Comité de suivi Lévothyroxine

Réunion #3

Ministère des solidarités et de la santé

6 février 2018

Etat des lieux de

l’approvisionnement du

marché

2 ANSM

Etat des lieux de l’approvisionnement du marché

Aujourd’hui, une offre thérapeutique diversifiée :

Levothyrox (Merck)

L-Thyroxin Henning (Sanofi)

Thyrofix (Unipharma)

L-Thyroxine gouttes (SERB)

Euthyrox (Merck)

Evaluation en cours de la demande d’AMM de la spécialité des Laboratoires Génévrier

(capsules molles) – finalisation attendue fin février 2018

3 ANSM

Etat des lieux de l’approvisionnement du marché

Source : données de dispensation depuis le DP (CNOP)

Répartition de la dispensation cumulée des spécialités à base de lévothyroxine du

2 octobre 2017 au 4 février 2018 :

89,8%

6,0%

0,2% 1,7% 2,3%

Levothyrox L-Thyroxin Henning Thyrofix L-Thyroxine Serb solution buvable Euthyrox

4 ANSM

Etat des lieux de l’approvisionnement du marché

L-Thyroxin Henning (Sanofi)

Près de 1,5 millions de boites mises à disposition d’octobre 2017 à fin février 2018 (dont plus de 300 000 pour le seul mois de février)

Source : données de dispensation depuis le DP (CNOP) et données des industriels

0

50 000

100 000

150 000

200 000

250 000

300 000

L-THYROXINHENNING 25µg

L-THYROXINHENNING 50µg

L-THYROXINHENNING 75µg

L-THYROXINHENNING 100µg

L-THYROXINHENNING 125µg

L-THYROXINHENNING 150µg

L-THYROXINHENNING 175µg

L-THYROXINHENNING 200µg

Point sur les quantités livrées et dispensées au 4 février 2018

Quantités livrées en cumulé Quantités dispensées en cumulé

5 ANSM

Etat des lieux de l’approvisionnement du marché

L-Thyroxin solution buvable (Serb)

Source : données de dispensation depuis le DP (CNOP) et données des industriels

Capacité

d’approvisionnement

-

2 000

4 000

6 000

8 000

10 000

12 000

14 000

16 000

18 000

20 000

Semaine 49 (4déc.)

Semaine 50 (11déc.)

Semaine 51 (18déc.)

Semaine 52 (25déc.)

Semaine 1 (1erjanv.)

Semaine 2 (8janv.)

Semaine 3 (15janv.)

Semaine 4 (22janv.)

Semaine 5 (29janv.)

Dispensations hebdomadaires L-Thyroxine Serb

6 ANSM

Etat des lieux de l’approvisionnement du marché

Thyrofix (Unipharma)

0

20 000

40 000

60 000

80 000

100 000

120 000

140 000

160 000

180 000

200 000

THYROFIX 25µg THYROFIX 50µg THYROFIX 75µg THYROFIX 100µg

Quantités mises à disposition en décembre 2017

Environ 21 000 boites dispensées au 4 février 2018

Source : données de dispensation depuis le DP (CNOP) et données des industriels

7 ANSM

Etat des lieux de l’approvisionnement du marché

Euthyrox (Merck)

Source : données de dispensation depuis le DP (CNOP) et données des industriels

Point sur les quantités livrées et dispensées au 4 février 2018 – état des stocks

disponibles à date :

0

10 000

20 000

30 000

40 000

50 000

60 000

70 000

80 000

90 000

EUTHYROX 25µg EUTHYROX 50µg EUTHYROX 75µg EUTHYROX 100µg EUTHYROX 125µg EUTHYROX 150µg EUTHYROX 175µg EUTHYROX 200µg

Quantités livrées en cumulé Quantités dispensées en cumulé

Actualisation des données de

signalements

9 ANSM

Actualisation des données de pharmacovigilance

Portail des signalements

26 578 signalements cumulés depuis le 16 août 2017 jusqu’au 17 janvier 2018 (nota

bene : ces signalements concernent tous les produits de santé, mais l'hypothèse est

faite qu’ils concernent majoritairement le Levothyrox)

Nombre de signalements quotidiens sur le portail des signalements (réalisés très

majoritairement par les patients) :

Retour sur les résultats de

l’enquête de pharmacovigilance

(CTPV du 30 janvier 2018)

11 ANSM

Rappels des objectifs de l’enquête PV

Accompagnement et suivi de la mise à disposition de LEVOTHYROX nouvelle

formule (NF) dès le 27/03/2017

Objectifs

Evaluer le profil de sécurité lié au changement de formule entre

LEVOTHYROX ancienne formule (AF) et NF, dont les perturbations de

l’équilibre thyroïdien

Analyser l’ensemble des signalements réalisés par les patients sur le

portail du ministère de la santé

Données utilisées pour le 2ème rapport

Données du laboratoire : du 11/09/2017 au 30/11/2017

Données de la BNPV : du 15/09/2017 au 30/11/2017

12 ANSM

Constats (1)

Principales données sur l’ensemble de ces deux périodes étudiées dans le

cadre de l’enquête de pharmacovigilance

Analyse de 17 310 cas enregistrés dans BNPV, dont 12 248 sur la 2nde période

de l’enquête (15 septembre – 30 novembre 2017)

Cas très majoritairement déclarés par les patients (90 %)

Pourcentage de patients pour lesquels ont été signalés des EI aux CRPV =

0,75% des patients exposés

19 cas de décès rapportés et analysés, sans lien établi avec la nouvelle formule

de Levothyrox

13 ANSM

Constats (2)

Analyse globale

Nombre de signalements d’EI avec LEVOTHYROX® NF inédit

effet amplificateur du portail de signalement et des réseaux sociaux - sous-notification moins

importante que pour d’autres enquêtes de PV

pic de cas saisis en Septembre 2017 mais début des EI en Juin 2017

diminution des signalements depuis disponibilité alternatives

EI les plus fréquemment rapportés : fatigue/asthénie, céphalées, insomnie,

dépression, myalgies/arthralgies, alopécie, vertiges

Profil d’EI rapportés entre les 2 enquêtes identiques

Analyse détaillée

Cas attendus d’hypo- ou d’hyperthyroidie validés par des valeurs de TSH en dehors

des normes attendues après changement AF vers NF

Présence d’une symptomatologie aspécifique, associant des signes d’hypo- et

d’hyperthyroïdie, chez des patients avec biologie en faveur d’une hypo- ou d’une

hyperthyroïdie, mais également chez des patients à TSH dans les normes attendues

(2/3 des patients)

Amélioration des symptômes dans 20% des cas, surtout quand adaptation de

posologie ou switch (idem quel que soit le sous-groupe)

Pas de facteur de risque mis en évidence (âge, BMI, indications, doses)

14 ANSM

Conclusion – propositions

Conclusion

Profil clinique des EI rapportés avec LEVOTHYROX® NF semblable à celui de

LEVOTHYROX® AF, mais avec une fréquence de signalement inattendue et

inédite

Possibilité de survenue de déséquilibre thyroïdien quand un patient passe de

LEVOTHYROX® AF vers NF

Présence de symptômes aspécifiques chez les patients présentant des TSH

normales sans facteur explicatif

Propositions

Discussion des données de l’enquête au sein d’un groupe de travail intégrant les

sociétés savantes

Mise en regard des données de PV avec celles des études PEPI sur le SNIIRAM

(étude d’utilisation et étude de risque)

En complément, une enquête de pharmacovigilance sur les effets indésirables des

autres médicaments à base de lévothyroxine disponibles depuis octobre 2017 est

également en cours. Une analyse des premiers résultats est attendue au 1er semestre

2018 de manière à disposer de données d’exposition suffisantes.

Point d’information sur les

études programmées

16 ANSM

Point d’information sur les études en cours

Etude de pharmaco-épidémiologie en deux volets

Volet descriptif (en cours)

Fréquence mensuelle des switchs de l’ancienne vers la nouvelle formulation à

partir de mars 2017

Caractéristiques au moment du switch

Caractéristiques sociodémographiques

« Indication »

Suivi à partir du switch

Dose de Levothyrox

Dosages de TSH

Recours aux soins

Résultats attendus : fin février 2018

Puis volet comparatif sur les individus ayant switché en 2017 versus individus avec une

utilisation continue de l’ancienne formule à la même période de l’année en 2016

Résultats attendus : fin du 2e trimestre 2018

17 ANSM

Contrôles en laboratoire : recherche des impuretés élémentaires

Contrôles réalisés dans les laboratoires de l’ANSM (décembre 2017 – janvier 2018)

Spécialités concernées

LEVOTHYROX 150 µg, comprimé (nouvelle formule), EUTHYROX 150 µg, comprimé (ancienne

formule) et lévothyroxine sodique entrant dans leur composition.

Autres spécialités à base de lévothyroxine commercialisées en France au moment de l’étude : L-

THYROXIN HENNING 150 µg comprimé, L-THYROXINE SERB 150 µg/ml solution buvable et

THYROFIX 100 µg comprimé.

Deux autres spécialités d’utilisation chronique : METFORMINE MYLAN PHARMA 1000 mg

comprimé et BISOPROLOL TEVA SANTE 2,5 mg comprimé.

Analyse par ICP/MS (spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif) : détection des métaux à

des concentrations très faibles (jusqu'à une partie par billiard)

essai limite des impuretés élémentaires sur l’ensemble des échantillons (norme et limites

retenues ICH Q3D)

32 métaux testés

Point d’information sur les études en cours

18 ANSM

Contrôles en laboratoire (2/2)

Résultats

Pour les spécialités à base de lévothyroxine, sur les 32 métaux testés :

25 n’ont pas été détectés malgré la grande sensibilité de la technique

Présence de rares impuretés élémentaires à l'état de traces (très largement

inférieures aux limites ICH Q3D)

Fer

Strontium

Baryum

Manganèse

Bore

Lithium

Thallium

Pour les spécialités Metformine & Bisoprolol (traitements chroniques)

Pas de différence entre les spécialités à base de lévothyroxine et celles de

metformine et bisoprolol : détection de traces de quelques impuretés élémentaires

Ces éléments seront publiés sur le site Internet de l’Agence.

Avertissement

• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat).

• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et

d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants.

• Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable

de l’ANSM.

Warning

• Link of interest: employee of ANSM (State operator).

• This speech is made under strict compliance with the independence and

impartiality of ANSM as regards other speakers.

• Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.