram négatif: Bordetella pertussis et Bordetella parapertussis

Situation mondiale en 2019 : les vaccins • Maladie à prévention vaccinale depuis les années 1940

• Deux types de vaccins dans le monde

Ca Ce

Cependant,tous les vaccins Ce sont-ils semblables ?

Cependant, tous les vaccins Ca sont-ils semblables ?

Quel est le meilleur choix ?

• Couverture trop faible en Afrique, Amérique du Sud et Asie…….mais aussi diminution actuellement dans certaines régions d’Amérique du Nord et d’Europe

• Différentes stratégies vaccinales Pas ou un seul rappel dans les pays en développement

• Plusieurs rappels dans les pays développés plus la stratégie du cocooning et la vaccination maternelle

Quel est le meilleur choix ?

Situation mondiale en 2019 : la couverture vaccinale

World Health Organization (WHO), 2017. WHO vaccine-preventable diseases: monitoring system. 2017 global summary http://apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/schedules (accessed december 2018)

• D’après l’OMS, 24 millions de cas et 160 000 décès d’enfants de moins de 5 ans……au lieu de 30 millions de cas et 390 000 décès en 1999……

• Cependant, les analyses de sensibilité que le nombre de décès se situe entre 38 000 et 670 000 et seulement 76 dans le monde ont transmis des données

En Europe, l’incidence varie entre 0,05 (Hongrie), 0,38 (Grèce) et 79,91 (Pays Bas), 85,18 (Norvège) …….pays où la couverture vaccinale est élevée ches les moins de 5 ans

Que faut il croire ?

« Résurgence de la coqueluche » dans les pays développés bien que le modèle de l’OMS suggère une diminution de la maladie dans le monde…….

LID, 2017

Situation mondiale en 2019 : l’incidence de la maladie

La résurgence et les vaccins coquelucheux

• On observait une augmentation de nouveau-nés hospitalisés en Amérique du Nord …..

Rappelez vous dans les années 80 ……

Au début des années 1990 en France, un changement de transmission de la maladie était observé 30 ans après l’introduction de la vaccination bien que le vaccin Ce soit démontré très efficace

Dans les années 90, on mettait ainsi en évidence que l’immunité vaccinale, tout comme l’immunité infectieuse, ne protègent pas à vie !

Les vaccins acellulaires ont été développés en raison :

• des effets secondaires des vaccins Ce

• de la très difficile et souvent non reproductible fabrication des vaccins Ce • Rappelez vous les années 90 : l’efficacité des vaccins Ce variait entre 35 et

94%) • Que sait-on des vaccins Ce aujourdhui ?

• de la nécessité d’introduire des rappels vaccinaux

Bordetella pertussis

Bordetella pertussis n’est pas Corynebacterium diphtheriae et n’exprime pas qu’une seule toxine !

Après des dizaines d’années de recherche caractérisation de plusieurs toxines et adhésines produites par la bactérie

Adhésines Toxines

FHA ou Hémagglutinine

Filamenteuse

PT ou Toxine de Pertussis

PRN ou Pertactine

AC-Hly ou Adényl Cyclase -Hémolysine

Fim 2-Fim 3 ou Protéines Fimbriales

TCT ou Toxine CytoTrachéale

Tous les vaccins Ca contiennent de la PT chimiquement ou génétiquement detoxifiée soit seule

* PT: Ca-1 ou avec

* une adhésine (FHA): Ca-2

* deux adhésines (FHA+PRN): Ca-3

* quatre adhésines (FHA+PRN+FIM2+FIM3): Ca-5

Vaccins acellulaires en 2019

Plusieurs essais cliniques entre 1986 et 1995 et introduction d’une surveillance en Suède

2012-2016: nouveau cycle de coqueluche dans le monde

Aux USA, 41.880 cas, 14 décès de nourrissons et une diminution de l’efficacité du vaccin Ca-5 avec le temps

En Angleterre, augmentation du nombre de cas et 14 décès en 2012, 7 en 2013

En Australie, augmentation de l’incidence de la maladie chez les 1-4 ans

2012-2014 : important cycle de coqueluche dans le monde

Pourquoi ?

Les vaccins acellulaires

La Suède, 20 ans après l’utilisation des vaccins acellulaires

La coqueluche est toujours une maladie cyclique tous les 3-5 ans The Public Health Agency of Sweden 2018. https://www.folkhalsomyndigheten.se/publicerat-material/publikationsarkiv/p/pertussis-surveillance-in-sweden-nineteen-year-report/

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/1_Pertussis_background_FINAL4_web.pdf?ua=1

Vaccin Ce Vaccin Ca

Observation semblable au Brésil (Ce) et en Angleterre (Ca)…

L’augmentation de l’incidence est-elle vraiment due aux vaccins acellulaires ?

La couverture vaccinale, le suivi des recommandations et la durée de protection induite par les vaccins

coquelucheux sont à surveiller aussi …..

Plusieurs états de l’Ouest américain ont une couverture vaccinale inférieure à 90% et de plus, les vaccinations ne sont pas toujours administrées à l’âge recommandé

« The amplitude of disease cycles increased following periods of low vaccine uptake »

La couverture vaccinale a-t-elle un rôle sur l’intensité de l’augmentation ?

L’Australie a supprimé le rappel à 18 mois en 2003 (l’a réintroduit en 2017)

Clairement la couverture vaccinale et donc l’immunité de la population jouent un rôle important

Le Royaume Uni n’avait pas de rappel vaccinal

Et en France ?

http://invs.santepubliquefrance.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-infectieuses/Maladies-a-prevention-vaccinale/Coqueluche/Donnees-epidemiologiques accédé le 18/05/2018

Le réseau RENACOQ : réseau hospitalier avec

43 centres hospitaliers pédiatriques depuis 1996 (30% de l’hospitalisation française) et le CNR, coordonné par l’InVS-SPF

Estimation de l’incidence chez les moins de 3 mois

0

100

200

300

400

500

0

100

200

300

400

500

Nom

bre

de ca

s

Inci

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2 m

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hs p

er 10

0 00

0 ha

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nts

Tx incidence 0-2 mois RENACOQ

Et en France que s’est il passé en 2012-2014 ?

Surveillance RENACOQ 1996

Rappel 11-13 ans

cocooning

La couverture vaccinale est importante

Taux de détection des anticorps anti-PT (%) après vaccination par le vaccin à germes entiers

15

20

25

30

35

40

45

50

55 %

0 20 40 60 80 100 120 140

Délai moyen (mois) après la 4ème injection

(R = 0.8; P = 0.009)

Durée de protection induite par un vaccin Ce à 18-24 mois, à la fin des années 90 en France (2-3-4 mois et rappel à 18-24 mois)

“notre étude confirme les données précédemment publiées indiquant que les enfants vaccinés deviennent susceptibles de faire une infection entre 5 et 10 ans après avoir été vaccinés par un vaccin Ce”

Le réseau ACTIV : 64 pédiatres répartis sur tout

le territoire, depuis 2001, AFPA et le CNR, coordonné par ACTIV

Déterminer la durée de protection induite par les vaccins Ce et Ca grâce à une surveillance "déclarative" des cas de coqueluche en pédiatrie de ville et des diagnostics spécifiques

Co-financement SP / MSD / GSK

Durée de protection induite par un vaccin Ce à 18-24 mois, depuis 2001, en France (2-3-4 mois et rappel à 18-24 mois)

Première estimation ACTIV : 2001-2006 2-3-4 mois, rappels à 18-24 mois et 11-13 ans

•pas de modification de la durée de protection du vaccin Ce : 7-9 ans après le rappel •utilisation des vaccins acellulaires encore trop faible

pour conclure

Observatoire National des Coqueluches

Pertussis

n=89

Bordetella

n=64

4 doses vaccins Ca 38 33

Age moyen (ans)

Médiane

7,9 ± 2,0

8,3

7,4 ± 2,7

8,0

Délai depuis la

dernière dose

(ans)

Médiane

5,8 ± 2,4

6,4

4,8 ± 2,4

4,4

Deuxième estimation ACTIV : 2006-2015 2-3-4 mois, rappels à 18-24 mois et 11-13 ans et coccooning puis 8s-4m-11m, rappels à 5-6, 11-13, 25 ans et cocooning en 2013

Et donc importance d’introduire un rappel à 6 ans

Cas dans l’entourage des cas confirmés

Observatoire National des Coqueluches

Entourage

A l’inclusion Au suivi

N=119 N=37

Parents 45 (37,8%) 12 (32,4%)

Fratrie 32 (26,9%) 13 (35,1%)

Autre Famille 16 (13,4%) 3 (8,1%)

Ecole, crèche 16 (13,4%) 6 (16,2%)

Autre 10 (8,4%) 3 (8,1%)

Deuxième estimation ACTIV : 2006-2015 2-3-4 mois, rappels à 18-24 mois et 11-13 ans et coccooning puis 8s-4m-11m, rappels à 5-6, 11-13, 25 ans et cocooning en 2013

Mais tous les Ce sont-ils semblables ?

Durée de la protection induite par le vaccin Ce Russe

Ex d’un vaccin Ce local utilisé à St Petersbourg

Nous avons réalisé une étude de séroprévalence chez des enfants vaccinés Ce : primo vaccination et un rappel à 18 mois

Augmentation de la proportion d’infection chez les enfants, qui avaient reçu leur rappel à 18 mois, six ans ou plus auparavant indiquant l’importance d’un rappel vaccinal à six ans

Suivi des recommandations vaccinales

Lors de cette étude nous avons vérifié les dates d’administration des vaccins pour chaque enfant Très grands écarts avec les recommandations : seulement 83.5% avaient reçu au moins une dose de vaccin à 6 mois et surtout seulement 25,6% avaient reçu leur rappel avant 24 mois !

Les recommandations ne sont pas toujours suivies

Evolution des diagnostics biologiques

L’ Angleterre a introduit une surveillance biologique au début des années 2010 et donc….

Et le changement de diagnostic biologique ?

Depuis 2010 une PCR (IS-481) plus sensible que celle très spécifique utilisée précédemment, sert de diagnostic dans les pays développés mais elle est moins spécifique car elle détecte B. pertussis mais aussi B. holmesii, un germe opportuniste…

Targets :

B. pertussis : ptxP

Limite de détection : 30 bactéries

B. pertussis, B. holmesii : IS 481

Limite de détection : 1 bactérie

B. parapertussis : IS 1001

Limite de détection : 1 bactérie

Le rendu du résultat est donc Bordetella et non B. pertussis Est-ce un problème ?

B. holmesii n’a été détectée que sur certains échantillons provenant de patients dont l’âge était : 1 mois à 11 mois: 0/80 1 an à 9 ans: 0/39 10 ans à 17 ans : 6/20 (30%) 18 ans à 91 ans : 6/39 (15,3%)

PCR-IS481 utilisée en routine ……

Ces observations ont été confirmées au Etats Unis, au Chili et en Roumanie

Rodgers et al, CID, 2013 ; Miranda et al, JCM2012 ; Dinu et al, DMID 2014

Nous avons donc réalisé une petite étude sur 177 échantillons positifs avec cette nouvelle PCR IS 481 en utilisant des PCR spécifiques d’espèce

Quand cette PCR a été utilisée nous avons reçu plusieurs appels au CNR de personnes récemment vaccinées et pour lesquels la PCR était positive

C‘est un vrai problème pour estimer la durée de protection des vaccins chez les adolescents et les adultes

Quel est l’impact du diagnostic en Suède ?

• La culture ne représente plus que 5% des diagnostics biologiques

• Il est bien connu que la PCR a une plus grande sensibilité en comparaison de la culture mais au prix d’un beaucoup plus grand risque de faux positifs

Evolution des agents de la maladie

Régulière augmentation de la circulation de B. pertussis ne produisant plus de pertactine (PRN) est observée dans certains pays …

• En France, nous avons été les premiers à montrer cette augmentation et que ces isolats étaient toujours aussi virulents chez les nouveau-nés

• Ces observations ont été confirmées sur le terrain au Japon, aux USA et en Australie

L’augmentation de circulation de ces isolats a-t-elle un impact sur la durée de protection induite par les vaccins coquelucheux ?

Emerging Infectious Diseases

Y a t-il évolution des espèces bactériennes sous pression vaccinale ?

Pas de modification de la durée de protection en 2012-2014 malgré la circulation d’environ 15-20% d’isolats ne produisant pas la PRN

Résultats semblables aux USA dans une région où la proportion des isolats ne produisant pas la PRN est de 90%

La vaccination avec les vaccins Ca était associée à une maladie nettement moins sévère quel que soit l’isolat

Evolution des espèces bactériennes et efficacité vaccinale

Et en Algérie ?

2012 et 2013: 392 prélèvements naso pharyngés ont été collectés par l’Institut Pasteur : dans 54% (34/248) prélèvements d’enfants l’ADN de Bordetella a été détecté ainsi que dans 45% (66/144) prélèvements de cas contacts ! L’ADN de B. parapertussis n’a pas été détecté L’ADN de B. holmesii n’a pas été recherché Malgré une stratégie vaccinale de 3+1, beaucoup de cas de coqueluche chez des enfants de moins de 6 mois sont diagnostiqués ! La plupart du temps contaminés par un adulte……..

Les tests biologiques ont permis d’améliorer la surveillance et d’adapter la stratégie vaccinale :

Schéma 2+1 plus un rappel à 6 ans avec des vaccins Ca

Et en Tunisie ?

2007-2016 : 1844 enfants suspects de coqueluche et hospitalisés à l’hôpital d’enfants de Tunis ont été inclus dans l’étude :

• L’ADN de Bordetella spp a été détecté dans 306 prélèvements d’enfants (16,6 %)

• Dans 265 cas (86,6%) l’ADN était celui de B. pertussis, • dans 18 cas (5,9 %) il s’agissait de celui de B. parapertussis • Aucune détection de l’ADN de B. holmesii • L’incidence estimée à Tunis était de 134/100 000 chez les enfants de moins de

5 ans ! • Deux cycles de coqueluche ont été observés en 2009 et 2014

Discussions actuellement pour l’ajout d’un rappel à 6 ans avec un vaccin Ca

Et en Tunisie ? Une étude de séroprévalence a aussi été réalisée sur 236 personnels de santé à l’hôpital d’enfants de Tunis : 11,4% du personnel (95%CI 7,4-15,5) possédaient des anticorps anti-PT et 2,5% (95%CI 0,5-4,6) avaient eu une infection très récemment ! Confirmation de la circulation de B. pertussis parmi le personnel de santé en contact avec des nouveau-nés

Un rappel vaccinal pour ce personnel en priorité est à considérer

Depuis 2013, une surveillance de la coqueluche a été introduite :

• dans le plus grand hôpital pédiatrique de Casablanca avec des diagnostics biologiques spécifiques

• Afin d’analyser la prévalence de la maladie chez les enfants de moins de 14 ans et d’identifier leur contaminateurs

Et au Maroc ?

• Entre 2013 et 2015, 282 prélèvements naso-pharyngés d’enfants (57% avaient moins de 2 mois) et d’adultes ont été analysés :

• L’ADN de B. pertussis a été détecté dans 56,4% (88/156) des prélèvements d’enfants, celui de B. parapertussis dans un seul mais celui de B. holmesii dans 24,3% (38/156), dans la majorité des cas en association avec celui de B. pertussis

• Parmi les 126 contacts (115 mères), l’ADN de B. pertussis a été détecté dans 42% (53/126) des prélèvements, mais celui de B. holmesii dans 8,7% (11/126), dans la majorité des cas en association avec celui de B. pertussis

Et au Maroc ?

Et au Maroc ?

“Cette étude a montré la circulation de B. pertussis mais aussi de B. holmesii et indique que l’infection de nourrissons non vaccinés est associée aux jeunes parents”

Couverture à 6 ans ?

Impact de la couverture vaccinale dans le Massachusetts

1. Pas d’évidence que le changement de vaccin (Ce vs Ca) ait contribué à l’augmentation de l’incidence ces dernières années

2. Au contraire la diminution de l’immunité vaccinale au cours du temps, plutot qu’une incapacité à induire une immunité, peut expliquer l’augmentation des cas 3. Toutes les simulations montrent l’importance des rappels vaccinaux chez les enfants pour arrêter la transmission

Dans cette étude, la transmission de la maladie a été modélisée à partir des données de 16 ans de surveillance dans le Massachusetts :

Pendant que tout le monde débat sur vaccins acellulaires et à germes entiers et la stratégie vaccinale, des enfants sont infectés et certains meurent ! Suivons donc les recommandations OMS :

Que faire à court terme ?

Age de la première dose: aussi tôt que possible (6-8 semaines)

Les pays doivent essayer d’obtenir une couverture vaccinale supérieure à 90% en primo-vaccination comme pour les rappels

Les vaccinations doivent être effectuées comme indiquées dans les recommendations

Un vaccin à 6 ans est recommandé en fonction des données épidémiologiques

Pendant que tout le monde débat sur vaccins acellulaires et à germes entiers et la stratégie vaccinale, des enfants sont infectés et certains meurent ! Suivons donc les recommandations OMS :

Que faire à court terme ?

Tout changement de calendrier ou de stratégie doit être basé sur des données et donc ……. une surveillance avec des diagnostics spécifiques doit être introduite ou pérénisée

10

20

catarrhale paroxysmale convalescence

1 à 2 semaines 3-8 semaines 4-12 semaines

Toux atypique Rhinorrhée

7 à 10 j

5

Toux

Cyanose Lymphocytose Vomissements Pas de fièvre Toux à recrudescence nocturne

15

Caractéristiques des symptômes cliniques varient avec l'âge et les contacts précédents avec la bactérie

Évolution clinique de la coqueluche

Bactéries

ADN Dosage anticorps anti-PT

Résumé

Syndrome coquelucheux

Toux à recrudescence

nocturne Toux

persistante > 14j

Cas confirmés

dans l’entourage Chant

du coq

Pas de rappel

vaccinal

Toux < 14j Toux < 14j > 21j

Toux > 21d

Culture et PCR PCR

PCR sur un cas secondaire ou détection d’IgG anti-PT par ELISA

par le CNR si cas isolé

Pas de fièvre

Le diagnostic biologique de la coqueluche

Traitement

• Macrolides

•Privilégier :

• Clarithromycine 15 mg/kg/j* ; 7 jours ; 2 prises/j

• Azithromycine 20 mg/kg/j* ; 3 jours ; 1 prise/j

• Traitement peu efficace sur la toux mais réduit la contagiosité !

Merci pour votre

attention