Coefficient apparent de diffusion (ADC) en IRM de...

Coefficient apparent de diffusion (ADC) en IRM de

Diffusion et SUV (Standardized Uptake Value) du 18FFDG TEP-TDM chez des patients en attente de

transplantation hépatique pour carcinome hépato-

cellulaire: Les deux font-ils la paire ?

Samia Boussouar

Emmanuel Itti

Shih-Jui Lin

Thomas Decaens

Julie Mayer

Gaël Zaoui

Jeanne Tran-Van Nhieu

Alexis Laurent

Alain Rahmouni

Alain Luciani

Service d’Imagerie médicale, Hôpital Henri-Mondor

Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Henri-Mondor

Service d’Hépatologie, Hôpital Henri-Mondor

Service de Bio-statistique, Stanford, Californie

Introduction

Intérêt de l’étude

18F-FDG -TEP-TDM: Principes

18F-FDG -TEP-TDM et CHC

Diffusion: Principes

Diffusion et CHC

Pourquoi s’intéresser conjointement au 18F-FDG -TEP-TDM et

à l’imagerie de Diffusion ?

Objectif

Matériels et Méthodes

Résultats

Conclusion

Plan

Le CHC est la plus fréquente des tumeurs malignes

primitives du foie.

C’est le cinquième cancer le plus fréquent dans le

monde et la 3ème cause de décès par cancer dans le

monde. On estime à environ 7000 cas par an en

France.

La transplantation hépatique (TH) est le traitement

curatif du CHC et de l’hépatopathie sous jacente.

Sans traitement, l’espérance de vie

est de moins de 7% à 5 ans.

Après transplantation hépatique, le

taux moyen de survie est de 70% à

5 ans.

Carcinome Hépato-Cellulaire (CHC) et

Transplantation Hépatique (TH)

Compte tenu de la pénurie actuelle de greffon, la TH est limitée aux patients ayant un CHC à faible risque de récidive.

Llovet JM, et alJ. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;

Parkin DM, et al Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001;

El Serag HB et al Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999

Allen J, Venook A. Hepatocellular carcinoma: epidemic and treatment. Curr Oncol Rep 2004

4

Utilisation Rationnelle des Greffons

Nombre d’indications Nombre de greffons

Jonas et al. Hepatology 2001, T Decaens

Pourquoi s’interesser aux facteurs pronostics du CHC?

Caractéristiques

tumorales Pénurie

*Règles de Priorité

*Donneurs Vivants Risque de récidive

Mac Sween’s Pathology of the Liver, 5th ed.

Perez Saborino et al., Trans Proc, 2003

Wang at al., World J Surg, 2010

AASLD 2004 – D’après C. Zavaglia et al., Milan, Italie

Clinique • AEG • Etiologie de l’hépatopathie sous jacente • Ascite

Biologique

• Taux d’alpha-foeto-proteine • Bilirubine • GGT • Albuminémie • Phosphatases Alcalines • Créatinémie • TP

Anatomopathologie:

• Différenciation tumorale, • Nodules satellites, • Embols vasculaires, • Cellules géantes, • Perte de l'héterozygotie

Facteurs de risque de récidive tumorale après TH

Facteurs de risque de récidive tumorale après TH

AASLD 2004 – D’après T. Decaens et al., San Francisco, États-Unis,

Imagerie (TDM- IRM):

• Nombre de nodules • Taille des nodules • Distribution bi-lobaire • Volume tumoral • Envahissement vasculaire • Métastase

Les limites de l’imagerie morphologique concernant la prédiction de récidive

tumorale après TH, et la pénurie de greffon ont poussé au développement de

l’imagerie fonctionnelle.

Critères de Milan

1 nodule ≤ 5 cm ou ≤ 3 nodules ≤ 3

cm chacun

Critères de l’UCSF

1 nodule ≤ 6,5 cm ou ≤ 3 nodules ≤

4,5 cm chacun ou somme ≤ 8

cm

• Mesure l'activité métabolique d'un organe grâce aux émissions produites par les positons issus de

la désintégration d'un produit radio-actif injecté au préalable.

• Le 18F-FDG (Fluorodesoxyglucose marqué au Fluor 18) est un analogue radioactif du glucose. La

molécule 18F-FDG est phosphorylée dans les cellules qui ont une activité glycolytique augmentée.

Elle est prise au piège (rapport Hexokinase/G6P augmentée) et s’accumule avec émission de

rayonnements détectés par la caméra TEP.

Diffusion et CHC TEP-TDM: Principe

Imagerie scintigraphique

TEP-TDM et CHC

Le foie a une haute concentration en G6P.

Le 18F-FDG est métabolisé et éliminé des cellules hépatiques par le G6P.

Les cellules hépatiques saines et les cellules tumorales différenciés contiennent des taux élevés de G6P:

Importante clairance du 18F-FDG et donc fixation faible au TEP. L’intensité de fixation au TEP est inversement corrélée au degré de différenciation de la tumeur.

«Les CHC les mieux différenciés ne fixent pas le FDG.»

Ceci explique la faible sensibilité (55%) du TEP-TDM dans le dépistage du CHC.

Trojan et al. Am J Gastroenterol 1999

Positivité du 18F-FDG -TEP-TDM: Nouveau facteur de risque de

récidive de CHC après TH?

• Taux de survie sans récidive à 2 ans de 85% contre 46% si captation

S.Shiomi, Am J Gastroenterol 2001, - S.Seo Clin Cancer Res 2007

• Survie sans récidive augmentée pour les patients avec un ratio SUV < 1.15 (97% vs 57%, p<0,001)

Lee J.W et al, J.Nucl Med 2009

18F-FDG -TEP-TDM négatif et survie des patients après TH:

Fortement associé à la sortie de liste de TH pour progression tumorale Yang Sh, liver transplantation 2006, T Decaens,

18F-FDG -TEP-TDM positif :

Le 18F-FDG -TEP-TDM peut donc avoir un rôle dans la prédiction de récidive après transplantation hépatique

Série de 59 malades transplantés pour CHC

– 54 patients suivis pour VHB et 57 transplantations (donneurs vivants)

– Délai moyen TEP et TH = 21j Lee J.W et al, J.Nucl Med 2009



Lee al. J Nucl Med 2009

Résultats de l’analyse multivariée



TEP et Récidive

Kele PG et al, Diffusion Weighted Imaging of the liver, Gastroenterology, April 2010

Malin = 1.04 (0.27) avec apnée

1.16 (033) avec trigger respiratoire

b=0,50,500 s/mm²

CHC = 1.08-1.79 (0.3-10.9) avec apnée

b=100,200,400,800 s/mm²

CHC = 1.22(0,34) avec apnée

1.27 (0,42) avec trigger respiratoire

b=0,500s /mm²

Malin = 0.54-1.24( 0.07/0.14) avec apnée

b=0,1000 s/mm²

CHC =1.05 (0.09) avec trigger respiratoire)

b=50,300,600 s/mm²

CHC = 1.12 (0.28) avec trigger respiratoire

b=50,300,600 s/mm²

CHC = 1.38 avec trigger respiratoire

b=15,50,500,1000 s/mm²

Kele PG et al, Diffusion Weighted Imaging of the liver, Gastroenterology, April 2010

Malin = 1.04 (0.27) avec apnée

1.16 (033) avec trigger respiratoire

b=0,50,500 s/mm²

CHC = 1.08-1.79 (0.3-10.9) avec apnée

b=100,200,400,800 s/mm²

CHC = 1.22(0,34) avec apnée

1.27 (0,42) avec trigger respiratoire

b=0,500s /mm²

Malin = 0.54-1.24( 0.07/0.14) avec apnée

b=0,1000 s/mm²

CHC =1.05 (0.09) avec trigger respiratoire)

b=50,300,600 s/mm²

CHC = 1.12 (0.28) avec trigger respiratoire

b=50,300,600 s/mm²

CHC = 1.38 avec trigger respiratoire

b=15,50,500,1000 s/mm²

Chevauchement des ADC Bénin-Malin

Valeurs d’ADC variables en fonction du:

- Choix de la technique d’acquisition (imagerie parallèle ou non, acquisition en apnée / trigger respiratoire/ synchronisation cardiaque)

- Choix des b

Devant l’importance de l’incidence du CHC, la place de la transplantation hépatique et les résultats récents concernant la place du 18FDG TEP-TDM dans le bilan pré-greffe en tant que facteur de risque de prédiction de récidive, on se pose la question de la place de l’IRM de diffusion:

Existe-il une association entre la cellularité tumorale et l'activité métabolique?

Pourquoi s’intéresser conjointement au18F-FDG -TEP-TDM et à

l’imagerie de Diffusion ?

• Peu d’études ont étudié le lien entre les deux.

• Aucune étude n’a étudié leur lien chez les patients atteints de carcinome hépato-cellulaire.

Objectif

Etudier les liens entre les valeurs du coefficient

apparent de diffusion (ADC) de la lésion tumorale

avec la valeur du SUV (Standardized Uptake Value)

du 18F-FDG TEP-TDM chez des patients en attente de

transplantation hépatique (TH) pour carcinome

hépato-cellulaire (CHC).

Matériels et Méthodes

• Etude rétrospective, monocentrique des patients inscrits sur liste

d’attente de transplantation hépatique pour CHC à l’hôpital Henri-

Mondor, Créteil, entre 2007 et 2009.

• Explorés en pré-transplantation conjointement par une IRM du foie

incluant un protocole standardisé de diffusion et par une 18F-FDG -TEP-

TDM sur le site

78 patients suivis pour CHC inscrits sur une liste de transplantation hépatique ayant eu une 18F-FDG -TEP TDM.

Critères d’exclusion:

✓ Patients n’ayant pas eu d’IRM de diffusion dans le bilan pré-greffe ( n=30)

✓ Patients ayant eu un traitement par chimio-embolisation ou radio-fréquence avant l’IRM de diffusion (n=12)

✓ Les lésions inférieures à 12mm. (n=2)

✓ Les lésions où la mesure de l’ADC n’était pas reproductible (Ascite importante, certaines lésions du

foie gauche..) (n= 5)

Matériels et Méthodes: Patients

Analyse de 37 lésions sur 29 patients

✓23 patients ont été transplantés

✓ 4 sont sortis de liste (1 pour refus, 2 pour progression tumorale, 1 pour mortalité par valvulopathie)

Lésion tumorale:

✓ La lésion cible est choisie dans les aires non artéfactées

✓ 1 seul ROI incluant la totalité de la lésion

✓ Taille minimale de la ROI: 12mm de diamètre

Parenchyme hépatique

✓ ROI placée sur le foie droit en région postérieure à distance des vaisseaux et des voies biliaires.

✓ Taille minimale de la ROI: 20mm de diamètre

Mesure du rapport de l’ADC (valeur moyenne)de la lésion tumorale sur le parenchyme hépatique non tumoral

Matériels et Méthodes: Protocole d’IRM

Séquences classiques

Axiales T1 IP/OP, T2 FSE, et « dynamiques » avec

injection de gadolinium à plusieurs temps

Séquence de diffusion:

Dans le plan axial avec trigger respiratoire

coupes de 5mm d’épaisseur en moyenne

Réalisée avant injection de gadolinium

Cartographie ADC:

Post-traitement avec des valeurs de

b=0, b=200,b=400 et b=800.

Sélection manuelle des différentes

régions d’intérêt par le même

opérateur sur tous les examens

IRM 1,5T Avanto Siemens

Matériels et Méthodes: Protocole du 18F-FDG TEP-TDM

18F-FDG-TEP-TDM

TEP-TDM Gemini-GXL

Jeûne depuis 6 h (glycémie ≤ 7 mmol/L)

Délai entre injection et images =60mn

Repos strict

Mesure de la glycèmie

Mesure du SUVmax de la lésion tumorale:

Si il existe un foyer d’hyperfixation: Sélection d’une région volumique d’intérêt et mesure du pixel

présentant un SUV maximal.

Mesure du SUVmax du parenchyme hépatique

Dans une zone de parenchyme hépatique non tumoral: Selection d’une région volumique d’intérêt, avec

recueil du SUV maximal.

Mesure du rapport des SUVmax de la lésion tumorale et du parenchyme hépatique non tumoral

TEP Considéré comme POSITIF si rapport des SUVmax tumeur/Foie adjacent > 1.15

Dr J.Tran-Van Nhieu, Département de Pathologie, Henri Mondor

Matériels et Méthodes: Anatomo-pathologie

• Etude macroscopique:

- Nombre de lésions

- Taille lésionnelle

• Etude microscopique :

- Différenciation cellulaire (Grade d’Edmonson et Steiner)

- Présence d’une capsule

- Quantification de la nécrose

- Emboles vasculaires

- Nodules satellites

Histologie

Matériels et Méthodes: Statistiques

Corrélations des paramètres ADC et

SUV en fonction de:

- La différentiation

- L’ invasion microvasculaire

- Le taux d’AFP

(tests Fischer, Wilcoxon Rank Sum)

- SUVmax tumoral et taille lésionnelle

- ADC tumoral et taille lésionnelle

- SUVmaxtumoral et ADC tumoral

(Spearman)

Statistiques descriptives Statistiques comparatives

Résultats

Caractéristiques recueillies 37 lésions et 29 patients

Démographie

Age moyen 60 ans

Sex ratio (Homme/ Femme) 26/3

Hépatopathies sous jacente

Alcool 19

Hépatite C 10

Hepatite B 8

NASH 6

Hémochromatose 4

Nombre de sortie de liste de TH 5 lésions (2 patients pour progression, 1 patient

pour décès sur RAC (2 lésions) et 1 pour refus)

Résultats

NASH : Non Alcoholic Steato-Hepatitis

RAC: Rétrecissement Aortique Clacifié

Respect des critères de Milan

(imagerie)

24/37

Respect des critères de l’UCSF

(imagerie)

30/37

Classification Child-Pugh 9 Child-Pugh A

22 Child-Pugh B

6 Child-Pugh C

Classification TNM 13T1N0M0

21 T2NOMO

3 T3N0M0

Résultats sur pièce opératoire n=32 (5 pas de TH)

Critères de Milan (histologique) 14

Invasion micro-vasculaire

(histologique)

12

Grade histologique d’Edmonson-Steiner Grade 1= 2

Grade 2= 9

Grade3= 17

Grade 4= 2

2 non précisé à cause de la

nécrose

Résultats

Résultats

Moyenne Min-Max Médiane

Nombre de tumeurs 37

Taille tumorale (mm) 24,4 12-60 21

Taux d’AFP (ng/ml) 388,8 0,7-13469 4,6

Délai entre le TEP/IRM

(Jours)

56 2-245 34

ADC Foie non tumoral (mm2/s)

1,36 0,25-2,33 1,30

ADC Tumeur (mm2/s) 1,39 0,41-1.89 1,42

ADC Tumeur/Foie non

tumoral (mm2/s)

1,13 0,32-4,44 1,06

SUVmaxFoie non tumoral 2,70 2,3-3,3 2,7

SUVmaxTumeur 3,6 2,3-6,3 3,2

SUVmaxTumeur/Foie non

tumoral

1,08 1-2,63 1

SUV Tumeur/Foie non

tumoral des patients fixant

au TEP

3,81 1,19-2,63

Lien entre diamètre tumoral et paramètres fonctionnels

• Le diamètre tumoral est corrélée au SUV tumoral (r=0,7 avec p<0.0001).

• Le diamètre tumoral n’est pas correlé à l’ADC (p=0.6).

Lien entre Taux d’alpha-foeto-protéine et paramètres fonctionnels

• Le SUVmax T/Foie normal est fortement corrélé au taux d’AFP (r=0,95 avec p<0.0001).

Résultats

Résultats : Lien entre ADC tumoral et SUVmax tumoral

ADC Tumeur (mm2/s)

1,39

ADC

Tumeur/Foie

non tumoral (mm2/s)

1,13

Valeurs Moyennes ADC Tumeurs

SUVmax Tumeur 3,6

SUVmax Tumeur/Foie

non tumoral

1,08

Valeurs Moyennes SUVmax Tumeurs

Lien entre ADC et SUV

•Les valeurs d’ADC tumorales seules ne sont pas corrélées aux SUV (p=0,28).

•Absence de corrélation entre l’ADC Lésion/Foie (p=0.73) avec SUV Lésion/Foie.

Résultats

Stratification groupe des lésions TEP-TDM + et TEP-TDM -

- Absence de différence significative entre l’ADC tumoral ou Ratio ADC tumeur/Foie

non tumoral entre les deux groupes TEP + et TEP –

- Grade histologique significativement plus élevé dans groupe TEP + (p=0.05)

- Taille lésionnelle plus importante dans groupe TEP + (p=0.03)

Grade Histologique

CHC avec profil typique à l’IRM, restriction de la diffusion et 18F-FDG TEP-TDM

négatif

Après injection

ADC lésion= 1,17mm2/s

T1 in phase T2 FS T1 out phase

Diffusion, b=0 Diffusion, b=800

SUV T/L= 1

Grade histologique:

Bien à moyennement différencié (OMS)

Grade II Classification d'Edmondson-Steiner ADC T/L = 0.92

SUV max= 2,8


positif

SUV max= 4,1

Grade histologique= 4 selon Edmonson-Steiner

Peu différencié selon l’OMS

ADC= 1,09mm2/s

Temps artériel

Diffusion

b=800

SUV T/L= 1,24 ADC T/L=1,12

33


positif

Grade histologique:

Moyennement différencié (OMS)

Grade III Classification d'Edmondson-Steiner SUVmax = 3

Temps artériel Temps portal Temps portal

ADC= 1,38mm2/s

ADC T/L= 0.85

SUV T/L = 1,24

18F-FDG TEP-TDM positif et ADC hétérogène élevé (nécrose partielle)

ADC T= 1,89 mm2/s

ADC T/L =0.81mm2/s

Diffusion, b=800

Temps portal

SUVmax= 6,3

SUV T/L=2,63

Grade histologique= 4 selon Edmonson-Steiner

Peu différencié selon l’OMS

Discussion

ADC et foie cirrhotique Discussion

1. Corrélation SUV et taille tumorale

Notre étude trouve une corrélation entre la taille et le SUV ce qui est concordant les résultats de la littérature. En effet la taille est corrélée au seuil de détection du PET-TDM et à l’agressivité tumorale.

Shiomi S Am J Gastroenterol 2001

J.Trojan, Am J Gastroenterol (1999)

2. Corrélation SUV et taux d’AFP

Corrélation entre le taux d’AFP et le SUV ce qui est concordant avec les résultats de la littérature.

3. Corrélation SUV et ADC tumoral ?

Absence de corrélation entre le taux d’AFP et l’ADC: Aucune étude dans la littérature.

J.Trojan, Am J Gastroenterol,1999

ADC et foie cirrhotique

ADC du parenchyme hépatique non tumoral

Il existe un faible contraste en imagerie de diffusion (aux valeurs de b utilisées) entre lésions de CHC et le foie adjacent.

- Conforme aux données de la littérature - Expliqué en partie par fibrose du foie adjacent ?

L’ADC du parenchyme hépatique non tumoral est revenu bas (1.36x10-3mm2/s) - Conforme aux données de la littérature - Expliqué par modifications conjointes de perfusion et de trame collagénique du foie

d’hépatopathie chronique

Discussion

Luciani A, Radiology 2008

Taouli B, Radiology 2003,

Aube C, J Radiol 2004

Le Bihan Da nd al NMR Biomed 1995

Van Beers BE, and al Magn Reson Med 2003

Hsu FO, and al J Med Sci 2007

Namimoto T, and al, Radiology 1997

Girometti R, and al, Radiol Med 2007

Taouli B, and al, Radiology 2003

Lewin M,and al, hepatology 2007

ADC et foie cirrhotique

Corrélation SUV et ADC Dans notre étude, nous ne trouvons pas de corrélation entre les valeurs de SUV T ou SUV

T/foie et de l’ADC T ou ADC T/foie. Hypothèses: Pour la mesure de l’ADC, nous avons choisi une ROI incluant la totalité de la lésion. Nous

obtenons ainsi un ADC moyen. Lorsque ces lésions sont de grande taille, elles comportent pour la plupart une part nécrotique. La nécrose modifie l’ADC en augmentant la diffusion libre. D’autant plus que les b utilisés dans notre étude (>100s/mm2) ne prennent pas en considération la composante micro-perfusive. Ainsi l’ADC moyen ne reflète pas uniquement l’ADC de la portion tumorale viable.

Actuellement, la résolution spatiale de l’IRM ne nous permet pas de calculer de façon fiable un ADC minimum.

Le SUV max est mesuré à partir de la zone de plus forte hyper-fixation hépatique au sein de

la lésion définie. Le SUV max ne correspond qu’à une partie de la lésion tumorale, probablement la plus métabolique.

Discussion

Xu H, et al Acad Radiol. 2007

Xu Pjet al J Magn Reson Imaging. 2009

Chen CY, and al, Radiology. 2006

Deng J and al, J Magn Reson Imaging. 2008;

Geschwind JF,and al J Vasc Interv Radiol. 2000

Cette hypothèse ainsi que l’important chevauchement entre les ADC, nous permettent en

partie d’expliquer l’absence de corrélation entre l’ADC moyen et le SUV max.

Limites

Choix des facteurs b

Les valeurs optimales de b pour l'étude des tumeurs hépatiques sont comprises entre 100 et 750s/mm².

Pour s’affranchir de la composante micro-perfusive et en concordance avec les dernières publications, nous avons utilisé plus de 3 valeurs de b incluant un b0, une valeur de b supérieure ou égale à 100s/mm² et une valeur supérieure à 500s/mm². Les b utilisés dans notre étude sont b=0, b=200, b=400, b=800.

Choix des ROI Nous avons utilisé une ROI aussi large que la lésion. Actuellement dans la littérature, cette

méthode est la référence. Elle a pour inconvénient de sélectionner les zones nécrotiques. La

nécrose tumorale est associée à une augmentation de l’ADC. Il existe une différence

significative entre l'ADC du tissu tumoral viable et la nécrose, ce qui nous donne une moyenne

d’ADC et peut fausser les résultats concernant l’ADC de la lésion tumorale.

Exclusion des patients

Nous avons exclus les patients ayant eu un traitement par chimio-embolisation ou

radiofréquence avant l’IRM de diffusion car de nombreuses études rapportent que ces

traitements modifient l’ADC. Chung J and al WGJ 2010

Schraml C and al. AJR Am J Roentgenol. 2009

Thoeny HC Radiology, 2007

Padhani AR, Neoplasia 2009

Manelli L, AJR Am J Roentgenol 2009

Kamel IR, and alJ Vasc Interv Radiol. 2006

Echantillon de petite taille

Etude mono-centrique

Conclusion

Diffusion

18F-FDG -TEP-TDM

Imagerie des mouvements des molécules d’eau

Imagerie scintigraphique du métabolisme cellulaire

La combinaison de la taille et de l’ADC permet

d’estimer le SUV des CHC en bilan pré-TH.

Pas de lien évident entre l’ADC et le SUV.

Ces deux techniques fournissent des informations

fonctionnelles complémentaires du tissu tumoral.

Positivité du 18F-FDG -TEP-TDM: Nouveau facteur

de risque de récidive de CHC après TH

Pas de corrélation évidente entre ADC moyen et SUV

max.

Quizz

Parmi les propositions suivantes laquelle/ lesquelles sont exactes:

1- Le SUV lésion/Foie non tumoral est considéré élevé si il est supérieur à 1

2- Le SUV lésion/Foie non tumoral est considéré élevé si il est supérieur à 1,15

3- Le SUV lésion/Foie non tumoral est considéré élevé si il est supérieur à 2

4- Le SUV lésion/Foie non tumoral est corrélé à l’ADC

5-Le SUV lésion/Foie non tumoral est corrélé à la taille

Quizz

Parmi les propositions suivantes laquelle/ lesquelles sont exactes:

1- Il existe un cut-off ADC bénin/malin.

2- La sensibilité du TEP-TDM pour le CHC est faible

3- L’ADC est corrélé à l’AFP

4- L’ADC est corrélé à la taille

5- L’ADC du foie cirrhotique est restreint comparativement à l’ADC d’un foie sain.

Remerciements

À l’équipe d’Imagerie Médicale de Henri-Mondor,

A Pierre Zerbib pour son aide en IRM,

A Alexandre Augier pour ses schémas sur la diffusion

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