Classification des anti-angiogéniquessuivant leur mécanisme d’action

• Molécules interagissant avec les voies d’activationde l’angiogenèse tumorale

– anticorps monoclonaux anti-VEGF– anticorps monoclonaux anti-récepteur du VEGF– inhibiteurs de la transduction du signal d’activation

du récepteur tyrosine kinase du VEGF

• Molécules directement anti-angiogéniques– Thalidomide, néovastat, TNP470– Endostatine et angiostatine

• Inhibiteurs des métalloprotéinases de la matrice

Les différentes approches d’inhibitiondu signal du VEGF

Anticorps anti-VEGF

VEGF Anticorps anti-VEGFR2

Oligo antisensRibozymes

Inhibiteurs de la fonctiontyrosine kinase

de VEGFR2ARNm de VEGFR2

Les agents ciblant le VEGF

GFB 116

NM-13

VEGF, PIGFRécepteur hybride soluble

Regeneron/ Sanofi-AventisVEGF-trap/AVE -005

VEGFR-1 et 2ACM humaniséRoche/GenentechAvastin(bevacizumab)

CiblesClasseLaboratoireMolécule

Bevacizumab : résultats des phases III

+ 2,3 m+ 1,9 m+ 17 %878Carbo/TaxolNSCLC

↑+ 4,8 m+ 14 %715TaxolSein M1 1°L

––+ 10,7 % 462Xelodasein M1 2-3°L

+ 1,8 m+ 1,9 m+ 12,6 %579Folfoxcôlon M1 2°L

+ 4,7m+ 4,4 m+ 10%813IFLcôlon M1 1°L

survieSSPRRntraitement de référenceprimitif

VGEF-trap/AVE -005protéine de fusion du domaine immunoglobulinique 2 de VEGFR-1 avec le domaineimmunoglobulinique 3 de VEGFR-2 et le fragment Fc d’une IgG1 humaine

100 fois plus affine pour le VEGF que le bevacizumab

Dupont J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:194

VEGF

VEGF

Cellule endothéliale/Cellule tumorale

VEGF-R

P

P

P

PXXPerméabilité vasculaire

VEGFPDGF

VEGF-R

P

P

P

PXXPerméabilité vasculaire Néoangiogenèse,

maturation

ITK

Cancérogenèse et progression

fibroblaste/ muscle lisse vasculaire

PDGF

Inhibiteurs de tyrosine-kinases

Les agents ciblant les récepteurs du VEGF

VEGFR-1ribozyme ARN messager du VEGFR-1Sirna/ChironANGIOZYME

VEGFR-1, 2, 3ITKAstraZenecaAZD2171

VEGFR-2ACMInCloneIMC-2C6

VEGFR-1, 2, 3ITKGSKGW-786034

CiblesClasseLaboratoireMolécule

Les agents multi-cibles

VEGFR-2 et IMMPExtraitsCartilageDe requin

Aeterna ZentarisNeovastat

VEGFR-2 et PDGFITKPfizer/SugenSemaxanib (SU5416)

VEGFR-1,-2,-3,et EGFRITKAstraZeneca

ZD6474(Zactima )

VEGFR-1,-2,-3, PDGFR, c-kit, Flt3, FGFR-1,CSF-1

ITK oralPfizer/SugenSU011248

PDGFR, FGFR-1, VEGFR-2ITKPfizer/SugenSU6688

blocage de la voieErq 1/2

ITKcalixarene

Lee Moffitt cancer centerGFA-116

CiblesClasseLaboratoireMolécule

SU 011248 : phase I

Inhibiteur des tyrosine-kinases associées aux récepteurs PDGFR, VEGFR, c-kit, Flt 3

Tt par voie orale : 4 sem de tt puis 2 sem d’arrêtDose recommandée pour les essais de phase II : 50 mg/jEffets secondaires (> 50 mg) :

– asthénie +++, cumulative, réversible, isolée– spécifique : dépigmentation des poils et cheveux, réversible– rares : HTA, thrombocytopénie

Réponses (n = 23 évaluables) : 6 RP, 5 stabilisations, 8 progressions(3 reins sur 4, 2 TNE sur 4, 1 GIST réfractaire au STI 571)

Nécrose tumorale

ASCO 2003 - d’après Raymond E et al., abstr. 769 act.

!

25 (23 %)18 (28 %)Stabilisation ≥ 3 mois

41 (39 %)25 (40 %)Réponse objective

Essai 2

(n = 106)

Essai 1

(n = 63)

Réponse RECIST

Patients

SU 011248 : 2 phases II rein

SU 11248 oral à la dose de 50 mg, 4 semaines de traitement alterné avec deux semaines sans

Toxicité: fatigue

. Motzer RJ et al.,ASCO 2005, abstract 4500

Phase III en cours vs interféron

G.D. Demetri et al.,ASCO abstract 4000

SU11248 (Sugen®) et GIST résistants à l’imatinibPhase III : Sugen versus placebo (n=207) En cas de progression : crossoverSurvie sans progression: 6,3 mois vs 1,5 mois

111

0

50

100

0 3 6 9 12Mois

SU11248 (n = 207)

Placebo (n = 105)Hazard-ratio = 0,491p = 0,00674

Survie globale

Sur

vie

glob

ale

(%)

Les agents multi-cibles

VEGF, ßFGFNM-3 Genzyme

VEGFR-1 et 2PDGF-ß, c-kitITK oralNovartis/ScheringVatalanib

(PTK787/ZK222584)

VEGFR-2, EGFR, erbITKNovartisAEE-788

VEGFR-2, PDGFRet c-kitITK oralPfizerAG-013736

VEGFR-1,-2,-3, PDGFRret et c-kitITKAmgenAMG 706

Raf-1, VEGFR-2,-3 et PDGFITK oralBayer/OnyxBAY 43-9006

sorafenib

CiblesClasseLaboratoireMolécule

BAY 43-9006: SorafenibInhibe la Raf Kinase et VEGFR-2; 3, PDGFR β, FLT3, c-kitbloque la voie Raf / MEK / ERK

sorafenibVEGF PDGF

VEGFRVEGFR PDGFRPDGFR

Survie prolifération

Raf

MEK

ERK

ras ras

sorafenib

Cellule endothéliale

BAY 43-9006: Sorafenib

• Phase I : pas de grade 4diarrhée 55 %syndrome main-pied 23 %rash 26 %nausées 30 %alopécie 16 %

Strumberg D et al. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 965-72

• Phase II : 15 % de réponses dans le cancer du reinRatain MJ et al. ASCO 2004, résumé 4501

Survie sans progression (analyse intermédiaire)

Prob

abili

té(%

)

0

0,25

0,50

0,75

1,00

Semaines

0 6 12 18 24 36 48 60 66

SorafenibPlacebo

Survie médianeSorafenib = 24 sem.Placebo = 12 sem.p <0,000001Taux de réponse: 2%

54

B. Escudier et al., ASCO 2005 abstract 4510

cancer du rein métastatique OMS 0-1: phase III sorafenib versus placebo (n=905)

cancer colorectal métastatiquePhase III Vatalanib vs placebo: CONFIRM-1

RFOLFOX4 + PTK-ZK 1 250 mg/j p.o. (n = 585)

FOLFOX4 + placebo (n = 583)

J.R. Hecht et al., ASCO 2005 , LBA3

HR : 0,88IC95 :0,74-1,03p = 0,118

0 2 4 6 8 10 120

25

50

75

100

SSP

(%)

Délai (mois)

PTK-ZK + FOLFOX4

Placebo + FOLFOX4

ASCO 2004 - H.S. Rugo et al., abstract 2503 actualisé

AG-013736

Inhibiteur de TK à cibles multiples : VEGFR-1,- 2 et -3, PDGFR, c-Kit

Phase I : 36 patients ayant reçu au moins une ligne de traitement

6 cohortes : 2 à 20 mg/j

DMT : 5 mg x 2/j à jeunToxicités

– HTA +++ (61 % des patients ont nécessité un traitement)– convulsions

Réponses– cliniques : 2 RP rein, 1 RP thyroïde, 7 stabilisations– radiologiques : évaluation de la réponse vasculaire par

IRM

phase II AG-013736 (5 mg x 2/j p.o.)

Rini B et al.,ASCO 2005 abstract 4509

4021Stabilisation

46 (IC95 : 32-60)24Réponse partielle

%N = 52 patientsRéponse RECIST

Temps jusqu’à progression

0,25

0,5

1

0

0,75

0 100 200 300 400 500

%

Jours

Cancer du rein métastatique, 2ème ligne

Toxicités: diarrhée, hypertension,fatigue

Inhibiteurs de l’angiogenèse en développement (2)

Agouron

British Biotech/Schering

Aeterna

Collagenex

BMS

Primomastat (AG3340)

Marimastat

Neovastat (AE-941)

Metastat (Col-3)

BMS-275291

SN6f; SN6j; SN6k

Inhibiteurs des MMPs

ACM Anti-Endogline (TGF-bR)

Compagnie pharmaceutique

MoléculeClasse

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

bosentan (Tracleer) Sitaxsentan (ThelinTM ) et TBC3711

Atrasentan (XinlayTM)

Ambrisentan

Endothéline R (AT4) inhibitor GBC-590; ABT-627

Certains sont commercialisés pour le traitement de l’HTA pulmonaire

Atrasentan : antagoniste du récepteur à l’endothéline 1 (ETA-R)

Phase I : 31 patients avec cancer, Abbott oncologyProstate : 14 Colon : 6CBNPC : 4 Rein : 3 Sein : 2

Per os, 1 prise/j tous les jours sélectif ETA-R couplé à une protéine G hétérotrimérique

DMT = 60 mg : Céphalées (vasodilation) EI autres : Rhinorrhée, oedèmes, asthénie

Réponses :– Diminution de la douleur chez 5/15 (33 %) des patients– Diminution du PSA (5/11)

ASCO 2003

Atrasentan et cancer de la prostate

1,00

0 56Jours depuis randomisation

Surv

ie s

ans

prog

ress

ion 0,8

0,6

0,4

0,2

0112 168 224 280 336 392 448 504

Atrasentann = 692

Méta-analyse de 2 essaisTemps jusqu’à progression

Placebo n = 505

Bénéfice clinique significatif (augmentation du délai d’apparition des douleurs osseuses) et atténuation de la progression du PSA.

Pharmacia Celecoxib Inhibiteurs de Cox-2

EntreMed

EntreMed

Celegene

Cytran

Takeda/Abott

Endostatin

Angiostatin

Thalidomid®

IM-862

TNP470

Autres inhibiteurs

Compagnie pharmaceutique

MoléculeClasse

Inhibiteurs de l’angiogenèse en développement (3)

THALIDOMIDE : ÉTUDES DE PHASE II

35-47 %2Kaposi

10-25 %2mélanome

15-27 %2prostate

5-10 %5rein

5-12 %3gliome

taux de réponsen. étudesTumeur

Eleutherakis-Papaiakovou V et al. Ann Clin Oncol 2004 ; 15 : 1151-60

Kerbel, R. S. J Clin Oncol; 19:45s-51s 2001

Differences between the two major types of strategies used to target tumor blood vessels

Agents ciblant les vaisseaux : angiotoxiques

• Des milliers de cellules tumorales dépendent pour leur survie d’une seule cellule endothéliale vasculaire

• Destruction des vaisseaux constitués intra-tumoraux :

– Modification du cytosquelette des cellules endothéliales prolifératives et immatures

– Détachement des cellules endothéliales, occlusion vasculaire et nécrose tumorale

Agents destructeurs de vaisseaux : agents tubulo-affins

dépolymérisent la tubuline et modifient le cytosquelette des cellules endothéliales , conduisant à une occlusion vasculaire sélective

– ZD 6126 (ANG 453, AstraZeneca)– Combrestatine A-4 (CA4DP, Oxi2021)– AVE8062A– Oxi4053– NPI2358– MN029– BMS 186527

Induit productionde TNF– DMXAA (AS14O4)

Agents destructeurs de vaisseaux :inhibition des intégrines

Agents destructeurs de vaisseaux :inhibition des intégrines

• Expression des intégrines est corrélée au phénotype malin. Leur inhibition peut induire la mort cellulaire endothéliale voire tumorale.

• Sont en cours d’évaluation:

antagoniste αVβ3/αVβ5 EMD121974 (Cilengitide); S247; Tumstatin

antagoniste α5β1 ATN-161; Endostatinantagoniste α1β1 ArrestenACM antiαVβ3 LM-609; Vitaxin (MEDI-522)

ASCO 2005 - D’après P. Hersey et al., abstract 7507 actualisé

MEDI-522, Ac monoclonal anti-αvß3 ± dacarbazine

Phase II, randomisée, mélanome métastatique (n=112)

MEDI-522 (8 mg/kg/sem. ± DTIC (1000 mg/m2 /3 semaines)

140RP (%)

00RC (%)

130RO (%)

MEDI + DTICMEDI

110

Résultats favorables selon comparaison historique…