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Page ‹#› Génétique bactérienne et implications en bactériologie médicale Génétique: Etude de l ’hérédité et des variations - Variations phénotypiques (propriétés observables, comportement de la bactérie, réversibles et non transmissibles) - Variations génotypiques (ensemble des déterminants génétiques d ’une cellule, séquence nucléotidique, irréversibles et transmissibles) CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIR E BICÊTRE Première résistance Evolution de la résistance aux antibiotiques

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Génétique bactérienne et implications enbactériologie médicale

• Génétique: Etude de l ’hérédité et des variations

- Variations phénotypiques(propriétés observables, comportement de la bactérie, réversibles etnon transmissibles)

- Variations génotypiques(ensemble des déterminants génétiques d ’une cellule,séquence nucléotidique, irréversibles et transmissibles)

CENTRE

HOSPITALIER

UNIVERSITAIR E

BICÊTRE

Première résistance

Evolution de la résistance aux antibiotiques

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A. baumannii et la médiatisation

Décembre 2003

La médiatisation

««  EvolutionEvolution » » bactérienne aux antibiotiques bactérienne aux antibiotiques

AntibiotiquesAntibiotiques

MortMort

SurvieSurvieAcquisition de gèneAcquisition de gèneéchange de matérieléchange de matérielgénétiquegénétiqueMutationMutation

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Evolution de la résistance acquise auxEvolution de la résistance acquise auxantibiotiquesantibiotiques

Modification qualitative du génome bactérien• Mutations

Modification quantitative du gènome bactérien• Transfert d ’information génétique

Modifications quantitative et qualitative du génome bactérien• Mutation dans un gène transféré

Les mutationsLes mutations

Définition: C’est un changement, spontané (ou provoqué par un agentmutagène, héréditaire, brusque, rare, indépendant et affecte laséquence nucléotidique (génome bactérien)

Caractère des mutations: Spontanéité: lié au hasard, besoin de moyen sélectif

100ml culture diluée d’E. coli

50ml culture 16h 50 tubes de 1 ml culture 16h

109 bactéries

109 bactériesGélose contenantde la Streptomycine

Distribution aléatoireNombre constant de colonies Mutation non induite

Test de fluctuation de Luria et Delbrück, 1943

Les mutationsLes mutations

Discontinuité: Une seule étape: loi du tout ou rien(parfois il faut plusieurs mutations successives pour voir l’expressionphénotypique des mutations. Ex: R aux fluoroquinolones (ciprofloxacine)

Stabilité: Transmission à la descendance (possibilité de réversion)

Rareté: fréquences faibles 10-6-10-9

Indépendance: un seul caractère affecté (si opéron ou gènerégulateur => mutation pléiotrope).

La mutation d’un caractère ne modifie pas laprobabilité de mutation d’un autre caractère

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La mutation à l’échelle moléculaire => Changement de la séquence nucléotidique

• Mutations par substitution de base (mutations ponctuelles)- Transition: A-T --> G-C- Inversion: A-T --> T-A- Addition: ATCG --> ATGCG- Délétion: ATGCG--> ATCG

Les mutations ponctuelles sont réversibles et peuvent être:- Silencieuses (ex: TCT (ser) --> TCC (ser))- Létales (ex: TGC (cys) --> TGA (stop))- Intermédiaires (ex: CTT (leu) --> ATT (ile)

•Mutations par cassure des liaisons sucre-phosphateCe type de mutation affecte une séquence de bases, est souvent létale etnon réversible.

Délétion (perte de plusieurs bases)Insertions (gain de plusieurs bases)Inversions (rare)

La famille des La famille des TEMsTEMs: mutations: mutations

Bradford, Clin. Microbiol.Rev. 2001, 14; 933-51

Les transferts dLes transferts d’’informationinformationgénétiquegénétique

• Transduction et Conversion vecteur : phage spectre d’hôte : intra-espèce efficacité : importante distribution : ubiquitaire

• Transformation vecteur : ADN spectre d’hôte : intra- ou inter-espèce efficacité : importante distribution : restreinte

• Conjugaison vecteur : plasmide spectre d’hôte : inter-espèce efficacité : variable distribution : ubiquitaire

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La transformation

Définition: Transfert passif dans une cellule bactérienne d'ADN nu.

On distingue:- Transformation naturelle: exige état de compétence- Transformation artificielle: traitement chimique et/ou

enzymatique de la paroi bactérienne

Mise en évidence de la transformation naturelle chez le pneumocoque.

- 1928 GRIFFITH- 1948 AVERY : le principe transformant = l'ADN.

Expérience de Griffith

+

injectionPneumocoques du typeS3 vivants

Pneumocoques du typeS3 tués

Pneumocoques du typeS3 tués

Pneumocoques du typeR vivants

Pneumocoques du typeR vivants

Septicémie mortelle

Septicémie mortelle

Survie

Survie

Expérience de Avery

+Pneumocoques du typeS3 tués

Pneumocoques du typeR vivants Septicémie mortelle

+

ADNPneumocoque du typeS3

Pneumocoques du typeR vivants Septicémie mortelle

+Pneumocoques du typeR vivants

+

ADNPneumocoque du typeS3

DNaseSurvie

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DO

t1 2 3 4

S. pneumoniaeS. sanguis

B. subtilis,H. influenzae

N. gonorrhoeae

Les bactéries naturellement transformables :ETAT DE COMPÉTENCE

Etat où la bactérie est capable derecevoir de l'ADN exogène.

Sous tendu par des mécanismesdifférents en fonction des espèces.

44 espèces dont;44 espèces dont;StreptococcusStreptococcusEnterococcusEnterococcusStaphylococcusStaphylococcusEnterobacteriaceaeEnterobacteriaceaePseudomonasPseudomonasAcinetobacterAcinetobacterHaemophilusHaemophilusNeisseriaNeisseria

"Transformasome"

Binding

Fragmentation Ds cleavage : B. subtilis S. pneumoniae

Uptake3' : B. subtilis : S. pneumoniae

Les bactéries naturellement transformables :Principales étapes

a. L'ADN : bicaténaire PM > 106 à 107 Mégadaltons origine variable

b. 1ère étape :Fixation covalente à uncomplexe protéique membranaire : le"Transformasome"

c. 2ème étape : Fragmentation de l'ADN(nucléases)

d. 3ème étape : Entrée de l'ADN simplebrin dans la bactérie

e. 4ème étape : Devenir de l'ADN simplebrin transformant dans la bactérie.

Devenir de l'information génétique échangéeDevenir de l'information génétique échangéepar transformation naturellepar transformation naturelle

Processus de transformation durable : nécessité de larges homologiesentre l'ADN exogène et endogène

En règle générale : l'ADN provient de la même espèce bactérienne ou d'uneespèce bactérienne proche

Sur le plan génétique : la transformation correspond à un remplacementallélique

Le résultat : mutations ponctuelles, délétions, insertionsvariation antigénique chez le gonocoquerésistance aux pénicillines et sulfamides chez les Neisseriarésistance aux pénicillines chez le pneumocoque

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Délétion

X X

X X

Insertion

X X

Remplacement

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La transformation artificielleLa transformation artificielle

Principe : rendre les bactéries compétentes(aptes à recevoir de l'ADN).

Importance en génie génétique.

Traitement à froid par des solutions contenant des cationsdivalents (Chlorure de calcium).

E. coli est alors transformable.

L'ADN rentre sous forme double brin et le reste.

Efficace que si l'ADN est capable de réplication autonome(réplicon).

La transduction et la conversion La transduction et la conversion lysogéniquelysogénique

Définition : Transfert d'ADN bactérien d'une bactérie à uneautre par l'intermédiaire d'un bactériophage.

Bactériophages : Transducteurs

Particules transductrices : les particules phagiques qui contiennentde l'ADN bactérien.

Processus essentiellement intra spécifique

Plusieurs types de transductions

1. La transduction généralisée2. La transduction spécialisée.3. La transduction abortive4. La conversion lysogénique

ASSEMBLAGE MULTIPLICATION

LIBÉRATION

PÉNÉTRATION

Cycle de multiplication d'un bactériophageCycle de multiplication d'un bactériophagevirulentvirulent

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La transduction généraliséeLa transduction généralisée Transfert qui concerne n'importe quelle partie du génome bactérien

Infection d ’une bactérie A B

a b c

Injection

a b cA B

Recombinaison

A B c

Transducteurs : Des phages à ADNT4 et P1 chez E. coliP22 chez Salmonella typhimurium

Mécanisme de la transduction généralisée :* Fragmentation du génome bactérien au cours de laréplication virale (nucléases virales ou non spécifiques).

* 1/100 particules encapside de l'ADN bactérien.

* Formation de particules transductrices infectieuses capabled'injecter l'ADN bactérien dans une autre cellule.

* Devenir de l'ADN transduit: remplacement allélique outransfert de plasmides.

Mécanisme de la transduction abortive :Les gènes transférés ne sont pas intégrés dans le chromosome(perte de l  ’information génétique au cours des divisionscellulaires)

Infection d ’une bactérie a b

La transduction spécialisée Transfert qui ne concerne qu'une ou des régions bien particulières du

génome bactérien.

Repose sur les propriétés d'intégration et d'excision de certainsbactériophages tempérés comme λ.

Le bactériophage λ ne transfert que :

• Les gènes nécessaires à la fermentation du galactose• ou à la synthèse de la biotine.

Par excision aberrante deux types de particules transductrices: λgal et λ bio.

λgal : perte de l'information génétique nécessaire à la synthèse de la queue + la tête(particule défectueuse).

λbio : perte de gènes xis et int, plus de cycle lysogénique mais potentiel infectieuxnormal.

La transduction a un potentiel limité aux espècesLa transduction a un potentiel limité aux espècestrès proches, mais c'est un processus extrêmementtrès proches, mais c'est un processus extrêmement

efficace :efficace :

Efficacité : - liée, dans un certain nombre de cas, à la protection du DNA dans les particules virales- système de délivrance très performant- les phages sont très abondants, en milieu aquatique on trouve entre 103 et 108 phages / ml.

=> 108 phages / ml ≈ 1/3 populationbactérienne sujette à une attaque virale / 24 h.

Cependant, peu d'évidence quand à l'importance réelle de ce phénomènedans l'acquisition de nouvelles fonctions

- mécanisme impliqué pour l’acquisition de la toxine erythrogène et la variationantigénique chez les Streptocoques de groupe A

Toutefois, bon nombre des «ilots de pathogénicité» des bactéries sont enfait hébergés par des prophages intégrés dans les chromosomesbactériens: c ’est la conversion lysogénique

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La Conversion La Conversion lysogéniquelysogénique Certains bactériophages portent dans leur génome

les nouveaux caractères apportés.

Protein Gene Bactériophage BactérieGènes de Résistancemethicillin-R mecA Staphylococcus spp,erythromycin-R erm S. epidermidis,….

Toxines extracellulairesDiphtérique tox beta-phage Corynebacterium diphteriaeNeurotoxin C1 phage C1 Clostridium botulinumShiga toxins stx1-stx2 H-19B Escherichia coli (EHEC)Enterohemolysin hly2 PhiFC3208 E. coli (EPEC)Enterotoxine sea, b,…, m - Staphylococcus aureusExfoliative toxine A eta phiETA S. aureusToxine A, C, I, … speA, C, I - Streptococcus pyogenesCholérique ctxAB CTX-phi Vibrio cholerae……

Protéines modifiant l ’antigénicité

Protéines impliquées dans l ’invasion

Protéines impliquées dans l  ’adhésion

Protéines impliquées dans la survie intracellulaire

Etc….

La conjugaisonLa conjugaison

Définition : Processus spécialisé qui implique un transfert unidirectionneld’ADN d’une cellule donatrice à une cellule réceptrice, par un mécanismerequérant un contact spécifique.

Deux classes de véhicules : - plasmides- transposons

On observe souvent une synergie entre les véhicules, en particulier destransposons portés par des plasmides.

Limites :- pour les plasmides, réplication et expression des fonctions de transfert.- pour les transposons, expression des fonctions de transfert.

De façon générale, le transfert et l’expression des fonctions de transfert sonttrès finement régulées, vraisemblablement pour limiter la charge biosynthétiqueliée à ce processus.

Mise Mise en en évidenceévidence: : Exp. de Exp. de Lederberg Lederberg et Tatum (1946)et Tatum (1946)

A B

T-, L-, M+, B+ T+, L+, M-, B-

Après quelques heures de contact

T+, L+, M+, B+

- Traitement à la DNase =>Pas d’effet

- Expérience du tube en U

A B

Filtre en verre poreux

Pas de recombinaison= > Besoin de contact

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Le plasmide FLe plasmide F

ADN circulaire double brin

Se réplique chez E. coli et Salmonella typhimurium

Habituellement en situation extrachromosomiqueles bactéries males F+

Parfois en situation intrachromosomiqueles bactéries Hfr

Transfert des bactéries F+ : seul F est transféré toutes lesbactéries deviennent F+.

Transfert bactéries Hfr : transfert de l’ADNchromosomique, le facteur étant transféré en dernier.

+Donor cells

Active disaggregation(traS, traT)Recircularization

DNA transfer

Donor conjugalDNA synthesis

Stable mating pair

Stabilization (traG, traN)

Unstablepair mating

Pilusretraction

Triggering ofconjugal DNAmetabolism

+

+ Recipient cell

Nicking andligation at oriT

Donor cell

Pilus binding

Résistance aux antibiotiques etRésistance aux antibiotiques etdéterminisme génétiquedéterminisme génétique

++

Mutation chromosoique Plasmidique

Déterminisme génétique

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Mutation et transfert de plasmidesMutation et transfert de plasmides

E. E. colicoli CAZ CAZ

CTX-M-18CTX-M-18

E. E. colicoli

K. K. pneumoniaepneumoniae

QuinolonesQuinolones

K. K. pneumoniaepneumoniae--

Quinolones Quinolones RR

CTX-M-19CTX-M-19

CTX-M-19CTX-M-19

CTX-M-19CTX-M-19

(Poirel et al., AAC, 2001, 45:3355)

E. E. colicoli (CTX-M-18)(CTX-M-18) K. K. pneumoniaepneumoniae (CTX-M-19)(CTX-M-19)

Mutation et transfert de plasmidesMutation et transfert de plasmides

Systèmes de transfert Systèmes de transfert conjugatif conjugatif à largeà largespectre d'hôtespectre d'hôte

• Gram-négatif

– Plasmides IncP (RP4, RK2, etc)• Bacilles et coques à Gram-négatif (Tra+, Rep+)• Bacilles et coques à Gram-positif bas GC% (Tra+, Rep-)• Sacharomyces cerevisiae (Tra+, Rep-)

– Plasmide IncQ (RSF1010)• Bacilles et coques à Gram-négatif (Mob+, Rep-+)• Bacilles à Gram-positif haut GC% (Mob+, Rep+)

– Plasmide Ti• Plantes (Tra+, Int+)

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Systèmes de transfert Systèmes de transfert conjugatif conjugatif à largeà largespectre dspectre d’’hôtehôte

•Gram-positif à bas GC% pAMß1/pIP501 (ermB)

− Bacilles et coques à Gram-positif (bas GC%)• Tra+, Rep+

− Entérobactéries• Tra+, Rep-

Tn916/Tn 1545 (aphA-3, ermB, tetM)− Bacilles et coques à Gram-positif (bas GC%)

• Tra+, Int+

− Entérobactéries et Pseudomonas fluorescens• Tra+, Int+

Véhicules du transfert génétique : les plasmidesVéhicules du transfert génétique : les plasmides

Classification- Les séquences d'insertion et les transposons

composites

- La famille Tn3

- Les transposons conjugatifs.

La transpositionLa transposition

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IRLIRL IRRIRR

mARNmARN

TransposaseTransposase

ATGCAATGCATACGTTACGT

ATGCAATGCATACGTTACGT

ATGCAATGCATACGTTACGT

Target siteTarget site

ISIS

genegene

ISIS

Séquence d'insertion (Séquence d'insertion (ISsISs))

IS : séquence d'insertionIR : séquence inversée répétéetnp : transposase

Eléments transposables les plus simples, très répanduschez les bacéries à Gram négatif et à Gram positif.Plusieurs copies intégrées dans le chromosome ou dansun plasmide.

tnp

Genetic Genetic support of support of blaSHV genes blaSHV genes ((originatingoriginatingfrom Klebsiella pneumoniaefrom Klebsiella pneumoniae))

Naas Naas et alet al., AAC 1999., AAC 1999

Mobilisation of Mobilisation of resistance genesresistance genes: Composite: Compositetransposonstransposons

ATGCATACGT

ATGCATACGTISACGGA

TGCCT

Target siteTarget site

IS

Resistance geneResistance gene

ATGCATACGT

ATGCATACGTISIS ACGGA

TGCCTACGGATGCCT

ATGCATACGT

ATGCATACGT

ISIS

Resistance geneResistance gene

ACGGATGCCT

ACGGATGCCT

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tnp

IR IRIS

tnp

IR IRIS

Transposons compositesTransposons composites

IS : séquence d'insertionIR : séquence inversée répétéetnp : transposaseFragment d'ADN : gènes de virulence, gènes métabolique

gènes de résistanceTrès nombreux chez les bactéries à Gram négatif :

. Tn5 (5,7 kb, KmR)

. Tn9 (2,6 kb, CmR)

. Tn10 (9,3 kb, TcR)

•• AminoglycosidesAminoglycosides•• ßß-lactamines-lactamines•• TriméthoprimeTriméthoprime•• Macrolides Macrolides•• CyclinesCyclines•• ChloramphenicolChloramphenicol•• GlycopeptidesGlycopeptides•• Sulfamides Sulfamides•• Rifampicine Rifampicine

Bacterial species Bacterial species :: Gram (+), Gram (-)Gram (+), Gram (-)

tnpA tnpR bla

SRIIR IR

Transposons de type Tn3Transposons de type Tn3

IR : séquence inversée répétée tnpA : gène codant pour la transposase

tnpR : gène codant pour la résolvase SRI : site de résolution interne

bla : gène de résistance aux ß-lactamines

Très nombreux chez les bactéries :

- à Gram négatif . Tn3 (4.9 kb, Ap). Tn4 (20 kb, Ap, Sm, Su). Tn1721 (10 kb,Tc)

- à Gram positif . Tn551 (5.3 kb, Em). Tn917 (5.2 kb, Em)

Les systèmes de capture de gènes: lesLes systèmes de capture de gènes: lesintégrons (1)intégrons (1)

intI1

attI

sul1qacE∆

resistance gene cassette (R gene)

integrase

Int

3'- conserved segment

attC

antP

antP

attIintI1 sul1qacE∆R gene attC

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Structure of veb1 containing Structure of veb1 containing integronsintegrons

intI1 cmlA-likearr2aadBveb1IS1999 P. aeruginosa pTh2

intI1In50qacEΔ1

aadBveb1

IRi

sul1 orf5IS1999 IS2000P. aeruginosa JES

intI1In55 oxa10 aadA1qacEΔ1

cmlA5arr2aadBveb1aacA1/orfGqacH aadB

IRi

sul1 orf5

P. mirabilis Lil-1

In53 oxa10 aadA1qacEΔ1

cmlA5arr2aadBveb1aacA1/orfGqacH aadBsul1 orf5IS26 IS26

E. coli MG-1

intI1 qacEΔ1aadBveb1 sul1 orf5 P. aeruginosa Kuwait

Intégrons et transposonsIntégrons et transposons

intI1intI1 qacEqacEΔΔ 11 sul1sul1 orf5orf5

Tn21tnpA tnpR tnpMres urf2 E D A C P T R

aadA1

qacEΔ1

qacH

TSD

IS26 IS26

Tn2000

In53

TraC-2/3/4

TSDintI1Δ sul1 orf5

pNLT-1(160kb)

Intégrons, transposons et plasmidesIntégrons, transposons et plasmides

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Chr (donneur) Chr (réceptrice)

pTra

Tn

Tn

Tn

Gram-positif Gram-négatif

Conjugaison, transposition, capture de gèneConjugaison, transposition, capture de gène

Insertion d’un gène cassette

Les transposons Les transposons conjugatifsconjugatifs

• Em-Tc DOT− spectre d’hôte étroit : Bacteroides fragilis− confère la résistance à la tétracycline (tetQ)− transfert induit par la tétracycline (X 104)

• Tn916− spectre d’hôte large : Bacilles et cocci à Gram positif− E. coli− P. fluorescens

− confère la résistance à la tétracycline (tetM)

− existence de variants contenant des marqueurs additionnels(ermB, aphA-3)

•• Bactérie utilise tous les outils génétiques dont elle dispose Bactérie utilise tous les outils génétiques dont elle disposepour évoluer dans un environnement hostilepour évoluer dans un environnement hostile

•• « «  SuperbugsSuperbugs  » difficiles à éradiquer. Réversibilité ?» difficiles à éradiquer. Réversibilité ?

•• Nouveaux mécanismes Nouveaux mécanismes dd’’accumulationaccumulation de gènes de de gènes derésistance (gram-négatifs) : intégronsrésistance (gram-négatifs) : intégrons

ConclusionsConclusions