CM - ICTERE: Pré-Requis

• Anatomie des voies biliaires intra- et extra-hépatiques

• Physiologie de la cholérèse

• Métabolisme des acides bilaires

• Métabolisme de la bilirubine

• Physiologie de l’hématopoïèse et de l’hémolyse

• Physiopathologie de l’inflammation

CM – Sémiologie biliaire

• Douleur biliaire

• Ictère

• Angiocholite

• Cholestase

Douleur Biliaire

• Mécanisme: Mise en tension des voies biliaires

• Siège: Epigastre, (hypocondre droit)

• Irradiation: Hémithorax droit postérieur

• Evolution: Début et fin précis. Constante.

• Durée: < 12 heures

• Intensité: Forte (incapacitante, voire syncopale)

Lithiase vésiculaire asymptomatique

Douleur biliaire (‘colique hépatique’)

Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul

Collet vésiculaire Canal cystique

20 %

Lithiase vésiculaire asymptomatique

Douleur biliaire (‘colique hépatique’)

Mise en tension aiguë des voies biliaires par l’impaction d’un calcul

Voie biliaire principale

20 %

Douleur biliaireIn

tens

ité

Heures1 2 3 4 5 6 7

Signe de Murphy

• Définition: douleur provoquée identique à la douleur spontanée

• Mécanisme: mise en tension de la vésicule biliaire

• Manoeuvre: pression sur la vésicule (qui n’est habituellement possible qu’en inspiration, d’où l’inhibition respiratoire)

CM – Sémiologie biliaire

• Douleur biliaire

• Ictère

• Angiocholite

• Cholestase

Ictère

• Coloration jaune à brune des téguments due à une augmentation de la bilirubinémie

• Deux types:

– I. à bilirubine non-conjuguée: urines claires

– I. à bilirubine conjuguée: urines foncées

Hémoglobine Myoglobine Cytochromes

Hème

Bilirubine NC

NC, non conjuguée Fevery. Liver Int 2008

Bilirubine NC Lièe à l’albumine

Hépatocytes Urine

4-7 mmol/j

Sang

Sinusoides

Sinusoides

BCUGT1A1

BNC Bilirubine non-conjuguée

Canalicules

BC Bilirubine conjuguée

BNC

Sinusoides

Sinusoides

CB

MRP2-ABCC2

UGT1A1

OATP1B1/B3ABCC3

Canalicules

< 15 µmol/L

< 3 µmol/L

BNC BC

Causes d’Ictère à bilirubine non conjuguée

•HEMOLYTIQUE

(cf. Hématologie)

• NON HEMOLYTIQUE– Ictère physiologique du

nourrisson– S. de Gilbert– S. de Crigler-Najjar– Erythropoièse inefficace

Sinusoides

Sinusoides

BCUGT1A1

BNC Bilirubine non-conjuguée

Canalicules

BC Bilirubine conjuguée

BNC

Uridine-glucuronyl bilirubine transférase

GèneUGT1A

ProtéineUGT1A1

Activité S. de Gilbert ~ 30 %Crigler-Najjar type-1 0 %Crigler-Najjar type-2 1-10 %

A1

Promoteur Liaison du substrat Liaison UDP-Glucuronyl

Sinusoides

Sinusoides

BC

MRP2-ABCC2

A. BILIAIRES

BSEP-ABCB11

OATP1B1/B3NTCP

A. BILIAIRES

Canalicules

Causes d’Ictère à Bilirubine conjuguée

NON CHOLESTATIQUE

• S. de Rotor• S. de Dubin-Johnson

CHOLESTATIQUE

CM – Sémiologie biliaire

• Douleur biliaire

• Ictère

• Angiocholite

• Cholestase

Angiocholite

• Infection bactérienne de la bile et des voies biliaires

• Principale cause: les calculs biliaires

• La triade « Douleur-Fièvre-Ictère » est un signe assez spécifique mais peu sensible d’angiocholite.

• Angiocholite ≠ Cholangite (inflammation des voies biliaires)

CM – Sémiologie biliaire

• Douleur biliaire

• Ictère

• Angiocholite

• Cholestase

CHOLESTASE

Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire

• Ictère• Prurit• Augmentation de certaines activités

enzymatiques dans le sérum• Malabsorption lipidique par diminution des

acides biliaires dans l’intestin• Lésions hépatiques par toxicité des acides

biliaires

BSEP (ABCB11)

PHOSPHOLIPIDES

MDR3 (ABCB4)FIC1 (ABC8B1)

A

A. BILIAIRES

CHOLESTASE

Diminution/Arrêt de la sécrétion biliaire

• Avec ictère (à bilirubine conjuguée)• Sans ictère (augmentation des phosphatases

alcalines et de la GGT due à l’acumulation des acides bilaires dans l’hépatocyte)

Sinusoides

Sinusoides

BC

MRP2-ABCC2

A. BILIAIRES

BSEP-ABCB11

OATP1B1/B3NTCP

A. BILIAIRES

Canalicules

PRURIT CHOLESTATIQUE

• Démangeaisons sans lésions cutanées initiales due à une activation neuronale.

• Lésions de grattage.• Acumulation d’autaxine qui active

indirectement certains neurones.

Cholestase Obstructive

• Grosses V. biliaires– Cancer

– Pancréatite chronique

– Cholangite Sclé. Prim.

– Cholangitis à IgG4

– Calculs et parasites

– Sténose post opératoire

• Petites V. biliaires– CBP

– Cholangite/ductopénie dysimmunitaires

– Mutation ABCB4/MDR3

Cholestase Obstructive

• Grosses V. biliaires– Cancer

– Pancréatite chronique

– Cholangite Sclé. Prim.

– Cholangitis à IgG4

– Calculs et parasites

– Sténose post opératoire

• Petites V. biliaires– CBP

– Cholangite/ductopénie dysimmunitaires

– Mutation ABCB4/MDR3• Echographie• IRM biliaire

• Anticorps antinoyau et antimitochondrie

Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase

ObstructiveNon

Obstructive

InflammationMédicaments

Cholestases héréditaires

ACIDES BILIAIRES

PHOSPHOLIPIDES• LPS• TNF• IL1• IL6

Ictère/cholestase de l’inflammation

ACIDES BILIAIRES

PHOSPHOLIPIDES

Ictère/cholestase de l’inflammation

BILIRUBINE

• LPS• TNF• IL1• IL6

Ictère/Cholestase de l’Inflammation

• Systémique - Infection bactérienne sévère- Syndrome de Staufer

- Hemophagocytose

• Hépatobiliaire - Hépatite aiguë- Angiocholite- Cholangite dysimmunitaire

BILIRUBINE

PHOSPHOLIPIDES

MEDICAMENTS

Ictère/Cholestase médicamenteux

ACIDES BILIAIRES

Ne pas confondre…

• Cholestase et ictère

• Cholestase et obstruction des voies biliaires

• Cholestase et dilatation des voies biliaires

Ictère - Eléments cliniques indispensables

• Couleur des urines• Prurit sans lésions cutanées (initiales)

– Cholestase

• Douleur biliaire– Obstacle brutal

(= calcul)

• Grosse vésicule indolore– Obstacle progressif du cholédoque

(= cancer du pancréas)

• Tout signe anamnestique ou physique– Tenter de tout réunir

Ictère - Eléments biologiques utiles

• Bilirubinémie conjuguée et non conjuguée

• Phosphatases alcalines (GGT)

• Réticulocytes, Haptoglobine, Frottis sanguin

• Anticorps antimitochondries de type M2(= cirrhose biliaire primitive)

Diagnostic d’un ictère

Couleur des urinesBilirubinémie conjuguée et non-conjuguée

NFS, Réticulocytes, Haptoglobine

Prurit,Ph. alcalines

Ictère àBilirubine Conjuguée

Ictère àBilirubine Non-Conjuguée

HEMOLYTIQUENON

HEMOLYTIQUE CHOLESTATIQUENON

CHOLESTATIQUE

ICTÈRE CHOLESTATIQUE

IMAGERIEEchographie → TDM → IRM

→ Echoendoscopie → Opacification rétrograde

SANS Obstacle sur les Gros Canaux

AVEC Obstacle sur les Gros Canaux

PHOSPHATASES ALCALINES

• Enzymes libérées dans le sérum en cas - de cholestase- d’augmentation de l’activité

ostéoblastique- de fin de grossesse (placenta)

• Isoformes différentes pour ces 3 sources (séparables, quoique non en routine)

• Activité enzymatique sérique, et non concentration pondérale

PHOSPHATASES ALCALINES et CHOLESTASE

Phosphatases alcalines élevées et GGT normale → Cholestase improbable

Phosphatases alcalines élevée et GGT élevée→ Cholestase probable

• Spécifiques de cholestase lorsque l’on a éliminé une origine osseuse ou une grossesse

• Moins sensibles mais beaucoup plus spécifiques de cholestase que la GGT

Syndrome de Gilbert

• Hyperbilirubinémie fluctuante (< 100 µmol/L) • Tests hépatiques normaux (incl. bilirubine conj.)

• Discrète hyperhémolyse possible• Augmente avec le jeûne (↑ absorption int. de BNC)

• Bénin. Traitement non justifié• Amélioration de la fonction endothéliale et de

la survie (antioxydant à niveau modéré de BNC ?)

Maruhashi Circulation 2012. Horsfall JGH 2013

Syndrome de Gilbert

• Principalement UGT1A1*28 (dans la séquence du promoteur)(peut être déterminée en routine)

• Transmission récessive• Prévalence - Allele ~ 40%

- Homozygotes ~ 16%- Phénotype ~ 10%

Strassburg, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010.

UGT1A1 Interactions médicamenteuses

• Induction (→ diminue la bilirubinémia)

phénobarbital, méprobamate, rifampicine, oestro-progestatifs

• Inhibition (→ augmente la bilirubinémie)

testostérone, kétoconazole, indinavir, atanazavir

• Partage de voie métabolique (→ augmente le médicament en cas de S. de Gilbert)

irinotecan

BILIRUBINE

ACIDES BILIAIRES

PHOSPHOLIPIDES

• Cyclosporine• Rifampin • Bosentan • Troglitazone• Glibenclamide

• Fusidic acid

• Verapamil• Cyclosporine • Vinblastine

Ictère/Cholestase médicamenteux

Etiologie multiple de l’ictère cholestatique

• Inflammation

• Médicaments

• Obstruction

• Polymorphisme moléculaire

Cas de la Cirrhose ou des Soins Intensifs

• Hyperhémolyse• Insuffisance hépatocytaire• Insuffisance rénale• Inflammation

–Hépatite–Infection bactérienne

• Médicaments• Polymorphisme génétique

Bilirubine : integrateur de nombreuses fonctions

MELDCHILD PUGHLILLEBCSMAYO PBCCLIF SOFAAPACHESOFA

Ictère à Bilirubine Conjuguée = Cholestase

ObstructiveNon

Obstructive

InflammationMédicaments

Cholestases héréditaires

Cholestases intrahépatiques héréditaires

Cholestase familiale progressive PFIC

Cholestase récurrente bénigne BRIC

Cholestase gravique ICP

Lithiase biliaire LPAC

LPAC: Low phospholipid associated cholestasis and cholelithiasis

BSEP

MDR3FIC1

PFIC1

BRIC1

PFIC3

ICP

LPAC

BRIC2

ICP

ICP

PFIC2