Co-infection VIH-VHB, apport des études de cohorte Dr Karine Lacombe SMIT Saint-Antoine UMR S-707,...
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Co-infection VIH-VHB,apport des études de cohorte
Dr Karine Lacombe
SMIT Saint-Antoine
UMR S-707, Paris
Université Pierre et Marie Curie, Paris VI
2èmes Rencontres Nord-Sud de l'IMEA - IRD (UMR 145)
Mercredi 05 décembre 2007 Palais de l'Unesco, Paris
Nb VIH+ Nb VHB+
33,2 M 400 M
P(VIH-VHB) = 2 – 4 M
Hépatite B chronique = 1ère cause de mortalité par CHC Hépatite B chronique = 620 000 décès annuels
depuis utilisation des cART, hépatites chroniques = cause majeure de décès chez patients VIH+ dans les pays du Nord dans les pays du Sud, accès de plus en plus large aux cART + prévalence élevée + surveillance plus difficile des complications = ATTENTION !!
Objectifs des études de cohorte sur la co-infection VIH-VHB
Incidence et prévalenceAu sein d’une population
Evaluation des pratiquesDe prise en charge
Evolution de la fibroseDéterminants des maladies terminales du foie
Histoire naturelle du VHBChez les patients VIH+
Impact des traitements
Prévalence de la co-infection VIH-VHB (1)
Cohorte Eurosida(Pays Européens + Argentine + Israël)
9802 patients VIH+ P(AgHBs) = 8,7%
P(HBsAg) = 0.68%
P(AgHBs+ / VIH+) = 7%
---------------------------------
Enquête CNAM / InVS 2005Enquête un jour donné, BEH 2005
Konopnicki, AIDS 2005
Prévalence de la co-infection VIH-VHB (2)
• Juxtaposition de zones de forte prévalence :
P (VIH+) > 6% P (VHB+) > 8%
P (VIH-VHB) =10 - 20%
Nombreuses études séro-épidémiologiques à partir de cohortes de donneurs de sang, de femmes enceintes, de patients VIH+ en attente de traitement :
- Côte d’Ivoire : 1002 femmes enceintes (ANRS 1236 – Ditrame) P(VHB/VIH+) = 9% v. P(VHB/VIH-) = 8%
- Tanzanie : 1599 donneurs de sang P(VHB/VIH+) = 8,6% v. P(VHB/VIH-) = 8,7%
- Bénin : 205 patients VIH+ sous cART P(VHB/VIH+) = 11,2% [IC95% 7,2 – 15,2]
Description de la variabilité génétique du VHB dans le contexte du VIH
Cohorte Paris / Lyon1
N = 206
Cohorte US / Austr2
N = 53
Cohorte Esp.3
N = 62
Génotype
- A
- B
- C
- D
- E
- F
- G
67%
0,5%
-
9,2%
11,2%
-
12,3%
83%
-
-
11,3%
-
-
5,7%
46,8%
-
-
43,5%
1,6%
3,3%
4,8%
Mutation PreC 28,4% - 24,2%
Mutation YMDD:
- médiane
- n
52,1 mois
62,6%
46 mois
74%
40 mois
27,4%
1Lacombe, AIDS 2006 2Matthews, AIDS 2006 3Ramos, JAIDS 2007
Histoire naturelle du VHB en présence du VIH (1)
Incidence de l’hépatite B aiguë chez les patients VIH+ cohorte de 12248 patients VIH+ suivis pendant 3 ans :
I(AgHBs+) = 12,2 cas/ 1000 PA (Kellerman et al. JID 2003)
Passage de la phase aiguë à la phase chronique cohorte de 140 patients VIH+ : 25% d’évolution vers la
chronicité après une hépatite B aiguë (Gatanaga et al. EJCMID 2000)
Evolution de la phase chronique cohorte exposés / non exposés au VHB et au VIH : 12% de perte de l’agHBe en 5 ans (Gilson et al. CID 1991)
fluctuations des transaminases (Gilson et al. CID 1991)
Histoire naturelle du VHB en présence du VIH (2)
espérance de vie + infections opportunistes
Décès de cause hépatique(Cohorte MACS, Thio, Lancet 2002)
des décès non liés au sida(dont 25% par cause hépatique)
(Cohorte Eurosida, Mocroft, AIDS 2002)
Décès de cause hépatique dans l’enquête « Mortalité 2005 » = 2ème cause de décès non lié au sida en France
(Mortavic, E. Rosenthal, J Vir Hepat 2007)
RR (décès si co-infection hépatique) = 3.58 [2.09 – 6.16] (Konopnicki, AIDS 2005)
RR(décès si VHB active) = 3.7 [2.4 – 5.9] (D:A:D, Arch Intern Med 2006)
Cohorte Eurosida
Progressionde la fibrose hépatique
Fibrose hépatique
Hôte (sexe, âge, alcool,
Stéatose, etc.)
Virus (génomique)
Environnement(comorbités associées)
Traitement(Effets secondaires, efficacité des molécules)
Mais à ce jour, aucune étude de cohorte ayant analysé l’impact global de ces déterminants sur l’évolution de la fibrose
Déterminants de la fibrose hépatique : 1- le virus
Rôle des génotypes : étude de cohorte VIH-VHB Paris/Lyon 308 patients : association forte du génotype G avec fibrose F3-F4OR = 12,60 [IC95% 1,72 – inf]Lacombe, AIDS 2006
Rôle des mutations à la lamivudine : étude de cohorte de patients mono-infectés VHB sous lamivudine pendant 3 ans
63 patients : association entre apparition YMDD et aggravation de la fibrose (15% v.5% des patients non YMDD) Dienstag, Gastroenterol 2003
Déterminants de la fibrose hépatique : 2- les comorbidités
Ex. : Rôle de l’hépatite Delta dans la sévérité de la fibrose hépatique
Analyse transversale de donnéesde cohorte prospective
Ex. de la cohorte Paris / Lyon
Lacombe, AIDS 2007 Sheng, CID 2007
Analyse prospectived’une cohorte exposé / non exposé
Ex. de la cohorte Taïwanaise
- 104 patients dont 26 VHD+/78 VHD-- pas d’impact sur la réponse cART
- hypertransaminasémies- hyperbilirubinémie- cirrhose- décès = 5.41 [1,39 – 23,85]
- 134 patients (13 VHD+)- pas d’impact du VHC sur la fibrose
- metavir F2 : 83,4% VHB-VHD100% VHB-VHC-VHD
- Fibrose F2 : OR = 8,17 [1,94 – 34,28]
Impact des traitements (1) :lamivudine
Benhamou, Ann Intern Med 1996
40 patients VIH-VHB suivis pendant 1 an, traités par 3TC pour VIH
Impact des traitements (2) : adéfovir
29 patients VIH-VHB, suivis pendant 144 semaines, traités par ADV car résistance au 3TC
Benhamou, J Hepatol 2006
Impact des traitements (3)Ténofovir
28 patients VIH-VHB, suivis pendant 71 semaines en médiane, traités par TDF pour leur VIH
- 4.6 log10- 4.6 log10
00 100100 200200 300300 400400 500500 600600
22
44
66
88
1010
DaysDays
Log 1
0(V
HB
)/m
LLo
g 10(
VH
B)/
mL
Lacombe, AIDS 2005
Impact des traitements (4)Adéfovir / ténofovir
Lacombe, CROI 2007
85 patients VIH-VHB, 29 sous ADV et 56 sous TDF
0 1 2 3 4 5 60
24
68
10
12
Time (months)
HIV
RN
A (
log
10 c
op
ies/
ml)
ADVTDF
HB
V D
NA
(lo
g10
co
pie
s/m
l)p = 0.0036
Tolérance des ARV 868 patients débutant une cART en Afrique du Sud (AgHBs+ ou -) I(cytolyse > 5N) = 7,7 / PA Délai médian = 57 jours
Hoffmann, AIDS 2007
308 patients sous cART en France (AgHBs+) I(cytolyse > 5N) = 5,0 / PA I(cytolyse > 2N) = 13,4 / PA
HBV-DNA > 20000 UI/mLHIV-RNA > 10000 c/mLCD4+ < 200/mL
Chauvel, Antiviral Ther 2007
Evaluation des pratiques
• Etude de cohorte multicentrique d’évaluation de la prise du VHB dans une cohorte « exposé / non exposé » au VIH.
• 477 patients VHB+ / 261 VIH+ : moins de suivi viro, séro et bio chez les VIH+ prédominance du type sauvage augmentation de la fréquence des traitements antiVHB combinés perte de l’AgHBe rare et associée à une amélioration histologique
Piroth, AIDS 2007
CONCLUSION• L’essentiel des données sur la co-infection VIH-VHB
issues des études de cohorte s’applique surtout au contexte du Nord :- Histoire naturelle de la co-infection quand
acquisition du VHB pendant l’enfance ?- Efficacité et tolérance des ARV avec activité duale
(TDF et rein du patient Africain, hépatotoxicité avec TTT anti BK) ?
- Prévention de la transmission du VHB de la mère à l’enfant chez les mères VIH + ?
- Influence de la variabilité génétique du VHB de souche africaine sur la réponse aux ARV ?
- Incidence et prévention des réactivations immunes VHB sous cART ?