Cibles Moleculaire Des Medicaments Publie

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20/02/2012 1 LES CIBLES MOLÉCULAIRES DES MÉDICAMENTS Docteur A. BENABDELOUAHID Département de Pharmacie d’Alger Laboratoire de Pharmacologie I. INTRODUCTION II. LES MÉCANISMES D’ACTION DES MÉDICAMENTS II.1 Action par fixation spécifique II.2 Action par fixation non spécifique II.3 Action sur des organismes étrangers III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.1 Les récepteurs de Type 1: le récepteur du GABA-A III.1.1 Les récepteurs de Type 1: le récepteur Nicotinique de l’acétylcholine III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G III.1.3 Les récepteurs de Type 3 : les récepteurs assurant une activité enzymatique ( les récepteurs enzymes) III.1.4 Les récepteurs de Type 4: Les récepteurs intracellulaires, Les récepteurs liés à l’ADN III.2 Les protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et des métabolites III.3 Les protéines cibles jouant le rôle d’enzymes solubles

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LES CIBLES MOLÉCULAIRES DES MÉDICAMENTS

Docteur A. BENABDELOUAHID Département de Pharmacie d’Alger Laboratoire de Pharmacologie

• I. INTRODUCTION • II. LES MÉCANISMES D’ACTION DES MÉDICAMENTS

– II.1 Action par fixation spécifique – II.2 Action par fixation non spécifique – II.3 Action sur des organismes étrangers

• III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS – III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs:

• III.1.1 Les récepteurs de Type 1: le récepteur du GABA-A • III.1.1 Les récepteurs de Type 1: le récepteur Nicotinique de

l’acétylcholine

• III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G

• III.1.3 Les récepteurs de Type 3 : les récepteurs assurant une activité enzymatique ( les récepteurs enzymes)

• III.1.4 Les récepteurs de Type 4: Les récepteurs intracellulaires, Les récepteurs liés à l’ADN

III.2 Les protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et des métabolites

III.3 Les protéines cibles jouant le rôle d’enzymes solubles

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I. INTRODUCTION

• « on appel effet pharmacodynamique une modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou organique, provoquée par la fixation du médicament sur sa cible moléculaire ».

II. LES MÉCANISMES D’ACTION DES MÉDICAMENTS

II.1 Action par fixation spécifique

• Médicaments agissant par fixation spécifique dont le principe est basé sur la notion de récepteur ou cible moléculaire de localisation cellulaire. – Ici, le terme récepteur est pris dans un sens large,

celui d’une molécule qui fixe un médicament.

– La plus part des cibles moléculaires des médicaments

sont des protéines.

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II. LES MÉCANISMES D’ACTION DES MÉDICAMENTS.

– Ces cibles moléculaires peuvent être:

• Récepteur membranaire ou cytoplasmique des

MEDIATEURS de l’organisme.

• Protéine de transport membranaire des ions et petites molécules (transport actif ou passif).

• Enzyme impliqué dans le métabolisme des médiateurs endogènes ou dans les grandes voies métaboliques.

• ADN et protéines associées, protéine de structure cellulaire.

II. LES MÉCANISMES D’ACTION DES MÉDICAMENTS

II.2 Action par fixation non spécifique

• Médicaments à action non spécifique basée sur les propriétés physico-chimiques

Les anti-acides (sels d’aluminium et de magnésium).

Modificateurs du pH sanguin.

Les laxatifs lubrifiants (huile de paraffine).

II.3 Action sur des organismes étrangers

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS

• Les récepteurs cellulaires

– Les protéines jouant le rôle de récepteurs des

médiateurs endogènes : Les récepteurs membranaires

Les récepteurs intracellulaires

– Les protéines assurant le passage transmembranaire des ions: Les canaux ioniques

Les transporteurs (T passif) et les pompes ioniques (T actif)

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS

• Terminologie: – Le récepteur (membranaire ou intracellulaire): Fixe le

ligand qui peut être • Un médiateur endogène (hormone, neurotransmetteur…).

• Substance étrangère (médicament par exp).

– L’effecteur : molécule cellulaire (enzyme ou canal) qui exécute l’ordre induit par la liaison ligand/Rc et produit le second messager = TRANSDUCTION.

– Premier messager : Ligand.

– Second messager : assure l’effet intracellulaire.

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs:

Tableau 1 : les quatre types des récepteurs des médiateur endogènes

III.1.1 Les récepteurs de Type 1: le récepteur du GABA-A

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs:

Cl-

Cl-

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.1 Les récepteurs de Type 1: le récepteur Nicotinique de l’acétylcholine:

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs:

III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G

III.1.2.1 Structure:

– Complexe fonctionnel de trois éléments distinct

• Le récepteur transmembranaire

• La protéine G

• L’effecteur

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Structure du complexe récepteur-protéine G-effecteur

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G III.1.2.2 Fonctionnement:

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Protéines

G

Sous-unités Effecteurs Effets Récepteurs membranaires

Gs s -Adénylcyclase

-Canaux calciques

-stimulation

-ouverture

Les récepteurs histaminiques, β adrénergiques,

sérotoninergiques, du glucagon et autres.

Gi i1 -Adénylcyclase -Inhibition

Les récepteurs α2- adrénergiques, muscariniques

de l’acétylcholine, opioïdes, sérotoninergiques et

autres.

i2, i3 -Phospholipase A2

-Phospholipase C

-Canaux potassiques

-stimulation

-stimulation

-ouverture

Gt t1, t2 -Phosphodiesterase

GMPc dependante

-stimulation Cellules de la rétine (phototransduction)

Gq q -Phospholipase C -stimulation Les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine,

sérotoninergiques 5-HT1C et autres.

Go o -Non élucidés -non élucidés Neurotransmission cérébrale.

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G III.1.2.3 Effecteurs et récepteurs:

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.2 Les récepteurs de Type 2: récepteurs couplés à la protéine G III.1.2.4 propriétés régulatrices des récepteurs couplés à la protéine G

• Activation de la glycogénolyse et de la lipolyse.

• Diminution de la glycogénogenèse.

• Sécrétion de l’amylase, de l’acide chlorhydrique, des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes.

• Contraction des fibres cardiaques et des fibres musculaires lisses.

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.3 Les récepteurs de Type 3 : les récepteurs assurant une activité enzymatique ( les récepteurs enzymes).

• Les récepteurs à activité guanylate-cyclase

• Les récepteurs à activité tyrosine-kinase

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.3 Les récepteurs de Type 3 : les récepteurs assurant une activité enzymatique ( les récepteurs enzymes). III.1.3.1 Structure générale des récepteurs enzymes

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III.1.3.2 Les récepteurs à activité guanylyl-cyclase

ANP (atrium natriuretic peptid)

BNP (B-type natriuretic peptid)

CNP (C-type natriuretic peptid)

R guanylyl cyclase RC membranaires

Bicouche lipidique α α

ANP CNP BNP

2GTP 2GMP c

Augmentation de la Natriurèse et de la

Diurèse Relaxation des FML des

vaisseaux sanguins Diminution de la pression

artérielle

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III.1.3.2 Les récepteurs à activité Tyrosine-kinase

• Font partie de cette catégorie les récepteurs de :

– Insuline

– Facteur de croissance épidermique

– Facteurs de croissance des plaquettes

– Facteurs de croissance des fibroblastes

– Facteurs de croissance des tumeurs

– Facteurs impliqués dans l’hématopoïèse

III.1.3.2 Les récepteurs à activité Tyrosine-Kinase : structure

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III.1.3.2 Les récepteurs à activité Tyrosine-Kinase : fonctionnement

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.1 Les protéines cibles jouant le rôle de récepteurs des médiateurs: III.1.4 Les récepteurs de Type 4: Les récepteurs intracellulaires, Les récepteurs liés à l’ADN

– L’acide rétinoïque

– Les hormones stéroïdiennes (cortisol, aldostérone, testostérone, progestérone et œstradiol)

– Les hormones thyroïdiennes (tri-iodothyronine -T3- et la tétra-iodothyronine -T4-)

– La vitamine D

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III.1.4.1 Les récepteurs de Type 4, Les récepteurs liés à l’ADN: Structure

III.1.4.1 Les récepteurs de Type 4, Les récepteurs liés à l’ADN: fonctionnement

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Protéine cible assurant le passage transmembranaire des

ions

Systèmes passifs

Les canaux ioniques

Canaux ioniques voltage-

dépendants

Récepteurs canaux (Ach,

GABA-A)

Canaux effecteur de la Protéine G (K,

Ca)

Les transporteur

s passifs

symporteurs antiporteurs

Systèmes dépendants de l’hydrolyse de l’ATP

(actifs)

Les transporteurs

actifs : Les pompes ioniques

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.2 Les protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et des métabolites: III.2.1 Classification

III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.2 Les protéines cibles assurant le passage transmembranaire des ions et des métabolites: III.2.1 Classification

Canaux sodiques

Canaux calciques

Canaux potassiques

Système dépendant d’un mouvement

d’ions (passif).

Système dépendant de l’hydrolyse de

l’ATP

CANAUX UONIQUES TRANSPORTEURS IONIQUES

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III.2.2 Les canaux ioniques voltage-dépendants

Milieu extarcellulaire

Milieu intarcellulaire

III.2.2.1 Les canaux sodiques

CANAUX SODIQUES VOLTAGE DEPENDANTS

Localisations Rôle physiologique Médicaments agissants sur ces récepteurs

Molécule Mécanisme d’action et usage

Neurones Dépolarisation, conduction du potentiel d’action.

Procaïne Inhibition, anesthésique local.

Muscle strié cardiaque

Conduction du potentiel d’action.

Quinidine phénytine

Inhibition, antiarythmiques.

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III.2.2.2 Les canaux potassiques

CANAUX POTASSIQUES VOLTAGE DEPENDANTS

Rôle physiologique Médicaments agissants sur ces récepteurs

Molécule Mécanisme d’action et usage

Repolarisation, cellule musculaire cardiaque, neurones, différents types cellulaires par ouverture et efflux de k.

Repolarisation, cellule musculaire cardiaque. Amiodarone

Inhibition, antiarythmiques.

Cellules beta de longerhans (Rc sensibles à la concentration de l’ATP.

Glibenclamide Tolbutamide

Inhibition, sécrétion de l’insuline, diabète type 2.

III.2.2.3 Les canaux calciques

• Localisations:

– Neurones. – Muscle strié (squelettique et cardiaque). – Muscle lisse.

• Rôle physiologique: plusieurs types L, T, N, P

Sécrétion des neurotransmetteurs lors de la dépolarisation neuronale.

Phénomènes sécrétoires et contractiles.

• Médicaments agissant sur les canaux calciques:

Vérapamil Diltiazem Nifédipine

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III.2.3 Transporteurs ioniques III.2.3.1 Système dépendant de l’hydrolyse de l’ATP : Les pompes ioniques

• Propriétés : – Transport d’ions contre le gradient de concentration.

– Permettent de maintenir un gradient ionique (potentiel membranaire).

– Interviennent dans des phénomènes sécrétoires.

• Les transporteurs actifs (pompes ioniques) sont: – La Na+/k+- ATPase

– La k +/H+- ATPase de la cellule pariétale

– La Ca++ ATPase

La pompe ionique : la Na+/k+- ATPase

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La pompe ionique : la H+/k+- ATPase, sécretion des protons H+par la cellule pariétale gastrique

III.2.3 Transporteurs ioniques III.2.3.2 Système dépendant d’un movement d’ions : Les transporteurs passifs

Transport d’ions dans un seul sens sens : symporteurs

Le co-transport Na+/k+/2 cl- de la cellule de l’anse de Henlé, inhibé par le furosémide.

Le co-transport Na+/cl- , inhibé les diurétiques thiazidiques.

Transport d’ions en contre sens : antiporteurs

Le co-transport Na+/H+ ( cellule tubulaire rénale), inhibé par l’amiloride.

Le co-transport Na+/Ca++ ( neurones et myocarde).

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Les transporteurs ioniques passifs: exemple de la cellule tubulaire rénale.

LUMIERE TUBULAIRE MILIEU INTERIEUR

FUROSEMIDE

-

Les transporteurs ioniques passifs : exemple de la cellule tubulaire rénale.

LUMIERE TUBULAIRE MILIEU INTERIEUR

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III. ETUDES DES CIBLES MOLECULAIRES DES MEDICAMENTS III.3 Les protéines cibles jouant le rôle d’enzymes solubles

Enzymes Enzymes inhibéesinhibées

Médicaments Médicaments inhibiteursinhibiteurs

Utilisation Utilisation thérapeutiquesthérapeutiques

MonoMono--amine amine oxydaseoxydase

IproniazideIproniazide Antidépresseur Antidépresseur

Dihydrofolate Dihydrofolate réductaseréductase

MéthotrexateMéthotrexate Anticancéreux Anticancéreux

Acétylcholine Acétylcholine estéraseestérase

Néostigmine Néostigmine AntimyasthéniqueAntimyasthénique

CycloCyclo--oxygénaseoxygénase

Indométacine Indométacine AntiAnti--inflammatoireinflammatoire