CHAPITRE 1 : EPIDEMIOLOGIE DES DEFICITS...

PLAN

INTRODUCTION............................................................................... 1

CHAPITRE 1 : EPIDEMIOLOGIE DES DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS.......................................................................................... 3

I. Introduction........................................................................ 4 II. En Europe.......................................................................... 4 III. Aux états unis.................................................................... 9 IV. En Amérique Latine............................................................. 11 V. Au Maroc............................................................................ 12

CHAPITRE 2 : LE SYSTEME IMMUNITAIRE.................................. 15

I. Introduction............................................................................ 16 II. Le soi et le non soi.................................................................. 16 III. Les cellules de l’immunité....................................................... 18 IV. Les organes du système immunitaire...................................... 29 V. Les molécules du système immunitaire................................... 33 VI. L’immunité spécifique et non spécifique................................. 38

CHAPITRE 3 : DIAGNOSTIC D’UN DEFICIT IMMUNITAIRE...... 44

I. Diagnostic positif.................................................................... 45 1. Manifestations cliniques................................................ 45 2. Examens complémentaires............................................ 47

II. Diagnostic différentiel = Les déficits immunitaires secondaires

(DIS)........................................................................................ 54 1. DIS aux infections.......................................................... 55 2. DIS à des affections néoplasiques.................................. 57

3. DIS à un traitement immunosuppresseur....................... 58 4. DIS à une malnutrition................................................... 60 5. Autres........................................................................... 60

CHAPITRE 4 : ETIOLOGIES........................................................... 62

I. Généralités............................................................................ 63 II. Déficits de l’immunité humorale............................................. 68 III. Déficits de l’immunité cellulaire ............................................. 90 IV. Déficits de l’immunité non spécifique..................................... 112 V. Autres déficits........................................................................ 124 VI. Stratégie d’exploration des déficits immunitaires

primitifs................................................................................. 126

CHAPITRE 5 : EVOLUTION ET PRONOSTIC............................... 131

CHAPITRE 6 : COMPLICATIONS................................................. 134

I. Infections aigues.................................................................... 135 II. Maladies chroniques.............................................................. 137

1. Complications respiratoires.............................................. 137 2. Complications gastro-intestinales.................................... 138 3. Complications hépatiques................................................ 139 4. Complications hématologiques........................................ 139 5. Complications néoplasiques............................................ 141 6. Complications ostéo-articulaires..................................... 141 7. Complications dermatologiques...................................... 142 8. Complications stomatologiques...................................... 143 9. Complications neurologiques.......................................... 147

CHAPITRE 7 : ASPECTS THERAPEUTIQUES............................. 148

I. Traitement des déficits de l’immunité humorale................... 149 II. Traitement des déficits de l’immunité cellulaire.................... 152 III. Thérapeutiques associées..................................................... 153 IV. Vaccination et déficits immunitaires primitifs....................... 154 V. Prise en charge psychologique et médico-sociale................. 154 VI. Rôle du médecin généraliste ................................................ 154

CHAPITRE 8 : OBSERVATION MEDICALE................................. 156

I. Introduction........................................................................... 157 II. Observation........................................................................... 157 III. Discussion............................................................................. 159

CONCLUSION.................................................................................. 160 RESUMES........................................................................................... 162 BIBLIOGRAPHIE-ICONOGRAPHIE.................................................. 166

- 1 -

INTRODUCTION

- 2 -

Contrôlé par un réseau d'organes qui produisent, stimulent ou stockent des millions de cellules spécialisées, communiquant et coopérant entre elles, le système immunitaire est un système de protection particulièrement sophistiqué.

Un déficit immunitaire peut se développer quand un composé de ce système

immunitaire est absent ou défaillant : quand cette défaillance est due à un facteur intrinsèque, le déficit immunitaire est dit primitif (DIP), par contre si elle est due à un agent externe, le déficit immunitaire est alors secondaire ou acquis.

Les DIP représentent un groupe d’affections hétérogènes provoquées par des

défauts de base de la fonction du système immunitaire. On en décrit plus d’une centaine dont certains sont biens connus, alors que d’autres restent encore obscurs.

Les DIP peuvent apparaître chez des personnes de tout âge. Les premières descriptions de ces maladies ont été faites chez les enfants ; l’expérience médicale a ensuite permis de diagnostiquer des DIP chez de nombreux adolescents et adultes.

Ce travail a pour objectif de mettre le point sur l’ensemble des études scientifiques élaborées sur le sujet des DIP de l’adulte, que ce soit sur le plan clinique, biologique ou immunologique ; ceci en se basant sur des travaux récents réalisés à ce propos. Notre travail va permettre par conséquent, d’améliorer la connaissance de ces maladies afin de faciliter l’approche diagnostique et thérapeutique.

A la fin, nous rapporterons le cas d’une patiente de 18 ans suivie au service de médecine interne du CHU Hassan II de Fès pour un déficit immunitaire commun variable.

- 3 -

EPIDEMIOLOGIE DES DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS

Sommaire

I. Introduction................................................. 4 II. En Europe..................................................... 4 III. Aux Etats unis.............................................. 9 IV. En Amérique latine....................................... 11 V. Au Maroc...................................................... 12

CHAPITRE

1

Abréviations DI : Déficit immunitaire DIC : Déficit immunitaire cellulaire ou combiné DICS : Déficit immunitaire combiné sévère DICV : Déficit immunitaire commun variable DIH : Déficit immunitaire humoral DIP : Déficit immunitaire primitif ESID: European Society for Immuno-Deficiencies GSC : Granulomatose septique chronique HIGM : Hyper IgM LAGID : Latino American Group for Immuno-Deficiencies PAGID : Pan American Group for Immuno-Deficiencies UIC : Unité d’immunologie clinique

- 4 -

I . Introduction

Les DIP sont des maladies rares : 1 pour 500 à 1 pour 500.000 dans la population générale (avec des variations considérables d’un pays à l’autre) [1].

La recherche médicale a permis d’identifier 206 différents sous-types de DIP

dont la prévalence dépend considérablement de la variété du déficit. Cette prévalence est mal identifiée dans la population générale ; ceci est dû à la rareté et à la complexité des symptômes révélant ce genre de maladies [2].

C’est pour cela, que des études transnationales se sont révélées nécessaires,

afin d’améliorer la connaissance des DIP, et d’établir des directives harmonisées pour une meilleure prise en charge diagnostique et thérapeutique.

Nous rapportons dans ce travail des données épidémiologiques internationales

recueillies à partir de différentes études réalisées par des sociétés spécialisées dans la recherche sur les déficits immunitaires, tel que : La Société Européenne des déficits immunitaires : European Society for Immuno-Deficiencies : ESID ; le groupe Américain pour les DI : Pan American Group for Immuno-Deficiencies : PAGID, le groupe latino-américain pour les DI : Latino American Group for Immuno-Deficiencies : LAGID...etc.

Nous rapportons également les données épidémiologiques des DIP au Maroc, à

partir des études du GEMDIP : Groupe d’Etude Marocain des Déficits Immunitaires Primitifs.

II. En Europe

En 2004, l’ ESID a développé un système de recherche pour les DIP en Europe : il s’agit d’une base de donnée sur internet qui relie différents centres médicaux européens agrées ; cela a permis d’une part d’établir de nouvelles statistiques, et d’autres part de découvrir de nouveaux sous-types de DIP jusque-là non connus.

Ainsi 2386 patients ont été documentés depuis juin 2004, à partir de 35 centres médicaux, dans 20 pays européens.

- 5 -

Ces études ont conclut aux données suivantes (données 2004 à 2006) : § Les pays européens les plus touchés par les DIP sont par ordre de fréquence : la

Turquie, l’Italie, la France…etc. (Fig.1) § Les déficits de l’immunité humorale sont les principaux DIP : 67 % (Fig.2). § La tranche d’âge la plus atteinte c’est entre 5 et 9 ans (507 patients) ; mais il y

a également un nombre considérable d’adultes atteints (Fig.3). § L’âge moyen de décès est fonction du type de DIP (Fig.4).

§ Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est le plus fréquent des déficits immunitaires primitifs suivi de l’agammaglobulinémie liée à l’X (ou maladie de Bruton), puis du déficit en IgA…etc. (Tableau I)

§ Le délai de diagnostic est étroitement lié au sous-type de DIP. La moyenne étant de 2 ans tous types confondus (Fig.5) [2].

Fig. 1 : Distribution des patients par pays [2]

564506 483

251 226

89 82 63 38 30 25 8 8 7 7 6 5 3 2 10

100

200

300

400

500

600

Fig. 2 : Distribution des catégories de DIP dans la société européenne de déficits

Fig.3 : Distribution des patients selon l’âge dans

Autres défici ts bien défini s

12%

Défici ts prédominants de l'immunité cellulaire11%

Défici ts de la phagocytose

7%

0

100

200

300

400

500

600

313

- 6 -

Distribution des catégories de DIP dans la société européenne de déficits immunitaires [2]

: Distribution des patients selon l’âge dans la société européenne de déficits immunitaires [2]

Défici ts prédominants en

Autres défici ts bien défini s

DIP non classés1%

Défici ts en complément

1% Syndromes autoimmuns et de dysrégula on immunitaire

507

348

238272

143 12785 104

Nombre de cas

Distribution des catégories de DIP dans la société européenne de déficits

la société européenne de déficits

Défici ts prédominants en

AC67%

Syndromes auto-immuns et de dysrégula on immunitaire

1%

104

210

Fig.4 : Âge moyen de décès de patients atteints de DIP dans la société europédéficits immunitaires. Le

0

5

10

15

20

25

30

35

40

9

15,07

- 7 -

: Âge moyen de décès de patients atteints de DIP dans la société europé nombre absolu de patients est mis entre

35

1

11

16

9

15,07

36,31

2,47

10,64

17,17

10,65

Médiane

Moyenne

: Âge moyen de décès de patients atteints de DIP dans la société européenne de

nombre absolu de patients est mis entre parenthèses [2]

56,82

Médiane

Moyenne

- 8 -

Déficit Nombre de malades Pourcentage %

DICV

Agammaglobulinémie liée à l’X

Déficit en IgA

Déficit en sous-classes d’IgG

Hypogammaglobulinémie transitoire de l’enfant

Ataxie-télangiectasie

Syndrome de Di George

Granulomatose septique chronique (GSC) liée à l’X

Syndrome Wiskott–Aldrich avec mutations du WASP

Syndromes Hyper IgM (HIGM) sans cause génétique connue

Syndrome Hyper IgE

Autres hypogammaglobulinémies

Syndrome Nijmegen

Syndrome Wiskott–Aldrich sans cause génétique connue

GSC sans cause génétique connue

DI non classés

Déficit immunitaire combiné sévère (DICS) T-B + sans cause

génétique connue

Déficit en CD40 ligand (CD154)

Autres déficits T non classés

DICS liés à l’X

Agammaglobulinémies sans cause génétique connue

676

235

197

155

144

106

88

72

66

52

39

38

36

34

34

34

30

28

27

26

23

31.6

11.0

9.2

7.2

6.7

5.0

4.1

3.4

3.1

2.4

1.8

1.8

1.7

1.6

1.6

1.6

1.4

1.3

1.3

1.2

1.1

Nombre total de patients

2140

100.0

Tableau I : Principaux DIP (classés par génotypes) dans la société européenne de déficits immunitaires [2]

Fig.5: Moyenne et médiane du délai de diagnostic de DIP dans la société européenne

III. Aux états unis

La prévalence des DIP en Amérique a été estimée à 50000 cas par l’IDF (Immune Deficiency Federation).(34%), suivi du déficit en sous

En ce qui concerne l’âge de survenue des DIP, 40

ans, alors que 60% sont des adultes de plus de 18 ans, dont 25% son45 ans (Fig.7).

Parmi les raisons du reta

familiaux. En effet, 76% des patients n’ont a(Fig.8) [3].

Délais en

annéesDélai médian

Délai moyen

- 9 -

: Moyenne et médiane du délai de diagnostic de DIP dans la société européenne de déficits immunitaires [2]

Aux états unis

DIP en Amérique a été estimée à 50000 cas par l’IDF (Immune Deficiency Federation). Comme en Europe, le DICV est le plus fréquent

en sous classes d’IgG (24%) et en IgA (17%) (

En ce qui concerne l’âge de survenue des DIP, 40% sont âgés de moins de 18 ans, alors que 60% sont des adultes de plus de 18 ans, dont 25% son

Parmi les raisons du retard de diagnostic des DIP, il y a l’absence d’antécédents familiaux. En effet, 76% des patients n’ont aucune histoire familiale

0

1

2

3

4

5

6

2

1

2

1

0

1

2,5

1

4

2

4,08

2,25

5,23

3,22

0,48

2,89

3,66

1,65

4,38

3,41

: Moyenne et médiane du délai de diagnostic de DIP dans la société européenne

DIP en Amérique a été estimée à 50000 cas par l’IDF Comme en Europe, le DICV est le plus fréquent

(24%) et en IgA (17%) (Fig.6).

% sont âgés de moins de 18 ans, alors que 60% sont des adultes de plus de 18 ans, dont 25% sont âgés de plus de

l’absence d’antécédents ucune histoire familiale de ces maladies

3

3,41

5,56

- 10 -

Fig.6: Principaux DIP aux états unis [3]

Fig.7 : Age de survenue des DIP aux états unis [3]

34%

24%

17%

8%

4%

4%

2%

2%

1%

1%

12%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40%

DICV

Sous-classes IgG

Sous-classe IgA

AGLX

DICS

GSC

Hyper IgM

DiGeorge

Wisko -Al dr i tch

Ataxie

Autres

10%

20%

10%

40%

10%

10%

15%

13%

7%

5%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45%

Moins de 6 ans

6 - 12 ans

13 - 17 ans

Moins de 18 ans

18 - 24 ans

25 - 34 ans

35 - 44 ans

45 - 54 ans

55 - 64 ans

Plus de 65 ans

Fig.8

IV. En Amérique latine

Les statistiques rejoignent les données européennes en ce qui concerne la prédominance des déficits de l’immunité humoralefréquence des déficits immunitaires complexesdéficits combinés ne représentent

Fig.9 : Distribution des DIP chez 3321 dans le registre du groupe latino américain pour les déficits immunitaires (LAGID)

2%

4%

5%

0% 10%

Pas d'antécédent familial

Père

Mère

Frère

Sœur

Autre membre de la famille

22,60%

3,30%8,60%

- 11 -

Fig.8: Histoire familiale de DIP [3]

En Amérique latine

Les statistiques rejoignent les données européennes en ce qui concerne la prédominance des déficits de l’immunité humorale : 53,2%. Par contrefréquence des déficits immunitaires complexes : 22,6% (contre 12% en Europe).

représentent que 10% (Fig.9) [4].

: Distribution des DIP chez 3321 dans le registre du groupe latino américain pour les déficits immunitaires (LAGID) [4]

8%

11%

10% 20% 30% 40% 50% 60%

10%

53,20%

8,60% 2,80%

Défici ts comb i nés B et T

Défici ts pr édomi nant s sur l'immu ni té humorale

Autres DI bien défini s

Dysrégula on immu ni tai re


Défici ts en comp l éme nt

Les statistiques rejoignent les données européennes en ce qui concerne la Par contre, on note la

: 22,6% (contre 12% en Europe). Les

: Distribution des DIP chez 3321 dans le registre du groupe latino américain

76%

60% 70% 80%

Défici ts comb i nés B et T

Défici ts pr édomi nant s sur l'immu ni té humorale

Autres DI bien défini s

Dysrégula on immu ni tai re


Défici ts en comp l éme nt

- 12 -

V. Au Maroc

L’incidence des DIP au Maroc devrait être plus élevée que dans les pays occidentaux. En effet, le taux élevé de consanguinité et de fécondité, l’existence de nombreux malades marocains dans les centres de prise en charge des DIP européens et l’expérience tunisienne qui rapporte 152 cas en 8 années [5], plaident en faveur de cette hypothèse. D’autre part, au Maghreb, les déficits de l’immunité cellulaire (DIC) semblent être plus fréquents que les déficits de l’immunité humorale (DIH) et certains DIP particuliers paraissent prédominants dans cette région, comme le défaut d’expression des molécules HLA de classe II, l’ataxie-télangiectasie et le syndrome hyper-IgM [6].

Des études réalisées au sein de l’unité d’immunologie clinique (UIC) du CHU Ibn

Rochd à Casablanca ont conclu aux résultats représentés dans le tableau II.

- 13 -

Type du déficit Déficits immunitaires primitifs. UIC : Juin 1997 – Juin 2006

Nombre N = 173 %

Déficits de l’immunité

cellulaire (DIC)

N= 72 (41,6%)

DIC simples N= 47

DICS Défaut expression du HLA-II Déficit en CD 4 Déficit en CD 8 Déficit en Natural Killers

Autres

11 10 8 5 2 11

6,3 5,7 4,6 2,9

1,15 6,3

DIC complexes N= 25

Ataxie télangiectasie Syndrome de Di George Syndrome de Griscelli Syndrome de Wiskott – Aldrich Syndrome de Chediak Higashi

17 4 2 1 1

9,8 2,3

1,15 0,57 0,57

Déficits de l’Immunité Humorale (DIH)

N =53

(30,6 %)

Déficit en Ig A Maladie de Bruton Déficit Immunitaire Commun Variable Syndrome Hyper IgM AR Déficit en sous classes d’Ig G Agammaglobulinémie autosomique Hypogammaglobulinémie transitoire

18 10 8 7 7 2 1

10,4 5,7 4,6 4 4

1,15 0,57

Déficits des cellules phagocytaires

N =18 (10,4 %)

Neutropénie Susceptibilité Mendélienne aux Mycobactéries Granulomatose Chronique Septique Neutropénie Cyclique

6 5 5 2

3,46 2,9 2,9

1,15

Déficits en complément 4 % Déficits en C1q- inhibiteur 7 4

DIP associés à d’autres pathologies

N =30 (17,3 %)

Syndrome hyper Ig E (Buckley) Dysplasie éctodermique anhydrotique Zincer Engman and Cole Candidose cutanéomuqueuse chronique Syndrome de Bloom 18 – Ring

15 5 3 2 4 1

8,67 2,9

1,73 1,15 2,3

0,57

Tableau II : Déficits immunitaires primitifs au Maroc [7]

- 14 -

Le tableau montre les résultats suivants : Ø Une fréquence élevée des DIC par rapport aux séries occidentales (41,6 %).

14 % sont des déficits par défaut d’expression des molécules HLA de classe II.

Ø Les DIC complexes représentent une proportion importante, avec prédominance de l’ataxie-télangiectasie (17 cas, soit 68 % des DIC complexes).

Ø Par rapport aux données essentiellement occidentales, les DIH se caractérisent par une fréquence plus importante du syndrome hyper-IgM autosomique récessif (7 cas, soit 13 % des DIH). Par contre, le DICV représente 4,6 % de l’ensemble des DIP.

Ø Les déficits de la phagocytose ont une fréquence comparable à de nombreux pays (10,4 %).

Ces études confirment la fréquence élevée des déficits cellulaires au Maroc par rapport aux séries occidentales. Mais elles ne donnent malheureusement pas de données précises sur les DIP à l’âge adulte, ce qui est probablement dû, d’une manière générale, à l’insuffisance du diagnostic des DIP dans notre contexte, et d’une manière spécifique, à la méconnaissance de ces maladies rares à l’âge adulte.

- 15 -

LE SYSTEME IMMUNITAIRE

Sommaire

I. Introduction ................................................... 16 II. Le soi et le non soi......................................... 16

1. Protéines membranaires............................. 16 2. Le soi.......................................................... 17

III. Les cellules de l’immunité............................. 18 1. Les cellules de l’immunité non spécifique.... 19 2. Les cellules de l’immunité spécifique .......... 21 3. Les cellules présentatrices d’antigènes........ 27

IV. Les organes du système immunitaire............. 29 1. Les organes lymphoïdes centraux................ 29 2. Les organes lymphoïdes périphériques........ 31

V. Les molécules du système immunitaire.......... 33 1. Les immunoglobulines................................. 33 2. Le système du complément......................... 34 3. Les molécules d’adhésion............................ 35 4. Les cytokines............................................... 36

VI. L’immunité spécifique et non spécifique........ 38 1. L’immunité non spécifique.......................... 38 2. L’immunité spécifique................................. 39

CHAPITRE

2

Abréviations ADCC : Antibody-Dependant Cell Cytotoxicity BCR : B Cell Receptor CMH : Complexe majeur d'histocompatibilité CPA : Cellules présentatrices d'antigène CR : Complement Receptor CSF : Colony Stimulating Factors Fab : Fragment antigen binding Fc : Fragment cristallisable HLA : Human Leucocytes Antigens ICAM : Inter Cellular Adhesion Molecule IFN : Interféron Ig : Immunoglobuline Igm : Immunoglobuline membranaire IL : Interleukine LFA : Leucocyte Function Associated MALT : Mucosal Associated Lymphoïd Tissue MBL : Mannose- Binding Lectin NK : Natural Killer NO : Monoxyde d’azote Tc : T cytotoxique TCR : T Cell Receptor TGF : Tumor Growth Factor Th : T helper TNF : Tumor Necrosis Factor

- 16 -

I. Introduction Le système immunitaire est l'ensemble des mécanismes biologiques permettant

à un organisme de reconnaître et de tolérer ce qui lui appartient en propre : « le soi » et de reconnaître et de rejeter ce qui lui est étranger : « le non soi » qui représente les substances étrangères ou les agents infectieux auxquels il est exposé, mais aussi ses propres constituants altérés (comme des cellules tumorales).

L'immunité met en jeu deux processus : • L'immunité non spécifique, d'action immédiate, qui fait intervenir des

cellules responsables de la phagocytose, • L'immunité spécifique, qui se développe en quelques jours et dépend de

la reconnaissance spécifique de la substance étrangère, prélude à sa destruction ; elle garde le souvenir de la rencontre [8].

II. Le soi et le non soi

La reconnaissance d'un agent infectieux comme étranger suppose que le système immunitaire :

§ Reconnaisse certaines structures qui lui sont spécifiques et qui constituent le soi

§ les distingue de structures qui ne lui appartiennent pas et qui constituent le non soi [8, 9].

1. Les protéines membranaires

Parmi les protéines synthétisées par l'organisme, certaines sont ancrées dans la membrane cytoplasmique des cellules : ce sont les protéines membranaires. Toute cellule possède un ensemble de protéines membranaires intervenant dans les communications inter-cellulaires.

Ces molécules de surface assurent une double fonction : § Une fonction de reconnaissance : elles peuvent reconnaître un ligand

spécifique (molécule de la matrice extracellulaire, molécule membranaire d'une autre cellule ou médiateur soluble).

§ Une fonction effectrice : permettre l'adhésion des cellules et/ou délivrer à la cellule reconnue des signaux qui seront captés par des enzymes membranaires ou cytosoliques et transmis au noyau pour activer ou inhiber l'expression de certains gènes.

- 17 -

Pour assurer ces fonctions de communication, la cellule règle l'expression de ses molécules de surface en fonction des signaux qu'elle reçoit, pour devenir plus sensible ou temporairement réfractaire au signal.

Les protéines membranaires ont été découvertes par l'étude de la fixation d'anticorps produits en immunisant la souris contre des leucocytes humains : On obtient divers anticorps reconnaissant la même protéine membranaire. Ces anticorps sont regroupés en Classes de Différenciation et les antigènes reconnus sont désignés par le préfixe CD. L'emploi de ces anticorps permet de distinguer différentes catégories de lymphocytes [8, 9]. 2. Le soi

Certaines protéines membranaires constituent le soi. Pour les réactions immunitaires, les protéines membranaires les plus importantes sont les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité ou molécules du CMH (HLA pour human leucocytes antigens) (Fig.10)

Les molécules du CMH sont codées par 2 groupes de gènes : § Les gènes de classe I sont les gènes A, B, C. § Les gènes de classe II sont les gènes DP, DQ et DR [8, 9].

- 18 -

Fig.10 : structure des molécules du CMH [10]

Les gènes codant ces molécules sont extrêmement polymorphes, c'est à dire qu'il existe un très grand nombre d'allèles pour chacun de ces gènes. Ces gènes sont codominants, chacun d'eux s'exprime sous la forme d'une protéine membranaire.

Les molécules de classe I sont présentes sur toutes les cellules nucléées de l'organisme, alors que les molécules de classe II sont présentes sur certaines cellules nucléées.

À la surface des cellules exprimant à la fois les molécules CMH de classe I et II, on trouve 12 molécules CMH différentes, (6 gènes paternels + 6 gènes maternels). Le nombre des combinaisons possibles est donc très grand et la probabilité de retrouver la même combinaison chez deux individus pris au hasard est extrêmement improbable : les molécules du CMH expriment bien le "soi" c'est à dire l'individu [9, 11, 12].

III. Les cellules de l’immunité

Les cellules immunitaires sont caractérisées par leur hétérogénéité au niveau morphologique et au niveau moléculaire (Fig.11). Il y a :

§ Les cellules de l’immunité non spécifique § Les cellules de l’immunité spécifique § Les cellules présentatrices d’antigènes

- 19 -

Fig.11 : Cellules du système immunitaire [13]

1. Les cellules de l’immunité non spécifique 1.1 Les cellules mononucléaires

Ø Le système des phagocytes mononucléés

Il comprend les monocytes (forme circulante) et les macrophages (forme tissulaire) (Fig.12). Les macrophages tissulaires adoptent des morphologies spécifiques de l'organe où ils ont élu domicile : les histiocytes du tissu conjonctif, les cellules de Küpffer du foie, les macrophages alvéolaires du poumon, les astrocytes du système nerveux central.

Ces cellules ont plusieurs rôles : § La phagocytose § L’opsonisation grâce à leurs récepteurs des Immunoglobulines (Ig) et du

complément. § L’expression de molécules HLA de classe II et donc de présentation d'Ag.

- 20 -

Fig.12 : Un macrophage activé réalisant la phagocytose de plusieurs bactéries [14]

Ø Les cellules dendritiques : Ces cellules, de même communauté d'origine que les monocytes, se

caractérisent par leur: § Aspect très fin et ramifié d'où leur nom § Polymorphisme, d'où des noms différents selon les endroits qu'elles occupent :

cellules interdigitantes (ganglions) ; cellules folliculaires dendritiques ; cellules de Langerhans (peau)...

§ Faible activité phagocytaire § Importante activité de présentation d'antigènes [8, 9, 11, 12].

1.2 Les polynucléaires :

Ø Les neutrophiles Les polynucléaires neutrophiles se caractérisent par :

§ Leur noyau polylobé § Leurs granulations cytoplasmiques, riches en enzymes (lipases,

protéases...) § La production de produits antiseptiques toxiques (dérivés de l'eau

oxygénée, du monoxyde d’azote (NO) qui est aussi le médiateur gazeux de l'inflammation)

§ La présence de récepteurs pour le complément et pour le fragment Fc des Ig (Fc : Fragment cristallisable), facilitant la phagocytose.

§ Une phagocytose très active et très puissante

- 21 -

Ø Les basophiles et les mastocytes Les polynucléaires basophiles se distinguent par :

§ Leurs grosses granulations cytoplasmiques acides fixant les colorants basiques.

§ Leurs sécrétions très acides, cytotoxiques et riches en médiateurs préformés pro inflammatoires (histamine…etc.).

§ Leurs récepteurs aux IgE. § Leur particularité de coloration (bleu de toluidine).

Les polynucléaires basophiles peuvent quitter le sang pour gagner les tissus. Ils

se différencient alors en mastocytes. La peau et les muqueuses contiennent beaucoup de mastocytes, à fort potentiel chimique, placés au contact des éventuels allergènes alimentaires ou respiratoires.

Les récepteurs des mastocytes aux IgE permettent une dégranulation qui, exacerbée, déclenche des allergies.

Ø Les éosinophiles Ils se repèrent par : § Des granules cytoplasmiques colorés en rose/orangé par l'éosine. § Les sécrétions basiques cytotoxiques de ces granules, contenant des

protéines mortelles pour les parasites et bactéries. § Leur noyau bilobé en forme de "Ray-Ban".

Assez rares dans le sang périphérique (< 100.mm-³), ils abondent dans les

tissus selon la proportion estimée de 1 éosinophile dans le sang pour 300 dans les tissus [8, 9, 11].

2. Les cellules de l’immunité spécifique

Ce sont les lymphocytes T et les lymphocytes B. Ils ont le même aspect en microscopie optique (et la "formule leucocytaire" ne les distingue pas). Pour distinguer les différentes populations lymphocytaires, on révèle des protéines membranaires CD caractéristiques.

L'immunocompétence d'un lymphocyte dépend de la synthèse d'un récepteur membranaire capable de reconnaître spécifiquement un antigène. Chaque lymphocyte porte un récepteur lui permettant d'identifier un motif chimique (peptidique ou

- 22 -

polysaccharidique). Le motif de l'antigène reconnu par le récepteur s'appelle un déterminant antigénique ou épitope.

L'ensemble des récepteurs différents portés par les lymphocytes définit le répertoire immunologique d'un organisme. On estime à 10⁷ le nombre de récepteurs différents.

2.1 Les lymphocytes B "B" est l'abréviation de la moelle osseuse (en anglais : Bone marrow) dans

laquelle se fait la différenciation et la maturation des lymphocytes B. Le récepteur pour l’antigène s’appelle le BCR (B cell receptor). C’est une immunoglobuline membranaire (Igm).

A la surface de chaque lymphocyte B on trouve environ 10⁵ molécules de BCR.

Toutes ces molécules sont identiques : chaque lymphocyte B ne synthétise qu’une seule variété d’Igm. Un lymphocyte B n’est capable de reconnaître qu’un seul épitope : chaque molécule d’Igm possède deux sites reconnaissant spécifiquement l’épitope (Fig.13).

Fig.13 : Récepteur pour l’antigène des lymphocytes B [13]

Par leur BCR, les lymphocytes B reconnaissent directement les antigènes, qu’ils

soient solubles et circulants dans le milieu intérieur ou qu’ils soient particulaires (parasite, bactérie, virus ou cellule). Un antigène possède le plus souvent plusieurs déterminants antigéniques différents (un antigène est une mosaïque d’épitopes) et sera donc reconnu par plusieurs lymphocytes B.

- 23 -

Par ailleurs deux antigènes différents peuvent présenter un même épitope : un même lymphocyte B peut se fixer à deux antigènes différents si ceux-ci possèdent un même épitope.

Les lymphocytes B expriment les molécules du CMH de classe I (ce sont des

cellules nucléées) et les molécules CMH de classe II, ce qui en fait des cellules présentatrices d’antigènes.

Les lymphocytes B possèdent également : § des récepteurs CR (CR – complement receptor) pour le composant C3 du

complément, § des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines G (RFc IgG).

Au total, les lymphocytes B ont pour fonction : § La reconnaissance de l’Ag sous forme native, sans la restriction du CMH

(c’est-à-dire que l’Ag n’a pas besoin d’être associé au CMH pour être reconnu).

§ Présentation de peptides associés au CMH-II aux lymphocytes helper ou CD4 (c’est une cellule présentatrice d’antigène).

§ Synthèse et sécrétion d’anticorps par la différenciation en plasmocytes § Fonction de mémoire.

Les principaux marqueurs immuno-phénotypiques des lymphocytes B : § Igm (BCR). § CD79 = molécules associées à l’Igm et permettant la transmission du

signal antigénique. § CD19, CD20. § Molécules de classe II du CMH. § Récepteur de type II pour le Fc des IgG (CD32), utilisé pour la

rétrorégulation négative de la réponse anticorps par les IgG. § Récepteurs pour certains fragments de dégradation du composant C3 du

complément, qui jouent un rôle d'amplification de la réponse anticorps.

- 24 -

2.2 Les lymphocytes T

"T" est l’abréviation du Thymus, où se fait la maturation des lymphocytes T. Le récepteur pour l'antigène s'appelle le TCR (T Cell Receptor). Les TCR sont constitués de deux chaînes polypeptidiques associées constituant un site de reconnaissance de l'épitope.

Contrairement au lymphocyte B, le récepteur du lymphocyte T ne reconnaît que

des antigènes protéiques. Ceux-ci ne sont jamais natifs : les protéines doivent être découpées en peptides qui sont ensuite associés à des molécules CMH (Fig.14).

Fig.14 : TCR et CMH [10]

Les lymphocytes T expriment également à leur surface : § La molécule CD3, étroitement associée au récepteur spécifique pour

l'antigène (TCR) : le TCR est le module de reconnaissance, CD3 est le module de transduction du signal § La molécule CD2, est un facteur d'adhésion qui se lie au récepteur LFA3 des

cellules présentatrices d'antigène. (LFA pour leucocyte function associated).

On distingue deux populations principales de lymphocytes T d'après la présence de protéines membranaires spécifiques :

§ les lymphocytes CD8 § les lymphocytes CD4

- 25 -

Ø Les lymphocytes TCD8

Ce sont des lymphocytes cytotoxiques (lymphocytes Tc).Ils reconnaissent l'antigène présenté par une molécule CMH de classe I. Les antigènes présentés sont des antigènes endogènes, produits par la cellule. La reconnaissance est le premier signal d'activation. Un second signal permet l'expression du pouvoir cytotoxique du lymphocyte Tc.

Ø Les lymphocytes TCD4

Ce sont des lymphocytes helpers (lymphocytes Th). Ils reconnaissent l'antigène si celui-ci leur est présenté par une molécule CMH de classe II. Les antigènes présentés sont des antigènes exogènes qui ont été endocytés par certaines cellules : les cellules présentatrices d'antigènes.

Ils ont pour rôle d'activer des cellules de la réaction immunitaire : les

macrophages, les lymphocytes B mais aussi les lymphocytes Tc. Cette fonction leur a donné leur nom : lymphocytes T helper ou T auxiliaires (Fig.15).

Selon l'environnement dans lequel ils se trouvent, les lymphocytes Th se

différencient soit en lymphocytes Th1 soit en lymphocytes Th2 : § Les lymphocytes Th1 orientent la réponse immunitaire vers l'immunité à

médiation cellulaire (lymphocytes Tc), § Les lymphocytes Th2 orientent la réponse immunitaire vers l'immunité à

médiation humorale (production d'anticorps).

Au total, les fonctions des lymphocytes T : § Reconnaissance de l’Ag :

o LymphocytesT4 (CD4): reconnaît un peptide associé au CMH-II o LymphocytesT8 (CD8): reconnaît un peptide associé au CMH-I

§ Régulation de la réponse inflammatoire : o Lymphocytes T helper CD4, qui facilitent la réponse inflammatoire o Lymphocytes T suppresseurs CD8 ou CD4 (CD25+)

Fig.15 : Coopération des lymphocytes B

§ Fonctions effectrices des lymphocytes T8 cytotoxiqueso Cytotoxicité sp

cellules infectées ou tumoraleso Cytotoxicité à médiation cellulaire dé

antibody-dependant cell cytotoxicity)recouvertes par l’anticorps

§ Fonction de mémoireen lymphocytes T mémoires à longue durée de vie (CD45RO)

Les principaux marqueurs immuno

§ Lymphocytes T matureso CD2 o CD7 o CD3 associé au TCR o CD4 / CD8 : les lymphocytes matures sont soit l’un soit l’autre

§ Lymphocytes T immatures : thymocytes o Thymocyte cortical: CD2, CD5, CD7o Thymocyte commun: CD3 TCR, o Thymocyte mature: CD3s, CD4 ou CD8

2.3 Lymphocytes non B non T

Les lymphocytes ni T ni B sont des lymphocytes ne portant aucun des marqueurs B ou T. Les cqualifiées de cellules tueuses naturelles parce qu'elles exercent un effet cytotoxique direct sur les cellules anormales : cellules infectées par des virus ou cellules

- 26 -

: Coopération des lymphocytes B et T [15

onctions effectrices des lymphocytes T8 cytotoxiques : ytotoxicité spécifique restreinte par le CMH (par exemple

cellules infectées ou tumorales) ytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps (

dependant cell cytotoxicity) par destruction des cellulerecouvertes par l’anticorps

de mémoire : Après activation, certains lymphocytes T se différencient en lymphocytes T mémoires à longue durée de vie (CD45RO)

marqueurs immuno-phénotypiques des lymphocytes T

matures :

CD3 associé au TCR (donc essentiel à la lignée T) les lymphocytes matures sont soit l’un soit l’autre

Lymphocytes T immatures : thymocytes mocyte cortical: CD2, CD5, CD7

hymocyte commun: CD3 TCR, double positif CD4 et CD8hymocyte mature: CD3s, CD4 ou CD8

Lymphocytes non B non T : Cellules NK

Les lymphocytes ni T ni B sont des lymphocytes ne portant aucun des Les cellules dénommées cellules NK (Natural Killer) ont été

qualifiées de cellules tueuses naturelles parce qu'elles exercent un effet cytotoxique direct sur les cellules anormales : cellules infectées par des virus ou cellules

[15]

(par exemple : lyse des

de l’anticorps (ou ADCC : destruction des cellules cibles

Après activation, certains lymphocytes T se différencient en lymphocytes T mémoires à longue durée de vie (CD45RO)

phénotypiques des lymphocytes T :

les lymphocytes matures sont soit l’un soit l’autre

double positif CD4 et CD8, CD1

Les lymphocytes ni T ni B sont des lymphocytes ne portant aucun des Natural Killer) ont été

qualifiées de cellules tueuses naturelles parce qu'elles exercent un effet cytotoxique direct sur les cellules anormales : cellules infectées par des virus ou cellules

- 27 -

cancéreuses. Un récepteur membranaire détecte l'absence de molécules CMH de classe I à la surface des cellules cibles.

Il existe 2 sortes de cytotoxicité : § Cytotoxicité dépendante d’anticorps, déclenchée par les molécules CD16. C’est

la cytotoxicité cellulaire anticorps dépendante ou ADCC. § Cytotoxicité naturelle :

o Pour les cellules infectées ou tumorales. o Mettant en jeu la perforine, le granzyme, et le fas-L.

Les principales caractéristiques des lymphocytes du sang circulant sont

résumées dans le tableau III.

Nombre absolu/mm3 Pourcentage Marqueurs usuels

Lymphocytes totaux 1500-4000

Lymphocytes B 60 - 500 10 % CD19, CD20, CD79

Lymphocytes T 800-2500 60-70 % CD3 Lymphocytes T4 400 - 1600 60 % des T totaux CD4, CD3 Lymphocytes T8 200 - 1100 40 % des T totaux CD8, CD3 Lymphocytes non

B non T (NK) 20 - 500 5-15 % CD56, CD57

Tableau III: Caractéristiques des lymphocytes sanguins [8]

3. Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA)

Toutes les cellules nucléées de l'organisme, exprimant les molécules CMH classe I, sont aptes à présenter l'antigène aux lymphocytes cytotoxiques. Ce ne sont pas, stricto sensu, des CPA mais des cellules cibles puisque la reconnaissance est la première étape de leur destruction.

Les cellules présentatrices d'antigène sont des cellules diverses qui ont en

commun la faculté d'exprimer les molécules CMH de classe II. Ces cellules peuvent endocyter les antigènes protéiques exogènes, les découper en peptides, les associer aux molécules CMH de classe II.

- 28 -

L'ensemble migre vers la membrane cytoplasmique pour être présenté aux lymphocytes T-helper (Th) (Fig.16).

Fig.16 : Présentation de l’antigène par les CPA [8] La plupart des CPA expriment également sur leur membrane des molécules

d'adhésion : ICAM (Inter cellular adhesion molecule) ou LFA3 (lymphocyte function associated).

Les principales cellules présentatrices d'antigène sont : § Le système des phagocytes mononucléés § Les cellules dendritiques présentes dans les zones T des tissus

lymphoïdes : les cellules de Langerhans de la peau captent l'antigène et le transportent par voie lymphatique vers les zones T des tissus lymphoïdes où elles se différencient en cellules dendritiques.

§ Les lymphocytes B captent l'antigène par le récepteur BCR. § Les cellules dendritiques folliculaires des ganglions lymphatiques et de la

rate possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgG (RFc IgG) ou pour le fragment C3 du complément (RC). Grâce à ces récepteurs, elles peuvent fixer les complexes antigène-anticorps et présenter l'antigène aux lymphocytes B, renforçant ainsi la production d'anticorps et la pérennisant car ces antigènes peuvent persister plusieurs mois à la surface des cellules dendritiques folliculaires.

§ Des cellules endothéliales ou épithéliales qui, après stimulation par l'interféron γ, expriment les molécules CMH de classe II [8, 9, 11, 12].

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IV. Les organes du système immunitaire (Fig.17)

Fig.17 : Organes du système immunitaire [13]

1. Les organes lymphoïdes centraux

1.1 La moelle osseuse

Localisée dans les os plats et les épiphyses, la moelle osseuse est constituée de

cellules adipeuses et de tissu hématopoïétique composé par des cellules souches hématopoïétiques totipotentes.

Les cellules hématopoïétiques totipotentes se différencient en progéniteurs "déterminés", à l'origine de toutes les cellules sanguines : hématies, plaquettes, monocytes, macrophages, lymphocytes pro-T, lymphocytes pro-B.

La moelle osseuse est à la fois un organe de production de tous les lymphocytes immatures et un organe lymphoïde primaire où se fait la maturation des lymphocytes B.

La différenciation des lymphocytes pro-B en lymphocytes B se déroule en plusieurs étapes conduisant à l'individualisation de stades cellulaires : pré-B et cellules B immatures caractérisées chacune par l'organisation du réarrangement des gènes codant le BCR, et par l'expression des molécules de surface.

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La sélection médullaire : § Puisque les BCR sont produits au hasard des réarrangements

génétiques, il existe un risque que ceux-ci reconnaissent les antigènes du soi comme étrangers. Les lymphocytes B porteurs de tels récepteurs doivent donc être éliminés.

§ La moelle osseuse sélectionne les lymphocytes B capables de reconnaître les antigènes extérieurs à l'organisme et supprime les lymphocytes B capables de reconnaître les antigènes du soi (les lymphocytes auto-réactifs).

§ Les lymphocytes B mûrs quittant la moelle expriment un BCR d'isotype M et un BCR d'isotype D. N'ayant jamais rencontré l'antigène on les appelle des lymphocytes B vierges ou des lymphocytes naïfs [8, 9, 11].

1.2 Le thymus

Le thymus est un organe lympho-épithélial constitué de deux lobes ; chaque

lobule comprend deux zones : § Une zone périphérique, le cortex, peuplé de "thymocytes corticaux" qui

sont produits par la multiplication des prothymocytes de la moelle osseuse (ou cellules pro-T médullaires)

§ Une zone médullaire qui contient des lymphocytes T matures et différenciés.

En migrant du cortex vers la zone médullaire, le thymocyte cortical se

différencie progressivement, exprimant à chaque étape des protéines de surface (les molécules CD) :

§ Le thymocyte cortical exprime CD1, CD4 et CD8. § Le thymocyte médullaire n'exprime plus CD1. Il possède un récepteur TCR

spécifique d'un déterminant antigénique, il exprime CD3 (associé au TCR) et, soit CD4, soit CD8.

La sélection thymique : § Les récepteurs TCR étant produits au hasard des recombinaisons

génétiques, il existe un risque que certains d'entre eux reconnaissent les antigènes du soi comme étrangers. Une telle reconnaissance aurait comme conséquence une autodestruction des cellules de l'individu par son propre système immunitaire. Les thymocytes porteurs de tels récepteurs doivent donc être éliminés : c'est la sélection des lymphocytes.

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§ Le TCR des lymphocytes T doit reconnaître en même temps un épitope et une molécule CMH de classe I ou II. La sélection des lymphocytes se fait donc en deux temps :

1° temps : une "sélection positive"

Ø Se fait dans le cortex, qui sélectionne les thymocytes corticaux capables de reconnaître les molécules du CMH

Ø Les lymphocytes qui ont reconnu une molécule CMH de classe I deviendront des lymphocytes CD8+, ceux qui ont reconnu une molécule de classe II deviendront des lymphocytes CD4+.

Ø Les lymphocytes conservés migrent ensuite vers la médullaire.

2° temps : une "sélection négative" Ø Se fait dans la médullaire, qui élimine par apoptose les thymocytes

reconnaissant les auto-antigènes du soi associés à une molécule du CMH : § Si le TCR reconnaît le complexe CMH + peptide du soi, il est éliminé par

apoptose. § Si le TCR ne reconnaît pas le complexe CMH + peptide du soi, il est

conservé. Ø Les lymphocytes conservés sont des lymphocytes immunocompétents : ils

peuvent quitter le thymus pour aller coloniser les organes lymphoïdes périphériques [8, 9, 11].

2. Les organes lymphoïdes périphériques

A la sortie des organes lymphoïdes centraux, les lymphocytes sont devenus des lymphocytes immunocompétents T ou B capables de reconnaître un antigène. Ces cellules immunocompétentes colonisent les organes lymphoïdes périphériques au sein desquels aura lieu la rencontre avec les antigènes pour initier la réponse immunitaire.

2.1 Les ganglions lymphatiques

On dénombre environ 1000 ganglions répartis dans tous les points de

l'organisme. Ce sont de petits organes arrondis ou réniformes disposés sur le trajet des voies lymphatiques. Grâce au drainage par la lymphe, les ganglions permettent la surveillance de nombreux territoires : la peau, les organes profonds, via le tissu interstitiel des tissus.

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La lymphe arrive au ganglion par les lymphatiques afférents et se répand dans l'espace sous capsulaire. Elle traverse la corticale puis la médullaire et sort par les lymphatiques efférents qui se réunissent entre eux pour former des vaisseaux lymphatiques confluant dans le canal thoracique qui se jette dans la veine sous-clavière.

La circulation lymphatique s'effectue dans un seul sens, des tissus vers le sang

en traversant les ganglions. La lymphe apporte les antigènes au ganglion (microbes, cellules anormales) où ils sont captés par les cellules présentatrices d'antigènes qui les présentent aux lymphocytes T [8, 11].

2.2 La rate

Organe lymphoïde le plus volumineux, la rate est branchée sur la circulation

sanguine et son rôle est important dans l'épuration du sang : ce filtre laisse passer 100 à 200 ml par minute. Elle n'est pas drainée par une circulation lymphatique.

Les fonctions de la rate sont :

§ Organe phagocytaire principal, les macrophages spléniques filtrant le sang des germes circulants et des hématies parasitées.

§ Lieu de synthèse des anticorps vis-à-vis des antigènes amenés par voie sanguine, avec ou sans coopération avec les lymphocytes T.

§ La production de lymphocytes B mémoire dans les follicules lymphoïdes de la zone marginale.

§ La constitution d'une "réserve" de cellules sanguines prêtes, en cas de besoin, à être injectée dans la circulation grâce à une contraction de l'organe (c'est la "chasse splénique") [8].

2.3 Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses

Dénommé MALT (mucosal associated lymphoïd tissue). Ce système assure la

protection de plus de 400 m2 de muqueuses exposées aux risques de l'environnement : muqueuse oculaire, respiratoire, digestive, urogénitale…

On y remarque une prépondérance de la réponse humorale sur la réponse cellulaire avec une production considérable d'anticorps appartenant à l'isotype IgA [8, 11].

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V. Les molécules du système immunitaire Les cellules de l'immunité exercent leurs fonctions par l'intermédiaire de

molécules qu'elles produisent :

1. Les immunoglobulines

Ce sont des molécules constituées de glycoprotéines comprenant quatre chaînes : deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques réunies entre elles par des ponts disulfures (Fig.18).

Une immunoglobuline (Ig) est un anticorps de spécificité inconnue

Un anticorps (AC) est une immunoglobuline de spécificité connue

Fig.18 : Les immunoglobulines [15]

Il y a 9 classes et sous-classes d'immunoglobulines : IgG, (IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4) IgM, IgA (IgA1 et IgA2) IgD et IgE. Les chaînes lourdes peuvent être réunies à 2 types de chaînes légères : kappa et lambda.

Les immunoglobulines ont une structure en "Y" :

• Les deux branches de l'Y constituent les fragments Fab (Fragment antigen binding) dont les extrémités sont les sites de fixation à l'antigène,

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• Le pied de l'Y est appelé fragment Fc (Fragment cristallisable). Il porte la spécificité de classe de l'anticorps, support des fonctions effectrices spécifiques.

Les anticorps synthétisés par les plasmocytes diffusent dans le sérum et les humeurs et se lient à l'antigène pour former des complexes immuns éliminés par les phagocytes. Diverses cellules sont équipées de récepteurs pour le fragment Fc : les RFc.

Des anticorps appartenant à certaines classes sont capables d'activer le système du complément (IgM surtout et IgG) une fois qu'ils sont fixés à l'antigène [8, 9, 11].

2. Le système du complément

Il s'agit d'un ensemble de protéines (plus d’une trentaine) normalement présentes à l'état inactif chez le sujet sain et jouant un rôle important dans le système immunitaire : inflammation, phagocytose, activation des lymphocytes B, lyse des microorganismes .Sous l'effet de sollicitations diverses, ces protéines s'activent en une série de réactions en chaîne qui aboutissent à la formation d'un complexe multimoléculaire cytolytique, capable de créer des lésions irréversibles dans la membrane des cellules cibles.

Il existe trois voies d’activation : La voie classique, la voie alterne et la voie des lectines, aboutissant par des mécanismes différents, à la formation d'enzymes ayant des substrats identiques : les C3/C5 convertases capables d'activer C3 et C5. L'activation finale du système est commune aux trois voies.

Il existe plusieurs protéines du complément : 9 composants de la voie classique : de C1 à C9 ; Les protéines de régulation : C1 inhibiteur, C4 binding protein, la properdine, Facteurs B, D, H, I ; la MBL (Mannose- Binding Lectin)…etc.

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3. Les molécules d’adhésion

Les cellules de l'immunité expriment en surface diverses molécules d'adhésion. Certaines sont exprimées en permanence, d'autres sont induites par l'activation de la cellule ou par l'action des cytokines.

Les molécules d'adhésion cellulaire interviennent dans la migration, l'activation et les fonctions effectrices des lymphocytes. Elles appartiennent à diverses classes moléculaires : les sélectines, les intégrines, d'autres appartiennent à la superfamille des immunoglobulines.

Les sélectines engagent l'interaction entre le leucocyte et l'endothélium vasculaire : la fixation est le prélude à la traversée de l'endothélium pour la localisation du leucocyte dans un tissu spécifique. Elles peuvent être exprimées soit sur les leucocytes, soit sur l'endothélium vasculaire.

Les intégrines et les membres de la superfamille des Ig vont faire passer la cellule vers le tissu lymphoïde.

Ces deux familles vont également jouer un rôle important dans les interactions des lymphocytes avec les cellules présentatrices d'antigènes et, plus tard, avec les cellules cibles (Fig.19).

Fig.19 : Molécules d’adhésion et lymphocytes Th et Tc [8]

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Ainsi :

• La molécule ICAM (intercellular adhesion molecule) est portée par les CPA, son ligand, LFA-1 (lymphocyte function associated), se trouve sur le lymphocyte T4,

• Le LFA-3 des CPA se lie au CD2 (ou LFA-2) du lymphocyte T4 [8, 11].

4. Les cytokines

Les cytokines peuvent être décrites comme les hormones du système immunitaire puisqu’elles interviennent dans le dialogue entre lymphocytes, macrophages et autres cellules intervenant au cours de la réaction inflammatoire et des réponses immunitaires.

Elles exercent leurs effets sur les cellules qui les ont produites (effet autocrine),

sur d'autres cellules (effet paracrine) ou encore agissent à distance sur des organes ou tissus (effet endocrine).

Ce sont des petites glycoprotéines (Poids moléculaire situé entre 10 et 50 kDa).

Il n'y a pas d'homologie dans leur structure. Elles sont toutes synthétisées de novo. On ne les trouve généralement pas dans les cellules au repos et elles ne sont produites qu'à la suite d'une activation.

Les lymphocytes Th sont les principales cellules productrices, mais d'autres

cellules en produisent également : les macrophages, les CPA, les fibroblastes les cellules de l'endothélium vasculaire, et les cellules épithéliales. Impliquées dans la régulation des fonctions immunitaires, elles interviennent aussi dans l'hématopoïèse, l'hémostase, le métabolisme…etc.

La simplification est d'autant plus difficile que les cytokines agissent " en

cascade " (l’une peut induire la production de l’autre), qu’elles sont pléiotropes (plusieurs effets sur plusieurs cellules) et redondantes (plusieurs cytokines peuvent partager les mêmes fonctions). De même, une même cytokine peut être produite par différents types cellulaires et une cellule donnée produit le plus souvent plusieurs cytokines distinctes.

Les principales cytokines aujourd'hui connues sont les interleukines

(répertoriées de IL-1 à IL-15), les interférons (IFN), les facteurs de croissance hématopoïétiques (appartenant à la famille des "CSF" : Colony Stimulating Factors), les facteurs de nécrose des tumeurs (TNF), et le facteur de croissance des tumeurs (TGF).

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o L'IL-1, le TNF α et IL-6 (principalement sécrétés par les macrophages) jouent un rôle majeur dans l'inflammation.

o L’IL-1 est aussi un cosignal d'activation des lymphocytes Th : elle stimule leur prolifération, favorise l'expression du récepteur d'IL2 et augmente leur production de cytokines

o L'IL-2 est avant tout un puissant stimulant des lymphocytes T, qui en expriment le récepteur spécifique lorsqu'ils sont activés.

o Les IL-4, 5 et 6 sont principalement des activateurs des cellules B, et sont produites notamment par les cellules Th : elles favorisent la différenciation des lymphocytes B et la synthèse d’anticorps de différentes classes.

o Les IFN sont connus pour leur activité anti-virale. L'IFN γ active les macrophages et augmente l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité, stimulant donc la reconnaissance des antigènes par les T cytotoxiques.

o Les facteurs de croissance hématopoïétiques (GM-CSF, G-CSF, M-CSF), d'origine principalement fibroblastique et endothéliale, stimulent la multiplication et la différenciation des lignées conduisant aux granulocytes et aux monocytes/macrophages. L'IL-3 est, quant à elle, un facteur de croissance hématopoïétique à "large spectre", produit par les cellules T.

o Les TNF ont une action anti-tumorale [8, 11].

Le tableau IV résume les principales actions des cytokines.

La prolifération et la différenciation des lymphocytes T

IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, (IL-10)

L'activation, la prolifération et la différenciation des cellules B

IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-13, IFNg

L'hématopoïèse IL-3, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, L'activation des macrophages

et des granulocytes IFNg, GM-CSF, G-CSF, M-CSF,

IL-3, IL-8, (IL-10) Activités cytotoxiques TNFa, TNFb, IFNg, IL-12

Tableau IV : Principales actions des cytokines [8]

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VI. L’immunité spécifique et non spécifique

1. Immunité non spécifique

Par définition, les moyens de défense non spécifiques de l’organisme interviennent quel que soit l’antigène étranger en cause (virus, bactérie, parasite) ; le mode d'action est le même : c'est la phagocytose, initiée et entretenue par la réaction inflammatoire (Fig.22)

1.1 Barrière cutanéo-muqueuse :

La première ligne de défense est formée par les barrières naturelles que sont la peau et les muqueuses. Outre l’obstacle qu’elles représentent, plusieurs autres phénomènes physiques et chimiques concourent à éliminer les antigènes étrangers : desquamation, cils vibratiles, mucus, larmes, pH acide, enzymes…etc. Dans la majorité des cas, ces barrières ainsi que la flore bactérienne saprophyte empêchent les agents pathogènes de pénétrer. Interviennent également à ce niveau les IgA sécrétoires.

Les germes pathogènes expriment des motifs moléculaires particuliers

(lipopolysaccharides, peptidoglycanes…etc.) qui interagissent avec des cibles spécifiques portées par l’hôte (récepteurs Toll-like, protéines du complément, sucres…etc). Il existe même un ciblage préférentiel de groupe de pathogènes qui conditionne le mode de réponse immunitaire qui va se développer.

Tout ceci concourt à provoquer un signal de danger, entraînant la réponse

inflammatoire.

1.2 Réaction inflammatoire aigue :

L’inflammation aiguë se déroule en trois phases classiques : phase d’initiation, phase vasculaire et phase cellulaire. Plusieurs protéines plasmatiques sont activées en cascade : la coagulation, le complément, la fibrinolyse, les kinines, entraînant : augmentation de la perméabilité vasculaire, attraction et activation des polynucléaires et des monocytes sanguins, et signes cliniques de l’inflammation.

Partenaire particulièrement important de la réponse immunitaire non

spécifique, le complément est un ensemble de protéines qui peuvent interagir avec les membranes biologiques et s’activer de façon séquentielle pour donner naissance à

- 39 -

plusieurs activités biologiques. Le complément joue un rôle particulièrement important dans l’immunité anti-infectieuse et dans la pathogénie des lésions de certaines maladies auto-immunes.

Les interactions entre les polynucléaires et l’endothélium vasculaire font

intervenir des molécules d’adhésion (sélectines et intégrines) et des facteurs chimiotactiques (chimiokines et leurs récepteurs) qui favorisent le roulement des polynucléaires sur l’endothélium, leur activation, leur adhérence et leur pénétration dans les tissus.

Plusieurs cytokines ont un rôle majeur dans ces phénomènes. Il s’agit de l’IL1,

du TNF α et de l’IL6. Le système est hautement régulé par des cytokines anti-inflammatoires (IL1ra, IL10, IL4) et par le récepteur soluble du TNF.

Les polynucléaires accumulés au site de pénétration de l’antigène étranger

phagocytent, détruisent les bactéries extracellulaires, et libèrent des radicaux libres oxygénés, des dérivés de l’acide arachidonique et de nombreuses protéinases.

L’inflammation chronique est le plus souvent la perpétuation d’une période

aiguë qui dure normalement de quelques heures à quelques jours lorsque l’agresseur est éliminé. Dans certains cas, la réaction inflammatoire peut démarrer sur le mode chronique.

1.3 Cytotoxicité « natural killer » :

Les lymphocytes NK sont cytotoxiques de façon non spécifique de l’antigène. À

l’état normal, des récepteurs membranaires reconnaissant les molécules HLA de classe I empêchent toute activité cytotoxique. À l’inverse, le défaut d’expression de molécules de classe I (lors d’infections virales ou sur des cellules tumorales par exemple) active les cellules NK et leurs capacités cytotoxiques [8, 9, 11, 12].

2. Immunité spécifique

La réponse spécifique se déroule selon trois phases successives :

2.1 Une phase de captation, de présentation et de reconnaissance de l’antigène

2.2 une phase d’induction et d’interactions cellulaires 2.3 une phase effectrice caractérisée par des anticorps (réponse humorale)

et/ou des lymphocytes sensibilisés (réponse cellulaire).

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La plupart des antigènes étrangers arrivent par voie respiratoire et digestive où ils sont captés par des cellules dendritiques qui les transfèrent jusqu’au ganglion locorégional.

Au moins lors de la première pénétration d’un antigène dans l’organisme, sa

captation est très rapidement réalisée par les CPA (cellules dendritiques et lymphocytes B). Comme dans la phase non spécifique de la réponse immunitaire, il existe un ciblage préférentiel de groupe de pathogènes, en fonction des motifs moléculaires qu’ils expriment (lipopolysaccharides, peptidoglycanes), vers certains récepteurs des cellules dendritiques (récepteurs Toll-like, en particulier). Celles-ci assurent des fonctions essentielles de manipulation et de présentation des antigènes, et induisent le déclenchement de la réponse immunitaire.

2.1 Phase de captation, de présentation et de reconnaissance de l’antigène

Ø Captation :

La captation est très rapidement réalisée par les CPA ; les enzymes lysosomiales

contenues dans ces cellules sont alors capables de découper l’antigène en petits peptides de 10 à 25 acides aminés.

Ø Présentation :

Les peptides antigéniques sont liés dans le réticulum endoplasmique par des molécules HLA de classe I, ou dans les endosomes par des molécules HLA de classe II. Lorsque la cellule présentant l’antigène exprime ses molécules HLA, elle présente ainsi au système lymphoïde des épitopes antigéniques chargés dans le site de liaison.

Ø Reconnaissance :

Les lymphocytes B lient l’antigène par les récepteurs spécifiques (BCR) ; Ces BCR permettent aux lymphocytes B de fixer un antigène particulaire entier, non manipulé ni présenté par les cellules dendritiques. La fixation de l’antigène entraîne une activation cellulaire ; le complexe BCR - antigène est endocyté par le lymphocyte B qui se comporte comme une cellule présentant l’antigène via les molécules HLA de classe II qu’il exprime naturellement.

Les lymphocytes T possèdent deux types de structures qui participent à la reconnaissance : les récepteurs TCR et des corécepteurs. Les TCR reconnaissent spécifiquement un peptide étranger et le soi, représenté par les molécules HLA de

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l’individu : les lymphocytes Th se fixent aux molécules HLA de classe II, les lymphocytes Tc se fixent aux molécules HLA de classe I.

2.2 Phase d’induction et d’interactions cellulaires

La mise en jeu d’une réponse immunitaire, humorale et/ou cellulaire, nécessite

de multiples contacts cellulaires et émission de signaux intercellulaires (grâce aux cytokines) qui favorisent la coopération entre lymphocytes T-CD4 et B et entre lymphocytes T-CD4 et T-CD8.

2.3 Phase effectrice : humorale ou cellulaire

Ø Réponse humorale :

En réponse à un antigène, l’organisme réagit en activant des lymphocytes B qui

se différencient en plasmocytes qui sécrètent des anticorps (Fig.20 et 22). On peut différencier deux types de réponse humorale : § La réponse primaire correspond à la première introduction d’un antigène

étranger dans un hôte. Elle est caractérisée par la production d’IgM, puis, progressivement, d’IgG ou d’IgA.

§ La réponse secondaire se produit lors du deuxième contact de l’organisme avec le même antigène. Elle est caractérisée par la production presque exclusive d’IgG ou d’IgA. Elles seules sont capables d’augmenter leur affinité pour l’antigène, rendant la réponse secondaire meilleure et mieux adaptée.

Fig.20 : Immunité humorale [9]

Ø Réponse cellulaire :

À la différence de la réponse humorale, la réponse à médiation cellulaire ne produit pas d’anticorps, mais seulement des cellules lymphoïdes sensibilisées et

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spécifiques de l’antigène en cause. Celles-ci sont essentiellement des lymphocytes T, qui agissent par eux-mêmes et/ou par l’intermédiaire de médiateurs solubles de l’immunité cellulaire (Fig.21 et 22).

Dans la réponse à médiation cellulaire, le système immunitaire s’exprime selon

deux grands modes : soit, il s’agit d’une synthèse et d’une sécrétion de cytokines, véritables médiateurs d’une réaction inflammatoire chronique d’emblée ; soit, il s’agit d’une réponse cytotoxique sous-tendue par plusieurs types cellulaires différents [8, 9].

Fig.21 : Immunité humorale [9]

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Fig.22 : Immunité humorale, cellulaire et immédiate [16]

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DIAGNOSTIC D’UN DEFICIT IMMUNITAIRE

Sommaire

I. Diagnostic positif............................................ 45 1. Manifestations cliniques............................ 45 2. Les examens complémentaires.................. 47

II. Diagnostic différentiel (les DIS)....................... 54 1. DIS aux infections...................................... 55 2. DIS à des affections néoplasiques.............. 57 3. DIS à un traitement immunosuppresseur... 58 4. DIS à une malnutrition............................... 60 5. Autres....................................................... 60

CHAPITRE

3

Abréviations ADA : Adénosine désaminase DIS : Déficit immunitaire secondaire EBV : Epstein Barr Virus EPP : Electrophorèse des protides G6PD : Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase HTLV : Human T-cell Lymphotropic Virus ICF : Immunodeficiency, Centromeric region instability, Facial anomalies NADPH : Nicotinamide-Adénine-Dinucléotide-Phosphate Hydrogéné NBT : Nitrobleu de tétrazolium PNP : Purine nucléoside phosphorylase SIDA : Syndrome d’immunodéficience acquise SPL : Sous-populations lymphocytaires VIH : Virus d’immunodéficience humaine

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I. Diagnostic positif

1. Manifestations cliniques : quand évoquer un DI ? 1.1 Infections Inhabituelles

Inhabituelles par leur répétition, chronicité, sévérité, ou parce qu’elles sont

dues à des germes opportunistes. Elles peuvent se présenter sous différents tableaux. Ø Infections bactériennes sévères et récidivantes, sans causes locales évidentes,

chez un patient souvent jeune : § Des voies aériennes supérieures (otites, mastoïdites). § Broncho-pulmonaires, pouvant conduire à une dilatation des bronches.

Ø Infections bactériennes ou mycosiques de la peau ou des muqueuses, récidivantes ou rebelles au traitement (notamment des candidoses).

Ø Infections opportunistes chez un patient non infecté par le VIH (cryptococcose méningée, pneumocystose pulmonaire).

Ø Formes graves d’une infection banale (toxoplasmose cérébrale, infection herpétique).

Il faut signaler que certaines infections fréquentes dans les déficits

immunitaires comme les sinusites chroniques, le sont également chez les patients immunocompétents, et ne seront donc pas, la plupart du temps, liées à un déficit immunitaire. Le terrain sur lequel surviennent certains types d’infections est à considérer : une pneumopathie récidivante peut être banale chez un patient bronchiteux chronique, mais doit faire évoquer l’existence d’un déficit immunitaire chez un jeune patient non fumeur [17, 18].

1.2 Syndromes évocateurs

Ø Syndrome d’ataxie-télangiectasie associant ataxie, télangiectasies et infections

sino-pulmonaires répétées et rapidement compliquées de dilatation des bronches.

Ø Syndrome de Wiskott-Aldrich associant eczéma, purpura et infections répétées. Ø Syndrome de GRISCELLI évoqué devant des cheveux gris et un syndrome

d’activation macrophagique.

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Ø Syndrome de Di George comportant hypocalcémie, malformation des gros vaisseaux du cœur, et absence de l’ombre thymique à la radiographie du thorax [18].

1.3 Mais aussi

Ø Auto-immunité : anémies hémolytiques auto-immunes par exemple. Ø Lymphomes, ou des proliférations lymphoïdes atypiques. Ø Syndrome d’activation macrophagique. Ø Cas similaire dans la famille. Ø Diarrhées chroniques. Ø Polyarthrites destructrices. Ø Granulomatoses hépatiques ou pulmonaires [17, 18].

Lorsqu’un déficit immunitaire est suspecté, l’interrogatoire doit être soigneux,

à la recherche d’antécédents évocateurs, en particulier pendant l’enfance. Les maladies infantiles ont-elles été sévères ou longues à guérir ? Les vaccinations ont-elles entraîné des réactions trop importantes ou prolongées ? Les antécédents familiaux sont également importants étant donné la fréquence des formes familiales de déficit immunitaire, et il faudra rechercher des arguments en faveur de l’existence d’un déficit immunitaire dans la famille, tant cliniques que biologiques.

L’interrogatoire du patient permettra de caractériser précisément les antécédents infectieux : l’âge au moment du premier épisode, le type et la fréquence des épisodes infectieux, leur gravité, les traitements suivis, en particulier antibiotiques. Les complications liées à ces infections (dilatation des bronches) et leur retentissement sur la vie quotidienne du patient (nombre de jours d’arrêt de travail) permettront d’évaluer la gravité d’un éventuel déficit immunitaire.

Le type de germes responsables orientera les investigations biologiques :

germes pyogènes vers un déficit de l’immunité humorale, virus, champignons et parasites vers un déficit de l’immunité cellulaire [17].

Le tableau V résume les manifestations pathologiques qui devraient faire

penser à un déficit immunitaire chez l’adulte.

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13 signes cliniques d'alerte

1. Plus de 8 otites par an 2. Plus de 2 sinusites par an 3. Des traitements par antibiotiques de plus de 2 mois 4. Plus de 2 pneumonies par an 5. Diarrhée chronique avec perte de poids 6. Des épisodes de fortes fièvres 7. Mycose persistante: bouche ou peau 8. Traitement antibiotique par voie intraveineuse 9. Plus de 2 infections sévères 10. Cas connu d’immunodéficience dans la famille 11. Maladie auto-immune 12. Infections virales à répétition (herpès, condylome…) 13. Dilatation des bronches et/ou bronchites à répétition sans cause

reconnue Tableau V : Les signes cliniques d’alerte dans un DI chez l’adulte [18]

2. Examens complémentaires

Un grand nombre d'examens et de tests immunologiques peuvent actuellement

être mis en œuvre pour accéder au diagnostic du déficit immunitaire. Il importe de connaître la signification exacte et les indications précises de chaque test en fonction du contexte clinique afin d'assurer une sélection des examens à réaliser. Comme pour la description des tableaux cliniques, il est commode de décrire l'exploration biologique en trois parties, bien que certaines des explorations de l'immunité cellulaire soient conseillées dans les déficits humoraux et qu'inversement, l'exploration des lymphocytes B et des immunoglobulines doivent faire partie du bilan des déficits de l'immunité cellulaire.

Mais la vraie difficulté réside dans la détermination des sujets à explorer, car un

grand nombre de déficits immunitaires primitifs se manifeste par des signes cliniques non spécifiques, pouvant se produire aussi bien chez le sujet immunocompétent que chez le sujet immunodéprimé [19].

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2.1 Exploration de l’immunité à médiation humorale

Ø Immunoglobulines

L'électrophorèse simple des protéines sériques (EPP) est un test de dépistage mais il est sujet à des erreurs par excès (fautes techniques) ou par défaut (déficit dissocié). Il convient donc de pratiquer systématiquement une immunoélectrophorèse et surtout un dosage spécifique de chacune des cinq classes d'immunoglobulines par immunodiffusion radiale (ou méthode immunoturbidométrique automatisée) avec des antisérums connus et contrôlés par rapport aux standards internationaux. Ces dosages sont à effectuer dans le sérum et, si possible, dans les sécrétions. Ils doivent parfois être complétés par les dosages des sous-classes d'immunoglobulines G et A (IgG, IgA). Il importe d'interpréter le résultat des dosages immunoglobulinémiques sériques en fonction de divers éléments, en particulier de l'âge. La répartition chaînes kappa chaînes lambda est parfois analysée car il y a des déficits immunitaires comportant une modification de ce rapport.

Ø Synthèse d’anticorps

L'étude de la production d'anticorps doit compléter la mesure quantitative des immunoglobulines car un taux sérique normal d'immunoglobulines n'implique pas obligatoirement une synthèse satisfaisante d'anticorps actifs. La réponse anticorps peut être déterminée après contact de l'organisme avec des antigènes protéiques ou des antigènes polysaccharidiques, ces derniers étant particulièrement importants à explorer chez les malades avec des infections pulmonaires. Les anticorps suivants peuvent être recherchés et titrés : § Anticorps « naturels » : hémagglutinines anti-A et/ou anti-B dont l'absence

n'est pathologique qu'à partir du 6ème mois de la vie et, bien sûr, à condition que le sujet ne soit pas du groupe sanguin AB ; hétéroagglutinines et hétérolysines (par exemple contre les globules rouges de lapin ou de mouton) ; antistreptolysines et anticorps bactéricides dirigés contre Escherichia coli.

§ Réponse anticorps après une immunisation habituelle par l'un des vaccins suivants : vaccins antidiphtérique, antitétanique ou antipoliomyélitique tué ; ne pas utiliser de vaccins vivants ; déterminer le titre d'anticorps 2 semaines après l'injection de rappel ;

§ Réponse anticorps après d'autres immunisations actives : polysaccharide d'Haemophilus influenzae, flagelline monomérique ; polysaccharide de pneumocoque.

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Ø Lymphocytes B et plasmocytes

Les lymphocytes B du sang périphérique doivent être étudiés par une technique d'immunofluorescence avec des antisérums très spécifiques préparés contre les chaînes lourdes (mu, gamma, alpha, delta, epsilon) et les chaînes légères (kappa et lambda) des immunoglobulines. Ces antisérums sont couplés à un fluorochrome (isothiocyanate de fluorescéine) et, après incubation avec les lymphocytes, ils permettent de reconnaître les lymphocytes B avec immunoglobuline de surface. Le pourcentage global de lymphocytes B peut être obtenu soit en utilisant un antisérum anti-immunoglobulines humaines polyvalent, soit en ajoutant les pourcentages de cellules marquées par les antisérums anti-mu, anti-gamma et anti-alpha, soit enfin en ajoutant les pourcentages de cellules marquées par les antisérums anti-kappa et anti-lambda. L'écart des valeurs normales est indiqué dans le tableau VI. Les lymphocytes B peuvent également être reconnus par des anticorps monoclonaux spécifiques d'antigènes de différenciation à la surface des cellules (CD19 et CD20) et par la mise en évidence d'un récepteur pour le virus d'Epstein-Barr (EBV).

L'identification des lymphocytes B peut en outre être effectuée au niveau des organes lymphoïdes (rate, ganglions, plaques de Peyer...) soit sur une suspension cellulaire, soit sur une coupe de tissus.

Les cellules pré-B sont mises en évidence parmi les cellules médullaires en utilisant des anticorps contre les chaînes mu marqués à un fluorochrome ; les cellules pré-B sont des lymphocytes grands ou petits, sans immunoglobuline de surface identifiable mais avec de petites quantités d'IgM intracytoplasmique.

La biopsie ganglionnaire et l'examen en microscopie optique, surtout après immunisation dans le territoire drainé par le ganglion, permettent une étude des centres germinatifs, lesquels sont, par exemple, absents dans l'agammaglobulinémie de Bruton. La recherche de plasmocytes en microscopie optique et en immunofluorescence intracellulaire mérite enfin d'être pratiquée au niveau de la moelle osseuse et éventuellement sur une biopsie ganglionnaire ou une biopsie intestinale.

Les monocytes du sang périphérique peuvent être distingués des lymphocytes B et énumérés après coloration par les peroxydases, les estérases ou ingestion de particules de latex recouvertes d'IgG, ou encore en utilisant des anticorps monoclonaux spécifiques des monocytes [17, 20, 21].

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2.2 Exploration de l’immunité à médiation cellulaire

Les hémogrammes répétés fournissent déjà des renseignements intéressants et une lymphopénie majeure peut orienter vers un déficit important des cellules T (ou vers un déficit combiné des cellules T et des cellules B). Un taux normal de lymphocytes n'exclut cependant pas un déficit de l'immunité cellulaire, car les lymphocytes peuvent être présents et ne pas avoir acquis leur maturité et leurs propriétés fonctionnelles. D'autres examens sont donc nécessaires.

Ø Hypersensibilité retardée

Les tests intradermiques d'hypersensibilité retardée avec des « antigènes de rappel » ne sont pas réalisés ici principalement pour révéler un contact antérieur avec tel ou tel agent infectieux, mais pour étudier l'efficacité des mécanismes permettant à une réaction normale d'hypersensibilité retardée de s'exprimer.

Le choix des antigènes sera donc fonction de la fréquence avec laquelle des

réactions positives sont observées dans la population témoin : candidine, streptokinase, tuberculine, antigène tétanique ou diphtérique…etc. Ces tests vis-à-vis de plusieurs antigènes peuvent cependant être négatifs en dehors de toute anomalie de l'immunité cellulaire, si le sujet n'a pas été en contact auparavant avec les antigènes considérés.

Ø Lymphocytes T et leurs sous-populations

La numération des lymphocytes T, en pourcentage et en nombre absolu, dans le sang périphérique a fait appel à la technique des rosettes E, comportant l'incubation des lymphocytes avec des globules rouges de mouton, et à l'utilisation d'antisérums hétérologues spécifiques.

Ces techniques sont supplantées par des tests utilisant des anticorps

monoclonaux révélant des épitopes portés par l'ensemble des lymphocytes T ou par certaines sous-populations. Chaque anticorps monoclonal est d'abord fixé à la surface des lymphocytes porteurs de l'antigène contenant l'épitope correspondant ; cette fixation est rendue visible par l'immunofluorescence directe ou indirecte et les cellules appartenant à la population considérée sont comptées, soit à l'examen microscopique, soit à l'analyse fluorométrique. Ces explorations permettent de préciser, en particulier, le nombre de lymphocytes CD4+ (qui reconnaissent l'antigène peptidique présenté par les molécules de classe II du CMH) et des lymphocytes CD8+

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(qui reconnaissent le peptide antigénique présenté par les molécules de classe I du CMH). Cette évaluation est importante car une réduction partielle de l'une ou l'autre sous-population ne s'accompagne pas toujours d'une diminution importante du nombre total des lymphocytes T (notamment dans les cas où les lymphocytes CD4+ sont relativement diminués et les lymphocytes CD8+ relativement augmentés).

Les valeurs doivent être indiquées en pourcentage et en nombre absolu et comparées à celles obtenues chez les sujets normaux (tableau VI).

Sur une biopsie ganglionnaire, il est possible d'évaluer la concentration en

petits lymphocytes au niveau de la zone paracorticale, thymodépendante. Dans la moelle osseuse, on peut détecter la présence de précurseurs des lymphocytes T susceptibles de franchir quelques stades de différenciation in vitro.

Cellules Pourcentage Nombre par microlitre de sang

Lymphocytes B à Ig de surface

8-32 149-939

Lymphocytes T

• CD3 • CD4 • CD8

50-75 35-45 15-25

930-2200 651-1320 279-733

Tableau VI : Valeurs normales des lymphocytes sanguins chez l’adulte [21]

Ø Réponse proliférative des lymphocytes sanguins en culture

La transformation lymphoblastique et la prolifération de lymphocytes T normaux peuvent être induites par divers agents :

• Mitogènes non spécifiques, tels que la phytohémagglutinine (PHA), la concanavaline A, le « pokeweed mitogen » (PWM) ou le « phorbol myristate acetate » (PMA).

• Anticorps contre des molécules de surface des lymphocytes T telles que CD3, CD2, CD28 et CD43.

• Antigènes (tuberculine, candidine…etc). La réponse proliférative est le plus souvent appréciée par l'incorporation de

thymidine tritiée dans l'ADN (acide désoxyribonucléique) au fur et à mesure de la

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synthèse d'ADN induite par l'un ou l'autre des stimulants. L'activité des cellules Th1 doit être appréciée par la mesure de production d'IL2 et/ou d'INF γ ; l'activité des cellules Th2 peut être déterminée par la mesure de la production d'IL4, d'IL5 et/ou d'IL10. Les autres interleukines produites par les lymphocytes T et/ou les monocytes peuvent également être recherchées après stimulation in vitro.

Ø Autres tests in vitro

Des tests explorant l'activité fonctionnelle des sous-populations de lymphocytes T sont utilisés de plus en plus souvent dans l'exploration des déficits immunitaires. Il est ainsi possible d'étudier l'activité « T helper » et l'activité « T cytotoxique », après stimulation des cellules in vitro. Ces investigations sont précieuses en complément de l'analyse des sous-populations lymphocytaires (SPL) et elles démontrent, comme cela était prévisible, qu'il n'existe pas un parallélisme parfait entre le nombre de cellules appartenant à une sous-population donnée et l'intensité de la fonction immunologique exercée par ces cellules. A côté des lymphocytes T cytotoxiques, il existe d'autres cellules (NK « natural killer », K « killer ») susceptibles d'exercer une activité cytotoxique vis-à-vis de certaines cibles [20, 21].

2.4 Exploration de l’immunité non spécifique

Ø La phagocytose et la bactéricidie

La phagocytose et la bactéricidie sont des propriétés essentielles des polynucléaires et des macrophages et elles se déroulent en plusieurs étapes successives qui peuvent être étudiées séparément ; chimiotactisme mesuré dans une chambre de Boyden, adhésivité appréciée sur une lame de microscope électronique, englobement, dégranulation et relargage étudiés en microscopie électronique, surtout destruction des germes ou bactéricidie, qui peut être évaluée par la détermination du nombre de germes demeurant vivants dans les polynucléaires après leur englobement.

Un test de dépistage assez simple permet d'identifier les déficits de production

d'anions superoxydes, lesquels sont responsables d'importants déficits de la bactéricidie : le test de réduction du nitrobleu de tétrazolium (NBT).

Chez les sujets normaux, le NBT est réduit dans les polynucléaires qui prennent alors une coloration bleu foncé alors que, dans les déficits enzymatiques s'opposant à

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la production d'anions superoxydes, le NBT ne peut pas être réduit et demeure incolore. La réduction du NBT est appréciée dans les conditions basales et après stimulation des polynucléaires.

L'évaluation des activités enzymatiques impliquées dans la bactéricidie est

intéressante chez les malades pour lesquels les tests de dépistage montrent une anomalie : NADPH (nicotinamide-adénine-dinucléotide-phosphate hydrogéné) oxydase, glutathion réductase, G6PD (glucose-6-phosphate-déshydrogénase), myéloperoxydase, mais aussi déficit en molécules d'adhésion et déficit granulaire des polynucléaires. Le déficit enzymatique responsable ne peut cependant pas toujours être identifié et l'on se contente alors d'identifier l'étape touchée par le processus pathologique [11, 17, 21].

Ø Exploration du complément

Commence par la mesure du complément hémolytique total (CH50) qui mesure

la fonction globale des composants de la voie classique. En cas de suspicion d'une anomalie du complément malgré un CH50 normal, il est possible de réaliser l’AH50 (alternative pathway of complement activity assay). Le dosage des composants individuels du complément est réalisé en cas d’anomalie des tests CH50 ou AH50 [11].

2.5 Autres explorations

Dans les déficits immunitaires combinés et les déficits prédominants de l'immunité cellulaire, il importe d'effectuer le dosage d'activités enzymatiques de la voie des purines : adénosine désaminase (ADA) et purine nucléoside phosphorylase (PNP). L'expression des antigènes d'histocompatibilité de classe I et de classe II doit être étudiée à la surface des lymphocytes. Le caryotype sanguin est recommandé dans les déficits B incomplets (déficits immunitaires communs variables, déficits en sous classes d’IgG avec ou sans déficit en IgA) à la recherche d’anomalies pouvant orienter vers un diagnostic particulier, comme celui d’ataxie-télangiectasie ou de syndrome ICF (Immunodeficiency, Centromeric region instability, Facial anomalies).

Des examens hématologiques sont nécessaires afin de déterminer s'il existe une hémopathie importante sous-jacente (déficit immunitaire révélateur d'une hémopathie maligne, déficit immunitaire primitif secondairement compliqué d'une hémopathie…etc.).

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Enfin, dans un nombre croissant de cas de déficits immunitaires bien définis sur le plan clinique, il est maintenant possible d'obtenir des informations plus précises sur l'anomalie causale par l'utilisation des méthodes de biologie moléculaire.

En conclusion, il existe des explorations courantes, facilement réalisables, et d’autres plus spécifiques et qui nécessitent des laboratoires spécialisés :

• Explorations courantes :

o Numération formule sanguine o Électrophorèse des protides : EPP o Dosage pondéral des Ig o Intradermoréaction : IDR o Dosage d’anticorps spécifiques

• Explorations spécialisées :

o Phénotypage lymphocytaire : comptage des lignées lymphocytaires B et T, et des sous-populations lymphocytaires (CD4 et CD8)

o Test de prolifération lymphocytaire in vitro o Etudes des sous-classes d’immunoglobulines [17, 20, 21, 22].

II. Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel se pose devant tout état pathologique responsable

d’une défaillance secondaire du système immunitaire ; on parle alors de déficits immunitaires secondaires (DIS) ou acquis, qui constituent un groupe très hétérogène de maladies, de carences, et de traitements.

Les DIS sont d’une grande fréquence, et l'on peut considérer que la vie de

chaque individu comprend plusieurs épisodes de défaillance partielle et secondaire de l'immunité. Leur physiopathologie est beaucoup plus complexe que celle des déficits immunitaires primitifs, impliquant souvent des facteurs multiples. Leur compréhension a beaucoup bénéficié des connaissances acquises dans les déficits immunitaires congénitaux.

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1. DIS aux infections

1.1 Infections virales

Des infections virales sévères peuvent être la conséquence d'un déficit immunitaire. Elles peuvent aussi en être la cause. Un très grand nombre de virus ont la propriété de provoquer une altération de l'immunité à médiation cellulaire, et parfois de l'immunité humorale ; le déficit immunitaire provoqué contribue, à son tour, à la persistance du virus chez les sujets infectés.

Ø SIDA et autres manifestations de l'infection VIH

Les rétrovirus VIH1 et VIH2 sont responsables du plus grave des déficits immunitaires viro-induits. Ils atteignent particulièrement les lymphocytes CD4, les macrophages et le système nerveux.

Le syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA), est le nom d'un ensemble de symptômes consécutifs à la destruction des cellules du système immunitaire par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine). Le sida est le dernier stade de l'infection par ce virus et finit par la mort de l'organisme infecté des suites de maladies opportunistes.

Trois modes de transmission sont possibles :

• Par voie sexuelle : qui est le principal. • Par voie sanguine : toxicomanie, transfusion, accident d’exposition au

sang. • De la mère à l'enfant : qui peut survenir in utero dans les dernières

semaines de la grossesse, et /ou au moment de l’accouchement et de l'allaitement.

Le dépistage se fait grâce à deux tests différents, réalisés dans deux

laboratoires différents : il s’agit de l’ELISA et du Western blot. En l’absence de dépistage précoce et donc de traitement, tant prophylactique que curatif, de nombreux patients découvrent leur séropositivité au stade Sida, à l’occasion de l'apparition de maladies opportunistes. La liste en est longue: atteintes pulmonaires, digestives, neurologiques, sarcome de Kaposi...

La thérapeutique demeure décevante. Elle recourt au traitement par des antirétroviraux (trithérapie) dont les résultats ne sont cependant que transitoires et des recherches actives visent au développement d'antiviraux de deuxième génération,

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de techniques thérapeutiques à visée immunologique et de thérapies géniques, afin d'obtenir une amélioration ou une stabilisation plus prolongée [23].

Ø Les autres infections virales

Presque toutes les infections virales aiguës, de l'enfant ou de l'adulte, conduisent à un certain degré de dépression immunitaire. Cela est particulièrement net avec les virus qui infectent les cellules du système immunitaire : EBV, cytomégalovirus, virus de la rougeole, virus de la rubéole, HTLVI (Human T-cell lymphotropic virus), virus de l'hépatite B…etc. L'infection par EBV de malades particulièrement sensibles conduit parfois à une agammaglobulinémie. La plupart des autres virus induisent une lymphopénie T et des déficits de l'immunité à médiation cellulaire. Plusieurs des agents viraux cités ci-dessus peuvent être responsables de maladies très sévères et la gravité est bien sûr encore accrue lorsque l'infection survient chez un sujet dont l'état immunitaire est préalablement altéré.

Les perspectives thérapeutiques sont les suivantes : éradication de certains virus,

développement d'agents antiviraux directs, développement de vaccins, amplification de l'immunité non spécifique, recherche d'un blocage des récepteurs pour les virus, identification des individus à haut risque et mise en place de mesures protectrices [21].

1.2 Infections bactériennes

Un certain degré de déficit immunitaire est noté dans diverses infections bactériennes. Il s'agit là encore, le plus souvent, d'un déficit d'immunité à médiation cellulaire. C'est le cas notamment dans certaines tuberculoses miliaires, dans la brucellose, dans des infections à méningocoques, à streptocoques, dans la syphilis et surtout dans la lèpre lépromateuse. La lèpre peut en effet se présenter sous plusieurs formes et, en particulier lorsque l'immunité cellulaire contre le bacille de Hansen ne se développe pas normalement, ces mycobactéries inondent l'organisme et sont responsables de la forme lépromateuse. On note alors un déficit immunitaire profond vis-à-vis de la lépromine et un déficit partiel de l'immunité cellulaire générale. L'immunité humorale est préservée. Le traitement consiste en l'association de thérapeutiques antimycobactériennes et d'immunomodulateurs se proposant d'augmenter l'immunité cellulaire générale [21].

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1.3 Infections fongiques et mycosiques

De nombreuses infections parasitaires peuvent provoquer un déficit immunitaire secondaire. C'est le cas d'infections à protozoaires (paludisme, trypanosomiase, leishmaniose, toxoplasmose) ou à certains vers (schistosomiase, onchocercose, filariose, trichomonas). Dans le paludisme, on note une profonde altération de la capacité à produire des anticorps, en réponse primaire comme en réponse secondaire. Cela représente une entrave à l'efficacité des vaccinations dans les pays où le paludisme est très répandu.

Dans la trypanosomiase au contraire, le déficit porte principalement sur

l'immunité à médiation cellulaire ; il existe en outre une hypergammaglobulinémie polyclonale importante, avec notamment des taux très élevés d'IgM ; la réponse anticorps à certains antigènes est cependant abaissée.

Des infections mycosiques d'une gravité particulière se développent volontiers

chez des malades ayant un déficit de l'immunité cellulaire. Inversement, certaines mycoses telles que l'histoplasmose, la blastomycose et la coccidioïdomycose peuvent s'accompagner d'une diminution des réactions d'hypersensibilité retardée [21].

2. DIS à des affections néoplasiques

Les relations entre immunité et cancers sont nombreuses et complexes. De très

nombreux cancers s'accompagnent, à leur phase évoluée, d'un déficit immunitaire. Celui-ci est souvent majoré du fait des traitements imposés par la maladie cancéreuse. Dans certains cas, une déficience immunitaire peut apparaître très rapidement, au début de l'évolution d'un cancer. Certains cancers peuvent d'ailleurs se développer plus volontiers chez des malades ayant un déficit préalable de l'immunité à médiation cellulaire, de l'activité des cellules NK ou d'une autre fonction du système immunitaire.

Il apparaît cependant peu probable, actuellement, que les cancers soient, dans

leur très grande majorité, principalement liés à une déficience majeure de la « surveillance immunologique », selon les modalités initialement formulées. Cela n'enlève pas leur intérêt aux recherches visant à développer des méthodes thérapeutiques renforçant l'immunité des malades et contribuant à l'éradication de certaines tumeurs.

- 58 -

Dans la maladie de Hodgkin, un déficit de l'immunité à médiation cellulaire est noté très précocement et progresse en gravité avec l'évolution de la maladie. Ce déficit est lui-même majoré par l'irradiation et/ou la chimiothérapie qui sont prescrites chez ces malades. Ce déficit immunitaire explique la fréquence dans cette maladie, des infections à germes ayant un parasitisme intracellulaire facultatif et il est conseillé d'utiliser les mêmes mesures préventives que dans les déficits congénitaux partiels de l'immunité cellulaire.

Dans les lymphomes et les leucémies, un déficit de l'immunité à médiation

cellulaire est fréquemment noté et il contribue à la survenue des infections par des germes intracellulaires [21, 24].

3. DIS à un traitement immunosuppresseur

De nombreux produits ont une activité immunosuppressive et anti-inflammatoire. Cette activité est parfois délibérément recherchée, pour le traitement de certaines maladies ; dans d'autres cas, elle représente un effet secondaire, comme dans la chimiothérapie anticancéreuse par exemple. Toutes ces substances sont responsables d'une fréquence accrue de complications infectieuses et elles doivent faire mettre en œuvre des mesures préventives contre les infections les plus graves. La fréquence de cette variété de déficit immunitaire iatrogène a considérablement augmenté au cours des 2 dernières décennies ; ces étiologies de déficit immunitaire sont ainsi devenues des causes majeures de susceptibilité à des infections graves. La liste des agents immunosuppresseurs présentée ici est loin d'être exhaustive et n'a qu'une valeur indicative.

Les thiopurines, dont l'azathioprine et la 6-mercaptopurine, interfèrent avec le

métabolisme des purines, lesquelles jouent un rôle fondamental dans le développement des lymphocytes T. Il en résulte une dépression prédominant sur les réactions d'immunité cellulaire mais qui, à long terme, se manifeste aussi sur la production d'anticorps.

L'azathioprine est très couramment utilisée dans les transplantations d'organes

et dans certaines maladies auto-immunes. Les agents alkylants, tels que le cyclophosphamide et le chlorambucil, agissent

sur l'ADN et entraînent une dépression des fonctions des lymphocytes T et des

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lymphocytes B. Ils sont utilisés dans certaines maladies auto-immunes, dans les transplantations médullaires et plus rarement dans les transplantations d'organes.

Les antifoliques, en particulier l'aminoptérine, sont utilisés à titre préventif de la

réaction du greffon contre l'hôte. Le Melphalan présente une activité antiplasmocytaire. Presque toutes les chimiothérapies utilisées pour leur effet antiprolifératif ont également une activité immunosuppressive, qui est d'ailleurs souvent gênante dans le traitement des cancers.

Les corticoïdes ont un effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur qui

s'exerce de façon variée selon la dose administrée. A forte dose, les corticoïdes entraînent une lympholyse. Dans la recherche d'un effet immunosuppresseur prolongé, les corticoïdes ne sont généralement pas utilisés seuls mais en association avec d'autres immunosuppresseurs. Cette association permet d'utiliser des posologies plus modérées de chacun des produits administrés, ce qui réduit la toxicité propre de chaque médicament tout en permettant un effet immunosuppresseur suffisamment intense.

Le sérum anti lymphocytaire, produit chez le cheval, le lapin ou la chèvre par

injection de lymphocytes humains, est un puissant agent immunosuppresseur. La préparation d'IgG à partir des animaux immunisés fournit des préparations qui sont utilisées dans les transplantations d'organes.

Parmi les autres méthodes immunosuppressives, on peut citer l'irradiation

corporelle totale, l'irradiation lymphoïde totale, le drainage du canal thoracique, la thymectomie…etc. Dans tous ces cas, l'immunosuppression déclenchée n'est pas spécifique. Même lorsqu'elle s'adresse de façon préférentielle à certaines populations cellulaires, elle diminue les réactions contre une très grande variété d'antigènes. Il s'ensuit, en plus de l'effet recherché, une réaction diminuée vis-à-vis de la presque totalité des antigènes, et en particulier une susceptibilité accrue à certaines infections. Ce risque, parfois grave, est particulièrement à considérer lorsqu'une telle immunosuppression non spécifique est envisagée de façon prolongée. Une fréquence accrue de certains cancers viro-induits, par exemple des lymphomes à EBV, est en outre observée. De nombreuses études cherchent donc à développer des méthodes d'immunosuppression beaucoup plus spécifiques comportant ainsi un risque très diminué de complications [21, 24].

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4. DIS à la malnutrition

Le déficit immunitaire le plus fréquent à l'heure actuelle dans le monde est celui engendré par la malnutrition et plus particulièrement la malnutrition protéique (ou kwashiorkor). Il contribue à une prédisposition exagérée aux infections parasitaires, bactériennes, virales et fongiques, lesquelles à leur tour aggravent la déficience immunitaire. Il est responsable d'une mortalité excessive surtout infantile, dans de très nombreux pays.

5. Autres causes

Il est des déficits immunitaires secondaires à des causes métaboliques. Ainsi, les modifications du métabolisme protéique chez l'insuffisant rénal semblent être responsables de l'apparition de facteurs peptidiques sériques ayant une activité inhibitrice ou toxique sur les lymphocytes. Il en résulte une inhibition de la prolifération des lymphocytes, en particulier des lymphocytes T, in vitro et in vivo, et donc un déficit de l'immunité à médiation cellulaire. L'évolution particulière des hépatites à virus B chez les malades hémodialysés est une traduction de ce déficit immunitaire : le malade, incapable d'éliminer l'hépatocyte infecté, ne présente pas de signe de cytolyse aiguë, et donc pas d'hépatite aiguë, mais il ne parvient pas à limiter la dissémination virale qui aboutit souvent à une hépatite chronique. Les malades ayant une cirrhose hépatique ou une insuffisance hépatique avancée ont également un déficit immunitaire. Le diabète prédispose également à des infections, principalement bactériennes, par un mécanisme qui fait en particulier intervenir des anomalies du chimiotactisme, de la phagocytose et de la bactéricidie.

Une diminution des réactions d'immunité cellulaire et de production d'anticorps

contre les antigènes thymodépendants a été démontrée après les anesthésies, les interventions chirurgicales, les stress majeurs et les brûlures étendues.

Un déficit secondaire en immunoglobulines peut être provoqué par une fuite

exagérée (entéropathie exsudative, lymphangiectasie intestinale, syndrome néphrotique majeur…etc.), un catabolisme excessif (dystrophie musculaire myotonique), ou un défaut de synthèse (certaines affections de la moelle osseuse).

La sarcoïdose ou maladie de Besnier-Boeck-Schaumann, s'accompagne

classiquement d'une anergie tuberculinique. Un déficit d'immunité à médiation cellulaire est en effet fréquemment trouvé, mais de degré généralement modéré, expliquant une fréquence un peu accrue d'infections virales et mycobactériennes.

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Dans la trisomie 21, la fréquence des infections, notamment respiratoires, l'évolution chronique des hépatites à virus B et la fréquence des leucémies et autres cancers ont fait évoquer un déficit immunitaire. Ce déficit a pu être démontré, portant principalement sur l'immunité à médiation cellulaire, mais son degré apparaît relativement modéré. Du fait que le chromosome 21 porte le gène codant pour le récepteur à l'interféron, les lymphocytes de malades avec trisomie 21 sont plus sensibles à l'interféron que les lymphocytes normaux. Dans l'anémie de Fanconi et dans le syndrome de Bloom, il existe une diminution des fonctions lymphocytaires T et, parfois, des concentrations sériques d'immunoglobulines.

La splénectomie induit un déficit immunitaire pouvant être grave chez le petit

enfant, moins important chez l'adolescent ou l'adulte. Il est ainsi fortement déconseillé de réaliser une splénectomie chez le nourrisson, sauf en cas de raisons impérieuses. Plus tard, cette splénectomie doit être précédée ou accompagnée d'une vaccination, notamment antipneumococcique. En effet, les malades splénectomisés sont soumis à un risque accru d'infections sévères et rapidement évolutives à pneumocoques, Haemophilus influenzae ou méningocoques. Les bactéries qui se recouvrent d'une capsule peuvent, grâce à cette capsule, résister à la phagocytose ; les anticorps nommés opsonines permettent, chez le sujet normal, de neutraliser l'effet de la capsule de telles bactéries ; chez le sujet splénectomisé, il semble que le défaut d'opsonines soit la principale cause de la susceptibilité aux infections citées ci-dessus [21, 24].

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ETIOLOGIES

Sommaire I. Généralités................................................ 63 II. Déficits de l’immunité humorale................ 68

1. Généralités........................................... 68 2. DICV..................................................... 70 3. Déficit en IgA........................................ 79 4. Syndrome HIGM.................................... 81 5. Déficit en sous-classes d’IgG................ 84 6. Maladie de Bruton ou AGLX................... 86 7. Autres DIH chez l’adulte....................... 88

III. Déficits de l’immunité cellulaire ................ 90 1. Généralités........................................... 90 2. DICS..................................................... 91 3. DI avec lymphocytes T présents............ 96 4. Déficits immunitaires complexes........ 102 5. Tableaux récapitulatifs des DIC........... 109

IV. Déficits de l’immunité non spécifique...... 112 1. Déficits en complément...................... 112 2. Déficits de la phagocytose.................. 117

V. Autres DIP............................................... 124 1. Candidoses chroniques....................... 124 2. Syndrome hyper IgE ........................... 124 3. La lymphopénie CD4 idiopathique...... 124

VI. Stratégie d’exploration des DIP................ 126

CHAPITRE

4

Abréviations AD : Autosomique dominant AFP : Alpha fœto protéine AGAR : Agammaglobulinémie autosomique récessive AGLX : Agammaglobulinémie liée à l’X AH50 : Alternative pathway of complement activity assay AR : Autosomique récessif ARNm : ARN messager ATM : Ataxie Télangiectasie Mutation BGN : Bacilles Gram Négatif BTK : Bruton’s tyrosine kinase CH50 : Complément hémolytique total CI : Complexes Immuns CSL : Cellule souche lymphoïde CSM : Cellule souche myéloïde CSP : Cellule souche pluripotente DAL : Déficit en molécules d'adhésion leucocytaires DDB : Dilatation des bronches DICS : Déficit immunitaire combiné sévère DICV : déficit immunitaire commun variable DINS : Déficit de l’immunité non spécifique DS : Déviation standard GSC : Granulomatose septique chronique HIGM : Hyper IgM ICL : Idiopathic CD4+ T lymphopenia LB : Lymphocytes B LED : Lupus érythémateux disséminé LT : Lymphocytes T MO : Moelle osseuse MPO : Myéloperoxydase MSMD : Mendelien Susceptibility to mycobacterial Disease P : Plasmocyte PFLA : Pneumonie franche lobaire aiguë RGCH : Réaction du greffon contre l’hôte SPL : Sous-populations lymphocytaires TTL : Test de transformation lymphoblastique

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I. Généralités Il existe 3 types de déficits immunitaires primitifs :

§ Les déficits de l’immunité humorale : DIH. § Les déficits de l’immunité cellulaire (ou combinés) : DIC.

o Déficits immunitaires combinés sévères : DICS. o Déficits immunitaires complexes (atteinte d’autres organes).

§ Les déficits de l’immunité non spécifique (DINS): déficit de la phagocytose ou du complément.

Les infections survenues lors d’un DI peuvent, par leurs caractères

(Localisations, âge de survenue, type de germes retrouvés) orienter vers le type du déficit (tableau VII et VIII). Le tableau IX résume les principaux DIP selon la classification de l’OMS.

Les déficits de I’ immunité cellulaire sont caractérisés par la survenue précoce

d'infections à germes à développement intracellulaire. Les déficits de I’ immunité humorale sont à début plus tardif (notamment à l’âge adulte) et les infections sont alors, essentiellement des infections bactériennes, à Iocalisations broncho-pulmonaires et digestives.

Les infections observées au cours des déficits affectant la phagocytose sont

presque exclusivement dues aux bactéries pyogènes, au Candida et à I’ Aspergillus, alors que les bactéries du genre Neisseria prédominent dans les déficits en complément.

Au cours des déficits immunitaires affectant I’immunité cellulaire, il existe un

déficit de I’ immunité humorale secondaire réalisant alors un DI combiné. Dans ce cas, les signes cliniques révélateurs sont le plus souvent imputables au déficit de l’immunité cellulaire. De ce fait, un déficit de l’immunité humorale mal caractérisé doit faire rechercher un déficit de l’immunité cellulaire associé.

Schématiquement, les DI sont dus soit à l’absence de la cellule effectrice liée à

une anomalie de différenciation (Fig.23) soit à une anomalie fonctionnelle plus ou moins complète de celle-ci, les lymphocytes T dans les déficits de l’immunité cellulaire, les lymphocytes B dans les déficits de l'immunité humorale. Les signes cliniques sont d'autant plus sévères et plus précoces que le DI est lié à l’absence des cellules effectrices [17, 22, 25, 26].

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Les critères orientant vers le type de déficit immunitaire

Déficit de l’immunité cellulaire

• Premier signe clinique avant 3 mois (dans sa forme sévère) • Germes : opportunistes et à développement intracellulaire (Pneumocystis carinii, Candida, salmonelle). • Signes associés : diarrhée chronique, pneumopathies interstitielles, muguet rebelle.

Déficit de l’immunité humorale

• Premier signe clinique après 6 mois, notamment à l’âge adulte • Localisation : respiratoire(PFLA), ORL, digestive, système nerveux central, articulaire. • Germes : pyogènes et à développement extracellulaire. • Signes associés : diarrhée, Dilatation des bronches, manifestations auto-immunes.

Déficit de la phagocytose

• Localisation : peau, poumon, gencives. • Germes : pyogènes, Candida, Aspergillus. • Signes associés : granulomatose.

Déficit du complément

•Début néonatal • Manifestations : méningites récurrentes, notamment à Neisseria, abcès (foie++)

Tableau VII : Critères d’orientation vers le type de déficit immunitaire [26]

Fig.23-a : Maturation et différenciation des

Fig.23-b : Blocage de différenciationde la différenciation des lignées lymphoïdes et myéloïdes depuis la Cellule Souche Pluripotente (CSP). Le blocage le plus précoce aboutit à la dysgénésie réticulaire caractérisée par l’absence, sur l’hémogramme, de toutes les lignées sanguines. Les blocages de la différentiation des lymphocytes T et B aboutissent aux Déficits Immunitaires Combinés Sévères (DICS) dont le plus complet est le DICS T-Blymphopénie sur l’hémogramme, il n’est pas qualifié de sévère; c’est le cas du défaut d’expression des molécules HLA de classe II (HLA-2), les déficits en ZAP70 et en TAPla lignée des lymphocytes B, aboutissent aux déficits de l’immunité humorale (DIH), comme l’AgammaGlobulinémie Autosomique Récessive (AG AR). Le syndrome HIGM2 par déficit en AID est ucomplet au niveau de la lignée myéloïde donne la maladie de Kostmann (agranulocytose congénitale). Les anomalies de coopération entre Macrophages et lymphocytes peuvent aboutir à un déficit sélectif de l’immun(Mendelienne Susceptibility to Mycobacterial Disease MSMD). Dans ce cas il s’agit de l’une des 13 anomalies génétiques de l’axe interleukine 12-interféron gamma (IL12

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Maturation et différenciation des lymphocytes

: Blocage de différenciation : Déficits immunitairesde la différenciation des lignées lymphoïdes et myéloïdes depuis la Cellule Souche Pluripotente (CSP). Le blocage le plus

dysgénésie réticulaire caractérisée par l’absence, sur l’hémogramme, de toutes les lignées sanguines. Les blocages de la différentiation des lymphocytes T et B aboutissent aux Déficits Immunitaires Combinés Sévères (DICS)

B- NK- (absence des lymphocytes T, B et NK). Quand le DIC n’est pas accompagné d’une lymphopénie sur l’hémogramme, il n’est pas qualifié de sévère; c’est le cas du défaut d’expression des molécules HLA de

2), les déficits en ZAP70 et en TAP1, 2 et le syndrome hyper-IgM lié à l’X (HIGM1). Les atteintes électives de la lignée des lymphocytes B, aboutissent aux déficits de l’immunité humorale (DIH), comme l’AgammaGlobulinémie Autosomique Récessive (AG AR). Le syndrome HIGM2 par déficit en AID est un DIH autosomique récessif. Le blocage le plus complet au niveau de la lignée myéloïde donne la maladie de Kostmann (agranulocytose congénitale). Les anomalies de coopération entre Macrophages et lymphocytes peuvent aboutir à un déficit sélectif de l’immun(Mendelienne Susceptibility to Mycobacterial Disease MSMD). Dans ce cas il s’agit de l’une des 13 anomalies génétiques de

interféron gamma (IL12-IFNγ) [27].

lymphocytes [18]

: Déficits immunitaires. Différents niveaux de blocage

de la différenciation des lignées lymphoïdes et myéloïdes depuis la Cellule Souche Pluripotente (CSP). Le blocage le plus dysgénésie réticulaire caractérisée par l’absence, sur l’hémogramme, de toutes les lignées sanguines.

Les blocages de la différentiation des lymphocytes T et B aboutissent aux Déficits Immunitaires Combinés Sévères (DICS) (absence des lymphocytes T, B et NK). Quand le DIC n’est pas accompagné d’une

lymphopénie sur l’hémogramme, il n’est pas qualifié de sévère; c’est le cas du défaut d’expression des molécules HLA de IgM lié à l’X (HIGM1). Les atteintes électives de

la lignée des lymphocytes B, aboutissent aux déficits de l’immunité humorale (DIH), comme l’AgammaGlobulinémie n DIH autosomique récessif. Le blocage le plus

complet au niveau de la lignée myéloïde donne la maladie de Kostmann (agranulocytose congénitale). Les anomalies de coopération entre Macrophages et lymphocytes peuvent aboutir à un déficit sélectif de l’immunité antimycobactérienne (Mendelienne Susceptibility to Mycobacterial Disease MSMD). Dans ce cas il s’agit de l’une des 13 anomalies génétiques de

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DIH DIC DIC

complexes DINS

Début 6 mois 2ème décade

3 à 6 mois >2 ans Néonatal

Infection PFLA Infection ORL

DDB Diarrhée

Pneumopathies interstitielles

Diarrhées chroniques

Muguet rebelle


Purpura eczéma

Albinisme partiel

Malformation cardiaque

Abcès (foie+++) Stomatites

Retard chute du cordon

Méningites répétées

Germes Extracellulaires Pneumocoque Haemophilus

Giardia

Intracellulaires Opportunistes

P.carini Candida

CMV Salmonelle

Intra et extracellulaires

Staphylocoque Aspergillus

Mycobactéries atypiques

Immunologie EPP Dosage Ig CD19-Btk

Lymphopénie, SPL, TTL,

Marqueurs

Plaquettes, AFP, IgA, IgG2,

IgG4

NFS, NBT, Interleukines

Traitement Ig IV Antibiotiques

Greffe de MO +/- Ig IV

cotrimoxazole

Ig IV +/- Greffe de

MO Cotrimoxazole

Cotrimoxazole Itraconazole

G-CSF

Exemples IgA, HIGM DICV, Bruton

DICS, DIC : HLA II


Wiskott-Aldrich Griscelli

Di-George

Neutropénies GSC DAL

Déficits en complément

Tableau VIII : Classification clinico-microbiologique des DIP [18]

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Classification des DIP -OMS 2003- DIH DIC DINS Déficits associés

Déficits globaux en Ig • AGLX • AGAR • DCV • Hypogammaglobulinémie

transitoire

DICS DICS T-B+ • DICS lié à l’X • Déficit JAK3 • Déficit IL7R • Déficit CD45

DICS T-B- • Dysgénésie réticulaire • Déficit ADA • Déficit en RAG • Artémis

DICS T+B- • Syndrome d’Omenn • Déficit IL-2Rγ

Déficits des phagocytes • Agranulocytose de

Kostmann • Neutropénie

cyclique • Neutropénie liée à

l’X • GSC • Défaut en

molécules d’adhésion (CD18) :

o DAL 1(cordon) o DAL 2 (+RPM)

• Déficit Rac-GTPase • Syndrome de

Shwachman • Déficit en MPO, en

granules • Susceptibilité aux

mycobactéries : o Déficit en IFN γR1 o Déficit en IFN γR2 o Déficit en STAT-1 o Déficit en IL12Rβ1 o Déficit en IL12p40

Instabilités chromosomiques Syndrome de Boom, ICF syndrome…etc. Anomalies squelettiques Cartilage-Hair hypoplasia…etc.

DI avec lymphocytes T • Défaut d’expression des

antigènes HLAII • Déficit en PNP • Déficit en ZAP70 • Déficit en TAP • HIGM lié à l’X (HIGM1) • Déficit en CD3, CD8 • Déficit CD40 (HIGM 3) • Déficit en WHN

Anomalies cutanées • Dyskératose congénitale • Dysplasie anhidrotique

Déficits sélectifs en Ig • Déficit en IgA • Déficit en sous-classes d’IgG • Syndrome HIGM AR

Déficits du complément • Défaut d’activation

du complément • Déficit du

complexe lytique

Anomalies métaboliques Glycogénose Ib…etc.

DIC complexes • Wiskott-Aldrich • Ataxie-Télangiectasie, AT-like • Nijmegen • Di-George • Griscelli 2 • Chédiak-Higashi • Syndrome lymphoprolifératif lié

à l’X • Lymphohistiocytose familiale • Polyendocrino+Entéropathie

(IPEX) • Autoimmune-Endocrino-

Dermato • Dysplasie ectodermique

anhidrotique + HIGM

Hypercatabolisme des Ig Lymphangiectasie intestinale Autres • Syndrome hyper IgE • Candidose

cutanéomuqueuse chronique

Tableau IX : Classification des DIP selon l’OMS 2003 [18]

- 68 -

II. Déficits de l’immunité humorale

1. Généralités

Ils représentent la majorité des déficits immunitaires rencontrés chez l’adulte. Ils regroupent un ensemble d’affections congénitales caractérisées par un défaut complet, partiel ou sélectif de production d’anticorps [28].

Les anticorps, et dans certains cas les cellules B elles-mêmes par leur fonction

présentatrice de l’antigène au lymphocyte T, jouent un rôle essentiel dans la destruction et/ou la neutralisation et l’élimination de différents pathogènes, en particulier bactériens à développement extracellulaire. Aussi, les déficits de l’immunité humorale ont-ils pour principale conséquence la survenue d’infections bactériennes récurrentes, aboutissant à des lésions inflammatoires chroniques (sinusiennes, broncho-pulmonaires avec DDB, intestinales…etc.). Sont également observées dans certains cas des infections virales particulières d’évolution chronique (arthrites, méningo-encéphalites, entérovirales), des manifestations auto-immunes variées, des manifestations allergiques et des néoplasies.

Ces complications peuvent être pour l’essentiel prévenues et combattues par la

mise en œuvre précoce d’un traitement incluant une substitution intensive et rigoureusement surveillée par des perfusions régulières d’Ig, l’utilisation raisonnée des antibiotiques tant en situation curative qu’en prophylaxie, la kinésithérapie respiratoire et, dans certains cas, le drainage chirurgical de foyers infectieux, en particulier sinusiens [29].

Les principaux déficits de l’immunité humorale chez l’adulte sont résumés dans

le tableau X.

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Nom Ig

sérique Lymphocytes B circulants

Pathogénie Transmission Pathologies associées

DICV Diminution (en

général) de tous les isotypes

Normaux ou diminués

Inconnue Complexe Auto-immunité Néoplasies Granulomes

Syndrome hyper-IgM (lié

à l’X)

Baisse des IgG et IgA, IgM et/ou

IgD élevées ou

normales

Uniquement lymphocytes B

IgM/IgD+

Mutation du gène du

ligand du CD40

Liée à l’X Infections opportunistes

Cytopénies auto-immunes

Syndrome hyper-IgM

(non lié à l’X)

Idem Idem Inconnue Inconnue ou autosomique

récessive

Idem

Déficit en IgA Baisse en IgA1 et IgA2

Normaux Défaut dans la différenciation terminale des cellules IgA+

Complexe Auto-immunité

Déficits en sous-classes

d’IgG

Baisse d’une ou plusieurs

sous-classes d’IgG

Normaux Défauts de différenciation

isotypique

Inconnue

Maladie de Bruton

Diminution de tous les

isotypes

Très diminués Mutations du gène Btk

Liée à l’X Polyarthrites infectieuses

Tableau X : Principaux déficits de l’immunité humorale chez l’adulte [17]

- 70 -

2. Le déficit immunitaire commun variable : DICV

2.1 Epidémiologie

Le DICV a été décrit pour la première fois en 1953 peu de temps après la première description de l’ALX. C’est le déficit constitutionnel en anticorps le plus fréquent, sa prévalence est de 1/50 000 à 1/200 000 dans la population générale [30, 31].

Il est appelé ainsi parce qu’il représente un des déficits immunitaires

spécifiques les plus fréquents, et que le taux d’Ig et l’expression de la maladie varient d’un malade à l’autre et dans le temps chez un même malade. Il existe 5 % de formes familiales; les cas sporadiques sont de loin les plus fréquents. Il représente plusieurs entités différentes, non encore complètement individualisées. Son origine est jusque là inconnue. On note par ailleurs une prédominance de l’haplotype HLA A1-B8-DR3 [30].

2.2 Définition – Physiopathologie

Le DICV est défini par : § Un déficit de formation des anticorps caractérisé par un effondrement du

taux des gammaglobulines (< 5 g/l) sur l’électrophorèse des protéines sériques en rapport avec une diminution prédominante de la concentration des IgG, et habituellement des IgA et IgM.

§ L’absence d’isohémagglutinines et/ou l’absence de réponse aux vaccins (tels que tétanos, diphtérie, poliomyélite).

§ Et l’exclusion des causes secondaires d’hypogammaglobulinémie : hémopathies lymphoïdes, traitements immunosuppresseurs, brûlures étendues, malnutrition, syndrome néphrotique, entéropathies exsudatives, thymomes, myotonie de Steinert [22].

La physiopathologie du DICV est imparfaitement connue. De nombreux travaux

se sont attachés à identifier les anomalies immunologiques de ce syndrome. Le déficit principal intéressant l’immunité humorale, des anomalies intrinsèques des lymphocytes B ont été recherchées. Généralement, le nombre de lymphocytes B circulants est normal et leur phénotype correspond à celui de cellules B matures (CD19+, CD20+, CD10–) [30]. De plus, sur le plan fonctionnel, la stimulation in vitro des lymphocytes B de ces patients restaure dans de nombreux cas la production d’immunoglobulines [32, 33]. Ces arguments suggèrent très fortement que le ou

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qu’un des défauts moléculaires du DICV ne concerne pas les lymphocytes B. Cependant, des anomalies fonctionnelles B ont été décrites comme celles touchant le mécanisme d’hypermutation somatique des gènes des immunoglobulines.

Il a été montré dans un sous-groupe de patients porteurs d’un DICV une

diminution du taux des mutations somatiques des gènes variables des immunoglobulines destinées à augmenter l’affinité des anticorps produits vis-à-vis des antigènes [34]. Ainsi, la baisse du nombre de mutations pourrait aggraver la susceptibilité aux infections.

Ainsi, la possibilité d’un défaut moléculaire concernant plutôt le compartiment

lymphocytaire T est envisagée. En effet, plusieurs anomalies lymphocytaires T ont été répertoriées : diminution du taux des lymphocytes T CD4+ totaux ou des populations T mémoires spécifiques d’antigène (ce qui explique vraisemblablement la faible efficacité des vaccinations en termes d’induction d’anticorps spécifiques chez ces patients) [35], diminution de l’activation in vitro des lymphocytes T [36] et de la production et/ou de l’expression de cytokines comme l’IL-2 [37], mais aussi de cytokines de type Th2 comme l’IL-4 et l’IL-10 [38, 39]. La fonction présentatrice d’antigène semble en revanche normale [40].

2.3 Clinique

Ce déficit touche autant l’homme que la femme. Il peut débuter dans l’enfance,

mais apparaît le plus souvent chez l’adulte jeune. En effet, dans une étude portée sur 248 patients [41], l’âge moyen des premiers symptômes est de 23 ans pour les hommes et 28 ans pour les femmes. Dans cette même étude, l’âge moyen au moment du diagnostic de DICV est de 29 ans pour les hommes et 33 ans pour les femmes. Ces résultats font du DICV une maladie de l’adulte jeune dans la grande majorité des cas. Néanmoins, ce diagnostic peut également être porté chez le sujet âgé (au-delà de 60 ans) [30].

Les manifestations cliniques du DICV sont dominées par les infections à

répétition. D’autres manifestations plus spécifiques, peuvent également être rencontrées et orienter le diagnostic (auto-immunité, néoplasies).

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a. Manifestations infectieuses Il s’agit du mode de révélation le plus fréquent de la maladie. Les

manifestations infectieuses du DICV sont dominées par les infections ORL et respiratoires. Dans l’étude de Cunningham-Rundles et al. [41] ou celle de Hermaszewski et al. [42], 100 et 70 % des malades ont des épisodes de sinusite, otite et/ou bronchite à répétition. Les germes les plus souvent isolés sont Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. Ces infections à répétition peuvent se compliquer de dilatation des bronches d’où l’intérêt d’un scanner thoracique en coupes fines chez tout patient porteur de DICV, afin de détecter des bronchiectasies. Ces dernières peuvent évoluer silencieusement, en dépit du traitement substitutif par immunoglobulines, et ces patients doivent avoir un suivi régulier par des explorations fonctionnelles respiratoires et un scanner pulmonaire afin de prendre à temps les mesures préventives retardant l’apparition d’une insuffisance respiratoire chronique.

D’autres types d’infections peuvent survenir, en particulier des infections

articulaires, urogénitales ou pulmonaires à mycoplasme [43, 44, 45], ou des infections à entérovirus sous la forme de méningites et/ou d’encéphalites [46]. En revanche, les infections opportunistes sont rares, contrairement à d’autres déficits immunitaires tels que le syndrome hyper-IgM.

b. Manifestations digestives

À la différence de l’agammaglobulinémie liée à l’X (ALX), le DICV donne lieu à

des manifestations digestives dominées par des diarrhées chroniques avec ou sans malabsorption. La distinction entre une hypogammaglobulinémie secondaire à une malabsorption digestive et un syndrome de malabsorption survenant dans le cadre d’une hypogammaglobulinémie primitive n’est pas toujours facile, mais la notion d’infections à répétition des voies aériennes supérieures ou inférieures survenant depuis plusieurs années oriente vers le diagnostic de DICV. La présence d’une hyperplasie nodulaire lymphoïde est très fréquente (70/240 patients dans l’étude de Hermaszewski et al. [42]). Des atrophies villositaires duodénales évocatrices de maladie cœliaque sont également rapportées et sont significativement associées à une anémie, une malnutrition et un taux bas de lymphocytes T CD4+ (< 400/mm3) [47]. Les caractéristiques endoscopiques de ces atrophies villositaires diffèrent toutefois de celles observées dans la maladie cœliaque, l’aspect pavimenteux nodulaire étant, par exemple, rarement présent [47]. La littérature ne mentionne pas d’observation de maladie cœliaque survenant au cours d’un DICV avec présence

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d’anticorps antigliadine et anti-endomysium. Néanmoins, une origine immunologique de l’atrophie duodénale parfois observée est possible, des manifestations auto-immunes étant souvent associées au DICV et la gliadine pouvant facilement déclencher un processus auto-immun [48]. Il faut noter aussi les observations de patients ayant un DICV amélioré par le régime sans gluten ce qui suggère un mécanisme proche de celui de la maladie cœliaque de l’adulte immunocompétent [49].

Une malabsorption peut également être liée à une pullulation microbienne ou à

une lambliase. La fréquence des infections à Giardia lamblia incite à rechercher systématiquement ce parasite en cas de diarrhée et parfois à proposer un traitement d’épreuve systématique par métronidazole des épisodes diarrhéiques. Ces infections à Giardia lamblia sont fréquemment associées à une hyperplasie lymphoïde sous-muqueuse [50]. Les autres agents bactériens responsables de diarrhées sont Campylobacter species, salmonella et Blastocystis hominis.

Des observations d’infiltration granulomateuse des parois digestives ou

d’ulcérations coliques proches de la maladie de Crohn et de la rectocolite ulcérohémorragique ont également été rapportées [51]. Par ailleurs, les patients avec un DICV ont un plus grand risque de cancer gastrique. Le rôle de l’Helicobacter pylori comme facteur environnemental est actuellement soulevé dans la pathogénie du cancer gastrique de même que celui d’une prédisposition génétique telle que les mutations du gène codant pour la protéine p53 [52].

Enfin, l’infection par le virus de l’hépatite C est plus grave chez les patients

atteints d’un DICV que chez les patients non immunodéprimés, avec une évolution naturelle plus rapide et plus agressive et un taux de mortalité plus élevé [53-55].

c. Manifestations auto-immunes

À côté des classiques manifestations infectieuses et digestives, les patients

ayant un DICV peuvent présenter des manifestations auto-immunes, présentes dans 22 % des cas, tout particulièrement chez des femmes [56], et qui intéressent l’immunité humorale (purpura thrombopénique idiopathique (PTI) et anémies hémolytiques auto-immunes) et l’immunité cellulaire (Maladie de Biermer et thyroïdite auto-immune).

Les manifestations auto-immunes, particulièrement les maladies inflammatoires

chroniques de l'intestin, les cytopénies auto-immunes comme la thrombopénie et

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l'anémie hémolytique auto-immune, et la polyarthrite rhumatoïde, sont communes chez les patients avec DICV. L’inflammation de l'intestin associée à une diarrhée chronique et parfois à une malabsorption, ou à une entéropathie exsudative, se présentent chez environ 30 % des patients et touchent le plus souvent le gros intestin [51, 56].

La maladie inflammatoire de l'intestin peut avoir des similitudes histologiques

avec la maladie cœliaque, ou la maladie de Crohn, avec atrophie villositaire, et infiltration lymphocytaire. Chez plus de 16 % des patients avec DICV, un cancer digestif peut se développer particulièrement l'adénocarcinome gastrique et le lymphome de l’intestin grêle qui surviennent respectivement en présence de gastrite atrophique sévère et d’hyperplasie lymphoïde nodulaire [57].

La production d’auto-anticorps dans une affection caractérisée par un défaut d’anticorps est un paradoxe et suggère l’existence d’un déficit immunologique plus complexe qu’une simple diminution de production d’immunoglobulines.

Le DICV semble associé de façon significative à l’haplotype HLA-A1-B8-DR3

qui est lui-même associé à des affections auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé (LED). Le traitement des manifestations auto-immunes est difficile puisque les corticoïdes, les immunosuppresseurs et la splénectomie augmentent les risques infectieux. Il faut donc privilégier quand on le peut les Ig plasmatiques dont l’efficacité est reconnue au cours des PTI [30].

d. DICV et organomégalie

Certains malades ont une splénomégalie et/ou des polyadénopathies. Ce

syndrome tumoral est souvent en rapport avec une hyperplasie lymphoïde nodulaire, plus rarement un lymphome ou une granulomatose [30].

La manifestation la plus originale des DICV est le développement de manifestations granulomateuses mimant la sarcoïdose [58-61]. Ces granulomes ne sont pas présents dans l’ALX. La sarcoïdose étant caractérisée par une hypergammaglobulinémie, certains auteurs préfèrent parler de réactions « sarcoïdose like ». L’incidence varie en fonction des séries de 5,4 % [42] à 10 % [59].

La granulomatose peut précéder de plusieurs années le diagnostic de DICV,

mais l’interrogatoire des patients fait ressortir des antécédents d’infections à répétition suggérant que le DICV existait déjà au moment du diagnostic de

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sarcoïdose. Des manifestations auto-immunes sont souvent associées. La splénomégalie est retrouvée dans 64 à 83% des cas avec souvent un hypersplénisme [58, 59]. Le poumon est souvent touché avec des adénopathies hilaires, des nodules ou de la fibrose. L’interprétation des images radiologiques pulmonaires est difficile car un certain nombre d’anomalies sont imputables aux infections répétées et non à la granulomatose. D’autres organes sont concernés comme le foie, les ganglions et l’œil. Le dosage de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est peu utile car il peut être élevé au cours du DICV avec ou sans granulomatose [58].

Le traitement fait appel aux corticoïdes comme dans l’étude de Fasano et al.

[59] dans laquelle 17 patients sont traités, recevant tous des Ig plasmatiques. L’efficacité a été bonne sans augmentation de la fréquence des épisodes infectieux. Dans la même étude, 4 patients ont été splénectomisés pour hypersplénisme. La splénectomie a amélioré significativement les cytopénies mais 2 patients ont fait des complications infectieuses à germes encapsulés alors qu’ils ne recevaient pas d’Ig plasmatiques.

La découverte d’une granulomatose au cours d’un DICV ne doit pas obligatoirement conduire au diagnostic de sarcoïdose. Les autres causes de granulome doivent être recherchées et en particulier une affection à mycobactérie qui a pu être favorisée par la lymphopénie T CD4+ [30, 62].

e. Manifestations néoplasiques

L’incidence des cancers est élevée dans les DICV, 43 cancers étant observés

dans l’étude de Cunningham-Rundless et al. [41]. Parmi eux, les lymphomes malins non hodgkiniens sont les plus fréquents (19 cas) souvent chez des femmes, de localisation extranodale et de phénotype B. Des lymphomes de type MALT ont également été rapportés [63].

L’association lymphome et immunodépression congénitale est bien établie, surtout en cas de déficit de l’immunité T où l’on observe des lymphomes peu différenciés. Inversement, les lymphomes observés dans le DICV sont plutôt bien différenciés et sécréteurs d’immunoglobulines. À noter également une incidence accrue de cancers gastriques [30].

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f. Autres manifestations

Le DICV peut être associé à des manifestations plus rares rapportées dans la littérature. En l’occurrence, un cas de panniculite mésentérique chez une femme de 53 ans [64], et un cas de malformation cardiaque (arc aortique droit) chez une patiente de 41 ans [65], toutes les deux ayant une histoire ancienne d’infections à répétition depuis leur jeune âge.

2.4 Classification

Le DICV regroupe sous une même terminologie des états cliniques et

biologiques très différents. Il est donc essentiel de définir des groupes homogènes de patients pour permettre ensuite de caractériser les anomalies moléculaires propres à chacun d’eux. Globalement, on distingue :

Ø Les patients qui ont des lésions granulomateuses et qui ont probablement

un déficit T. Ø Ceux qui ont un taux très faible de lymphocytes B (< 1%) avec un probable

dysfonctionnement des événements précoces de la différenciation des lymphocytes B.

Ø Enfin ceux (la majorité) qui ont des taux normaux de lymphocytes B et qui ont un trouble des événements tardifs de la différenciation des lymphocytes B [30].

2.5 Diagnostic

Dans le but d’améliorer et de simplifier le diagnostic des DIP, le PAGID et l’ESID ont établi des critères diagnostiques pour certains DIP. Ces critères permettent également aux différents chercheurs et scientifiques d’utiliser un langage commun dans leurs études. Ils sont divisés en trois catégories : définitif, probable et possible (tableau XII).

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Critères diagnostiques : DICV

Probables : Patient de sexe féminin ou masculin, présentant une diminution significative (au moins 2 DS) du taux d’IgG et d’IgA dans le sérum, associée à l’ensemble des critères suivants :

1. L’âge du début du DI est au-delà de 2 ans. 2. Absence d’isohémagglutinines et /ou faible réponse aux

vaccinations. 3. Exclusion des autres causes d’hypogammaglobulinémie.

(tableau XI) Possibles :

Patient de sexe féminin ou masculin, présentant une diminution significative (au moins 2 DS) de l’un des isotypes majeurs (IgM, IgG ou IgA), associée à l’ensemble des critères suivants :

1. L’âge du début du DI est au-delà de 2 ans. 2. Absence d’isohémagglutinines et /ou faible réponse aux

vaccinations. 3. Exclusion des autres causes d’hypogammaglobulinémie.

(tableau X)

Tableau XII : Critères diagnostiques du DICV [66]

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Induites par les médicaments :

• Antipaludéens • Captopril • Carbamazépine • Glucocorticoïdes • Fenclofénac • Sels d’or • Pénicillamine • Phénytoïne • Sulfasalazine

Désordres génétiques : • Ataxie-télangiectasie • Formes autosomiques des DICS • Syndrome Hyper IgM (HIGM) • Déficit en transcobalamine II et hypogammaglobulinémie • Agammaglobulinémie liée à l’X • Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (associé à l’EBV) • DICS lié à l’X • Quelques désordres métaboliques

Anomalies chromosomiques : • Syndrome du chromosome 18q • Monosomie 22 • Trisomie 8 • Trisomie 21

Maladies infectieuses :

• VIH • Rubéole congénitale • Infection congénitale au CMV • Infection congénitale à Toxoplasma gondi • EBV

Néoplasies :

• Leucémie lymphoïde chronique • DI avec thymome • Lymphomes non hodgkinien • Néoplasies lymphoïdes B

Désordres systémiques :

• DI par hypercatabolisme des Ig • DI par perte excessive d’Ig (diarrhée sévère, néphropathie, lymphangiectasie, brûlures étendues)

Tableau XI : Diagnostic différentiel des hypogammaglobulinémies [66]

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3. Déficit en IgA

C’est le déficit immunitaire le plus fréquent, mais il est le plus souvent asymptomatique. Il touche, dans les pays occidentaux, environ une personne sur 700 [17].

3.1 Physiopathologie

Le rôle principal des IgA est la présentation d’antigène aux lymphocytes T des muqueuses. La pathogénie du déficit en IgA implique un bloc de différenciation des lymphocytes B dû à une interaction défectueuse entre lymphocytes B et T. Ceci a été démontré par une étude chez des souris [67, 68], qui a prouvé que l’IL 12 peut relancer la sécrétion d’IgA, en fournissant des lymphocytes T fonctionnels. La pathogénie de ce déficit est également associée à certains haplotypes du complexe majeur d’histocompatibilité comme : HLA-B8, SC01, et DR3 [69]. D’autres études ont impliqué des polymorphismes génétiques dans le gène du TNF comme un facteur protecteur dans le déficit en IgA [70].

3.2 Diagnostic

Le diagnostic de déficit en IgA n’est retenu que si le taux sérique d’IgA est

inférieur à 7 mg/L. Le taux d’IgA augmentant progressivement dans la petite enfance, un déficit ne sera significatif qu’après l’âge de 4 ans (Tableau XIII) [66].

La plupart des cas surviennent de façon sporadique, quelquefois associés à un thymome ou secondaires à la prise de certains médicaments (hydantoïne), ou encore après un épisode infectieux (rubéole). Les formes familiales ne sont pas rares. On retrouve alors chez d’autres membres de la famille, soit un déficit isolé en IgA, soit un DICV, soit une maladie auto-immune. Le mode de transmission est complexe, faisant probablement intervenir plusieurs gènes [17, 71].

Si la plupart des sujets atteints sont asymptomatiques, certains vont présenter

des infections chroniques ou récidivantes, essentiellement au niveau des muqueuses ORL et pulmonaires. Il s’agit de sinusites, de rhinites, d’otites et de bronchites. Les infections parenchymateuses pulmonaires sont plus rares que dans les déficits complets en Ig, et il n’y a pas, en général, de dilatations bronchiques.

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Certaines pathologies digestives peuvent être associées au déficit en IgA, comme la maladie cœliaque avec intolérance au gluten ou des diarrhées chroniques d’étiologies diverses.

Quelques patients ont un déficit associé en sous-classes d’IgG, en particulier

IgG2 et IgG4, et seraient alors beaucoup plus souvent symptomatiques. Dans de nombreuses maladies auto-immunes (LED, syndrome de Sjögren, polyarthrite rhumatoïde...), il existe une augmentation nette de la fréquence du déficit en IgA. Cette augmentation est peut-être liée à une association commune avec certains antigènes HLA, en particulier B8 et DR3 [17].

Environ 40% des sujets porteurs d’un déficit en IgA ont des anticorps anti-IgA

sériques. Ces anticorps peuvent être à l’origine de chocs anaphylactiques lors de perfusions d’IgA au cours de transfusions sanguines, de perfusions de plasma ou d’Ig humaines.

Il n’existe pas de traitement spécifique du déficit en IgA. Seuls les patients

porteurs d’un déficit associé en sous-classes d’IgG peuvent bénéficier de perfusions d’Ig humaines, en utilisant les préparations contenant la plus petite quantité d’IgA et en surveillant l’apparition d’anticorps anti-IgA.

Critères diagnostiques : Déficit en IgA

Définitifs : Patient de sexe féminin ou masculin âgé de plus de 4 ans qui a un taux d’IgA dans le sérum inférieur à 7 mg /dl avec un taux normal d’IgG et d’IgM, et chez qui les autres causes d’hypogammaglobulinémie ont été exclues (tableau XI). Ces patients ont une réponse (Anticorps IgG) normale aux vaccinations. Probables : Patient de sexe féminin ou masculin âgé de plus de 4 ans qui a un taux d’IgA dans le sérum au dessous de 2 DS par rapport à la normale pour l’âge, avec un taux normal d’IgG et d’IgM dans le sérum et chez qui les autres causes d’hypogammaglobulinémie ont été exclues (tableau X). Ces patients ont une réponse (Anticorps IgG) normale aux vaccinations.

Tableau XIII : Critères diagnostiques du déficit en IgA [66]

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4. Syndrome hyper IgM

Plus rare que le DICV, il s’accompagne d’un défaut dans la commutation isotypique, permettant, dans la réponse immune secondaire, la synthèse d’autres isotypes d’Ig qu’IgM et IgD (switch). Les patients atteints auront donc un taux d’IgG et d’IgA effondré, avec un taux d’IgM et quelquefois d’IgD normal ou élevé. Le taux d’IgM pourra être particulièrement élevé lors des épisodes infectieux [72].

Les syndromes hyperIgM peuvent être des DIH (HIGM2) surtout quand existent

une splénomégalie et des adénopathies. Les HIGM 1 (Lié à l’X) et 3 (AR) sont des Déficits Immunitaires Combinés, et se révèlent souvent par une pneumopathie interstitielle [27].

4.1 Physiopathologie

Dans environ deux tiers des cas sa transmission est récessive liée à l’X, autosomale récessive ou dominante dans le tiers restant. Le mécanisme des formes liées à l’X a été récemment élucidé. L’anomalie primitive ne porte pas sur les lymphocytes B, qui sont intrinsèquement normaux et qui peuvent produire tous les isotypes d’Ig s’ils sont correctement stimulés in vitro, mais sur les lymphocytes T. Il s’agit d’une mutation touchant le gène du CD40 ligand, gène porté par le chromosome X (Xq26) [67, 73-75]. Le CD40 ligand, présent principalement sur la membrane des lymphocytes T activés, permet, par son interaction avec le CD40 à la surface des lymphocytes B, le bon déroulement de leur activation et le switch sous l’influence des différentes cytokines. En l’absence de CD40 ligand fonctionnel, ce switch entre les IgM-IgD et les IgG-IgA ne peut avoir lieu.

En ce qui concerne les formes de transmission autosomique récessive, une mutation d’un gène appelé : AID (activation-induced cytidine deaminase) a été incriminée. Le produit de ce gène est exprimé sélectivement à la surface des lymphocytes B [76].

Plus récemment, certaines études ont montré que des mutations homozygotes du gène CD40 menant au défaut d’expression de cette molécule, sont impliquées dans certaines formes autosomiques récessives du syndrome hyper IgM [77].

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4.2 Diagnostic Le type d’infection retrouvé dans ce syndrome est un peu différent de celui

retrouvé dans le DICV ou la maladie de Bruton. Les patients atteints peuvent présenter des infections opportunistes inhabituelles dans les autres déficits de l’immunité humorale notamment des infections à Pneumocystis Carinii. Ils auront également fréquemment des neutropénies ou des thrombopénies, ainsi qu’une hyperplasie des organes lymphoïdes. Les cholangiocarcinomes sont une cause non rare de décès chez ces patients. La survenue d’une infection opportuniste sera l’indication, comme chez les patients infectés par le VIH, d’un traitement prophylactique ultérieur. Il faut souligner que les aspects clinique et immunologique sont identiques que ce soit une forme liée à l’X ou autosomique récessive [17]. Le tableau XIV résume les critères diagnostiques du syndrome hyper IgM lié à l’X.

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Critères diagnostiques : Syndrome hyper IgM lié à l’X

Définitifs : Patient de sexe masculin ayant un taux d’IgG dans le sérum au dessous de 2 DS par rapport à la normale pour l’âge associé à l’un des critères suivants :

1. Mutation du gène CD40 ligand. 2. Cousins, neveux ou oncles maternels avec un diagnostic

confirmé de syndrome hyper IgM lié à l’X. Probables : Patient de sexe masculin ayant un taux d’IgG dans le sérum au dessous de 2 DS par rapport à la normale pour l’âge associé à tous les critères suivants :

1. Nombre normal de lymphocytes T et réponse proliférative normale des lymphocytes T aux mitogènes.

2. Nombre normal ou élevé de lymphocytes B mais sans IgG spécifiques d’antigènes.

3. Une ou plusieurs des infections ou des complications suivantes :

§ Infections bactériennes récurrentes dans les 5 premières années de vie.

§ Infection à Pneumocystis carinii dans la première année de vie. § Neutropénie. § Diarrhée liée au cryptosporidium. § Cholangite sclérosante. 4. Absence du CD40 ligand à la surface des lymphocytes T CD4

activés. Possibles : Patient de sexe masculin ayant un taux d’IgG dans le sérum au dessous de 2 DS par rapport à la normale pour l’âge, avec un nombre normal de lymphocytes T et B et l’un ou plusieurs des critères suivants :

1. Taux d’IgM dans le sérum au dessus de 2 DS par rapport à la normale pour l’âge. 2. Infection à Pneumocystis carinii dans la première année de vie. 3. Diarrhée liée au cryptosporidium. 4. Affection hépatique sévère (Cholangite sclérosante).

Tableau XIV : Critères diagnostiques du syndrome hyper IgM lié à l’X [66]

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5. Déficits en sous-classes d’IgG

Quatre sous-classes d’IgG sont produites, et ce type de déficit peut toucher une ou plusieurs sous-classes. Les IgG2, associées ou non aux IgG4, sont souvent atteintes. Le diagnostic est difficile puisque l’électrophorèse des protides et le dosage des Ig sont habituellement normaux. Un dosage des sous-classes d’IgG doit être demandé s’il existe un tableau évocateur de déficit de l’immunité humorale : infections ORL et pulmonaires répétées par des germes encapsulés.

Quelquefois, un déficit en IgA peut être associé, particulièrement aux déficits

en IgG2 et IgG4. Un traitement par Ig intraveineuses peut être indiqué, en privilégiant les préparations contenant les sous-classes déficientes [17].

5.1 Déficit en IgG1 Ce déficit est le plus souvent symptomatique, avec infections récurrentes à

pyogènes, et s’accompagne généralement d’une diminution nette du taux sérique d’IgG, les IgG1 en étant la composante principale (tableau XV). Il peut être associé à un déficit en IgG impliquant d’autres sous-classes, parfois à un déficit en IgM et en IgA (déficit immunitaire commun variable) [20].

5.2 Déficit en IgG2

Un déficit en IgG2 doit être évoqué devant la survenue d’infections récurrentes

à pneumocoque, Haemophilus influenzae et pyocyanique, car les anticorps dirigés contre ces trois germes sont essentiellement des IgG2 [78, 79]. Ces infections affectent surtout les sphères ORL et broncho-pulmonaires et peuvent évoluer vers des lésions inflammatoires à type de sinusites chroniques réfractaires, de fibrose pulmonaire ou de DDB. Le défaut de production d’anticorps anti polysaccharidiques peut être objectivé par l’absence de production d’anticorps après vaccination antipneumococcique ou anti-Haemophilus (vaccin non conjugué). Cependant, avant l’âge de 2 ans, la production d’anticorps anti polysaccharidiques est faible, les IgG2 étant synthétisées plus tardivement que les autres sous-classes d’IgG. L’association à un déficit en IgG4 et/ou en IgA est fréquente [20, 67].

Des mutations ont été incriminées dans la survenue de certaines formes de

déficits sélectifs en IgG2 : en l’occurrence une mutation du gène de la chaîne lourde γ2 [80].

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5.3 Déficit en IgG3 Un déficit isolé en IgG3 peut être compliqué d’infections broncho-pulmonaires

récurrentes avec constitution de DDB. Parfois est associé un déficit en IgG1, avec défaut de production d’anticorps anti protéiques (IgG1 et IgG3) après vaccination par anatoxine tétanique ou diphtérique.

5.4 Déficit en IgG4

Ce diagnostic est souvent controversé car les concentrations sériques d’IgG4

sont faibles, cette Ig étant essentiellement présente au niveau des secrétions muqueuses. L’association à un déficit en IgG2 et en IgA est fréquente.

6 mois 2 ans 5 ans 10 ans 15 ans Adulte

IgG1 2.3 (1.5-3.0)

3.5 (2.3-5.8)

3.7 (2.3-6.4)

5.2 (3.6-7.3)

5.4 (3.8-7.7)

5.9 (3.2-10.2)

IgG2 0.4 (0.3-0.5)

1.1 (0.3-2.9)

2.0 (0.7-4.5)

2.6 (1.4-4.5)

2.6 (1.3-4.6)

3.0 (1.2-6.6)

IgG3 0.3 (0.1-0.6)

0.4 (0.1-0.8)

0.5 (0.1-1.1)

0.7 (0.3-1.1)

0.7 (0.2-1.2)

0.7 (0.2-1.9)

IgG4 (0-0.1)

(0-0.5)

0.3 (0-0.8)

0.4 (0-1.0)

0.4 (0-1.1)

0.5 (0-1.3)

Tableau XV-a : Taux des différentes sous-classes d’IgG. Moyenne et limites (-2DS,

+2DS) en fonction de l’âge [20]

IgG (g/l) IgA (g/l) IgM (g/l) 9.2-14.8 1.42-2.62 0.88-1.84

Tableau XV-b : Concentration sérique (g/l) en IgG, IgA et IgM chez l’adulte [81]

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6. Maladie de Bruton ou agammaglobulinémie liée à l’X :

L’agammaglobulinémie liée à l’X fut en 1952 le premier déficit immunitaire primitif décrit par Bruton [20]. C’est un déficit pur de l’immunité humorale.

6.1 Définition

L’agammaglobulinémie liée à l’X est caractérisée par un taux de lymphocytes B circulants bas et par une réduction significative des concentrations de tous les isotypes d’Ig sériques prédisposant aux infections bactériennes, qui sont alors fréquentes et sévères.

6.2 Physiopathologie Il existe un blocage de différenciation à toutes les étapes du développement

des lymphocytes B. Le gène BTK (Bruton’s tyrosine kinase), qui code pour une tyrosine kinase cytoplasmique impliquée dans la maturation des lymphocytes B, a été identifié comme le gène responsable de l’agammaglobulinémie liée à l’X. La fonction lymphocytaire T, quant à elle, est préservée [17, 22].

6.3 Manifestations cliniques Durant les 6 à 9 premiers mois de vie, le corps est protégé des infections par

les IgG d’origine maternelle. À mesure que ces dernières diminuent, des infections bactériennes à germes pyogènes commencent à se développer. Le plus souvent, les manifestations cliniques apparaissent durant la première année de vie. Dans une étude rétrospective italienne, l’âge moyen au moment du diagnostic était de 3,5 ans, le plus âgé avait 17 ans. La découverte de la maladie à l’âge adulte reste donc rare et fait l’objet de descriptions sporadiques [82]. Environ 60 % des patients atteints d’hypogammaglobulinémie liée à l’X sont vivants à 30 ans. Il y a une tendance à l’amélioration de la survie pour les patients dont le diagnostic a été récemment posé du fait d’une prise en charge thérapeutique adaptée plus précoce.

Les atteintes infectieuses sinusiennes et pulmonaires sont les plus fréquentes,

favorisant le développement à terme d’atteintes pulmonaires chroniques à type de bronchites récidivantes ou chroniques, d’atélectasies segmentaires ou de bronchiectasies [22].

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Il a également été rapporté une augmentation de l’incidence des néoplasies chez ces patients, principalement sous la forme de lymphomes non hodgkiniens mais aussi d’adénocarcinomes gastriques et coliques [22]. Un cas de carcinome bronchique de type épidermoïde chez un homme de 32 ans, non fumeur, porteur d’une agammaglobulinémie liée à l’X est rapporté dans la littérature [83].

Les critères diagnostiques de la maladie de Bruton sont rapportés dans le tableau XVI.

Critères diagnostiques : Maladie de BRUTON

Définitifs : Patient de sexe masculin avec moins de 2% de lymphocytes B CD191 et

au moins l’un des critères suivants : 1. Mutation du Btk. 2. Absence d’ARNm Btk dans l’analyse de neutrophiles ou de

monocytes par Northern blot. 3. Absence de protéine Btk dans les monocytes ou les plaquettes. 4. Cousins, oncles ou neveux maternels avec moins de 2% de

lymphocytes B CD191. Probables :

Patient de sexe masculin avec moins de 2% de lymphocytes B CD191, associé à tous les critères suivants :

1. Infections bactériennes récurrentes dans les 5 premières années de vie.

2. Un taux sérique d’IgG, IgM, et IgA au dessous de 2 DS par rapport à la normale pour l’âge.

3. Absence d’isohémagglutinines et /ou faible réponse aux vaccins. 4. Les autres causes d’hypogammaglobulinémie ont été exclues.

(Tableau XI) Possibles :

Patient de sexe masculin avec moins de 2% de lymphocytes B CD19, chez qui les autres causes d’hypogammaglobulinémie ont été exclues (Tableau X) et qui présente au moins l’un des critères suivants :

1. Infections bactériennes récurrentes dans les 5 premières années de vie.

2. Un taux sérique d’IgG, IgM, et IgA au dessous de 2 DS par rapport à la normale pour l’âge.

3. Absence d’isohémagglutinines. Tableau XVI : Critères diagnostiques de la maladie de Bruton [66]

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7. Autres DIH chez l’adulte

7.1 Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X ou syndrome de DUNCUN ou de PURTILLO

Il s’agit d’un déficit sélectif, transmis sur le mode récessif lié à l’X, dont

l’expression porte avant tout sur l’immunité anti-virus d’Epstein-Barr (EBV). Les garçons atteints n’ont aucune manifestation pathologique patente avant de rencontrer l’EBV. Ils présentent alors une infection virale, en général sévère, conduisant soit au décès, soit à la constitution d’un déficit profond en Ig, soit à l’apparition de proliférations lymphoïdes malignes liées à l’EBV [17, 84].

Les critères diagnostiques de ce syndrome sont résumés dans le tableau XVII.

Critères diagnostiques : Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X

Définitifs : Patient de sexe masculin avec lymphome hodgkinien, infection fatale à EBV, déficit immunitaire, anémie aplasique ou un désordre lympho-histiocytaire, avec une mutation SH2D1 A/SAP/DSHP.

Probables :

Patient de sexe masculin avec épreuve de mort, lymphome hodgkinien, déficit immunitaire, anémie aplasique ou un désordre lympho-histiocytaire survenant après une infection aiguë à EBV et ayant des cousins, oncles, ou neveux maternels avec une histoire similaire après une infection aiguë à EBV.

Possibles :

Patient de sexe masculin avec épreuve de mort, lymphome hodgkinien, déficit immunitaire, anémie aplasique ou un désordre lympho-histiocytaire survenant après une infection aiguë à EBV

Tableau XVII : Critères diagnostiques du Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X

[66]

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7.2 Déficit sélectif en anticorps avec des immunoglobulines normales

C’est le plus controversé des déficits en anticorps qui souligne l’importance fonctionnelle de la réponse anticorps spécifique d’antigène. Le diagnostic est basé sur : la susceptibilité aux infections bactériennes surtout pulmonaires ; une anomalie de la réponse immunitaire à des antigènes spécifiques (absence de réponse aux vaccins polysaccharidiques comme le vaccin antipneumococcique) et la normalité de la réponse aux autres antigènes (antigènes protéiques comme le tétanos) ; associés à un taux sérique normal d’immunoglobulines [84].

7.3 Déficit immunitaire et thymome : GOOD ’s syndrome

Ce déficit doit être évoqué chez des adultes présentant une

hypogammaglobulinémie associée à des infections opportunistes. Il est reconnu comme déficit immunitaire primitif même si l’anomalie génétique responsable n’est pas encore claire. On incrimine certaines anomalies de précurseurs hématopoïétiques [84].

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III. Déficits de l’immunité cellulaire

1. Généralités

Ils sont plus rares chez l’adulte, beaucoup des déficits sévères de l’enfant n’étant pas compatibles avec une survie prolongée en l’absence de greffe de moelle. L’identification des gènes impliqués dans ces déficits immunitaires permet toutefois la reconnaissance de formes frustes [17].

Ces déficits sont dus à une atteinte héréditaire d’un des composants du

système immunitaire intervenant dans la différenciation et/ou la fonction des lymphocytes T (les lymphocytes T et leurs précurseurs, l’environnement thymique et les cellules présentatrices d’antigène). Étant donné la place centrale qu’occupent les lymphocytes T dans la réponse immune, ces déficits entraînent un dysfonctionnement non seulement des lymphocytes T, mais également des autres effecteurs de la réponse immune qui sont activés par les lymphocytes T, tels que les lymphocytes B et les cellules phagocytaires. Les déficits profonds de l’immunité cellulaire se présentent ainsi comme des déficits combinés induisant des manifestations cliniques dès les premiers mois de vie alors que les déficits modérés peuvent se manifester plus tard jusqu’à l’âge adulte.

Les déficits de l’immunité cellulaire sont responsables de quatre grands types

de manifestations cliniques : les infections, l’allergie, l’auto-immunité et une susceptibilité particulière à différents types de cancer.

Les infections sont de loin les complications les plus fréquentes et le plus

souvent révélatrices. D’une manière générale, les lymphocytes T jouent un rôle essentiel dans la défense contre les micro-organismes à développement intracellulaire en exerçant trois fonctions : la cytotoxicité HLA-restreinte, la production de lymphokines et l’activité auxiliaire dite helper. La cytotoxicité HLA-restreinte s’exerce vis-à-vis des cellules infectées par des micro-organismes, surtout des virus, et est nécessaire notamment au contrôle de la latence des virus du groupe Herpès.

Les lymphokines produites par les lymphocytes T, telles que l’interféron γ, le

TNF β et le GM-CSF (Granulocyte-Monocyte Colony Stimulating Factor) activent les macrophages et leur permettent de tuer les micro-organismes parasites obligatoires ou facultatifs des macrophages : des bactéries (mycobactéries, Listeria, légionelle, salmonelle…etc.), des parasites (Pneumocystis carinii, toxoplasme), des champignons

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et des virus. De plus, par le biais d’une interaction CD40-CD40 ligand, les lymphocytes T activent le macrophage en induisant une sécrétion d’interleukine 12 nécessaire à la destruction par ce dernier des cryptosporidies et du Pneumocystis.

L’activité auxiliaire est quant à elle nécessaire à la production d’anticorps par

les lymphocytes B. Les IgG facilitent, dans l’ensemble des compartiments extracellulaires, la phagocytose des micro-organismes à développement extracellulaire (bactéries pyogènes, champignons, virus dans leur phase de diffusion extracellulaire). Les IgM ont la même action, limitée au secteur vasculaire. Les IgA ont un rôle essentiellement au niveau des muqueuses en neutralisant les toxines, les bactéries et les virus avant leur contact avec les épithéliums.

Les déficits de l’immunité cellulaire sont multiples et peuvent être classés en

trois groupes en fonction de leur sévérité et de leur association à d’autres signes cliniques : les DICS, les déficits immunitaires avec lymphocytes T présents, les déficits immunitaires complexes [20].

2. Déficits immunitaires combinés sévères : DICS

Il s’agit d’un groupe de maladies caractérisées par un défaut profond de la différenciation des lymphocytes T, associé ou non à un défaut de différenciation d’autres lignées, qui peuvent entraîner le décès précoce en l’absence de greffe de moelle osseuse. L’incidence estimée est de 1/50 000 à 1/100 000 naissances [20].

Sur le plan histologique, les DICS sont caractérisés par une profonde hypoplasie des organes lymphoïdes secondaires, ainsi que du thymus (absence de thymocytes et défaut de différenciation des cellules épithéliales thymiques). La greffe de moelle osseuse permet de corriger ces anomalies en quelques semaines. En fonction de leur mode de transmission et du blocage éventuel de la différenciation d’autres lignées (B, NK), les DICS se répartissent classiquement en plusieurs types (tableau XVIII).

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Maladie Mode de transmission Lignée affectée Gène Dysgénésie réticulaire AR T, B, NK, myéloïde ?

Absence de lymphocytes T et B

AR T, B RAG-1, RAG-2

Absence de lymphocytes T et B

AR T, B ? Recombinaison V(D) J

DICS avec lymphocytes B présents

Liée à l’X T, NK IL2Rγ (γc)


AR T, NK JAK3


AR T IL7Rα

Déficit en ADA AR T, B, NK ADA Déficit T AR T ?

Tableau XVIII : Déficits immunitaires combinés sévères : DICS [20]

2.1 Manifestations cliniques

a. Les infections

La présentation clinique est relativement homogène et se caractérise par la

survenue précoce d’infections principalement respiratoires et/ou digestives. Les manifestations infectieuses révélatrices sont principalement des candidoses orales récidivantes, une diarrhée chronique et des pneumopathies interstitielles. La persistance et la répétition de ces différentes infections sont rapidement responsables de malnutrition. Les microorganismes responsables (Candida albicans, Pseudomonas, BGN, Pneumocystis, BCG…etc.) et la fréquence des infections ne sont pas différents d’un type de DICS à l’autre.

b. La maladie du greffon contre l’hôte

Les manifestations cliniques non liées à des infections consistent

principalement en une réaction du greffon contre l’hôte (RGCH) liée à l’incapacité de ces patients à rejeter des cellules allogéniques. Les deux sources possibles de cellules allogéniques pouvant être responsables d’une telle réaction sont les lymphocytes maternels et les transfusions de cellules sanguines. Cette RGCH peut être sévère et se manifester par une érythrodermie nécrosante diffuse, une mucite digestive et une destruction de l’épithélium biliaire parfois associées à une nécrose médullaire [20].

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2.2 Diagnostic Dans la plupart des cas, le diagnostic de DICS est évoqué devant les signes

infectieux décrits ci-dessus. Il peut l’être également devant la notion d’antécédents familiaux de décès en bas âge en contexte infectieux, qui permettent de plus de suspecter le mode de transmission éventuel. La confirmation du diagnostic repose alors sur l’examen clinique mais surtout sur des tests biologiques simples. L’absence de ganglion palpable, notamment dans les plis inguinaux, l’absence d’amygdale, l’absence d’ombre thymique à la radiographie du thorax et une lymphopénie sont en effet particulièrement évocatrices. La lymphopénie a une grande valeur diagnostique; elle est en général très profonde. Le dosage pondéral des Ig montre en général une absence d’IgM et d’IgA. Le taux d’IgG est, en revanche, normal en règle générale puisque celles-ci sont d’origine maternelle. Les valeurs normales des lymphocytes dans le sang sont représentées dans le tableau XIX.

L’étude du phénotype lymphocytaire est essentielle puisqu’elle permet de confirmer la déplétion profonde en lymphocytes T et de préciser le nombre de lymphocytes B et de cellules NK. Les tests de prolifération lymphocytaire en présence de mitogène et d’antigène permettent de confirmer la non fonctionnalité de ces lymphocytes.

A l’exception du déficit en ADA pour lequel le diagnostic moléculaire est

confirmé par dosage enzymatique pratiqué sur les globules rouges, la cause génétique du DICS sera recherchée par des analyses faisant appel à des techniques de biologie moléculaire [20, 78]. Les critères diagnostiques des DICS sont résumés dans le tableau XX.

Age 1 mois 6 mois 1-2 ans 3-4 ans 5-13 ans Adulte Nombre absolu de lymphocytes

par μL (minimum-maximum)

2500-18000

4000-13500

4000-9000 1000-4400 1000-2800 1300-3000

Tableau XIX : Valeurs normales des lymphocytes en fonction de l’âge [20]

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Critères diagnostiques : DICS

Définitifs : Patient de sexe féminin ou masculin de moins de 2 ans avec (a) greffe

transplacentaire acquise de lymphocytes T maternels, ou (b) moins de 20% de lymphocytes T CD31, avec un nombre absolu de lymphocytes moins de 3000/mm³, et au moins l’un des critères suivants : 1. Mutation dans la chaîne gamma commune des cytokines (γc). 2. Mutation JAK3. 3. Mutation RAG1 ou RAG2. 4. Mutation de l’IL-7Ra. 5. Activité ADA moins de 2%, ou mutation des deux allèles de l’ADA.

Probables :

Patient de sexe féminin ou masculin de moins de 2 ans, avec (a) moins de 20% de lymphocytes T CD31, un nombre absolu de lymphocytes moins de 3000 /mm³, et une réponse proliférative aux mitogènes moins de 10%, ou (b) la présence de lymphocytes maternels dans la circulation.

Tableau XX : Critères diagnostiques des DICS [66]

2.3 Principaux DICS à l’âge adulte

Généralement, en l’absence de traitement de type greffe de moelle osseuse, les

DICS entraînent le décès dans les 2 premières années de vie. Mais dans quelques rares cas, certains DICS ont été diagnostiqués tardivement à l’âge adulte. Il s’agit en l’occurrence du déficit en Adénosine désaminase (ADA), et du DICS par déficit en JAK3 (Janus kinase) [84].

a. Déficit en adénosine désaminase ADA

Il s’agit d’un DICS autosomique récessif avec absence de lymphocytes T, B et

cellules NK : T-B-NK-. L’ADA intervient dans la voie de récupération des purines, son déficit conduit à l'accumulation de désoxy-ATP hautement toxique pour les lymphocytes T et B en inhibant la ribonucléotide réductase nécessaire pour la synthèse d'ADN. Un déficit complet conduit à une lymphopénie très profonde, les

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manifestations cliniques apparaissent très rapidement, plus rapidement encore que dans toutes les autres formes de DICS. Le gène anormal est en 20q13-ter.

Il existe des déficits partiels en ADA, ils entraînent des lymphopénies plus modérées, responsables de tableaux cliniques moins sévères se révélant parfois à l’âge adulte. En effet une étude de la société américaine d’hématologie a montré que ce DICS a été diagnostiqué chez deux patients adultes ; le premier patient, une femme de 39 ans, qui a présenté une lymphopénie, des infections et des hépatites récurrentes pendant son enfance, mais elle est restée relativement asymptomatique pendant la deuxième et la troisième décade de sa vie. Elle a développé par la suite des infections pulmonaires chroniques (dont une tuberculose), des affections hépatobiliaires et est décédée à l’âge de 40 ans par une encéphalopathie virale sévère. Le deuxième patient, un homme de 28 ans en bonne santé, avec une fonction immunitaire normale, chez qui le diagnostic a été établi après le décès de sa nièce par un DICS. Il n’avait pas d’histoire clinique particulière à part des angines à répétition qui ont cessé après une amygdalectomie [85].

Chez ces deux patients l’activité ADA était défectueuse à causes des

mutations : G216R et P126Q pour la première patiente et R101Q et A215T pour le deuxième patient.

Il est donc important de penser au diagnostic de déficit en ADA chez des

adultes présentant une lymphopénie inexpliquée associée à des infections récurrentes et à des maladies hépatobiliaires inexpliquées [84-86].

b. Déficit par mutation du gène JAK3

Maladie à transmission autosomique récessive sans T ni NK où les B sont

présents (T-B+NK-), mais ne répondent pas à l'IL4, car il n'y a pas de phosphorylation de STAT6 après liaison de l'IL4 à son récepteur, celui-ci utilisant sa chaîne gamma pour transmettre le signal par activation de JAK3 [84].

Dans une étude portant sur une famille porteuse d’une mutation du gène JAK3, avec persistance de quelques lymphocytes T circulants, les tableaux cliniques constatés étaient différents d’un membre à l'autre : allant d’un sujet de 18 ans presque asymptomatique, à un enfant de 8 ans de mêmes parents présentant un désordre lymphoprolifératif sévère [87].

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Le patient de 18 ans a présenté pendant son enfance des infections pulmonaires, une varicelle sévère, et des infections cutanées récidivantes qui ont régressé à l’âge de 14 ans. Au moment de l’étude, il avait 18 ans et n’avait pas de symptomatologie clinique. Il faudrait donc penser au diagnostic de DICS et faire les explorations nécessaires même à l’âge adulte surtout devant des infections récurrentes inexpliquées [84, 87].

3. Déficits immunitaires avec lymphocytes T présents

Ce type de déficit immunitaire est responsable d’infections anormalement fréquentes dans l’enfance, associées parfois à des manifestations auto-immunes. Les examens biologiques permettent de détecter des lymphocytes T mais en nombre variable et peu fonctionnels. Cette présentation se retrouve en fait dans de nombreux syndromes dont la plupart ne sont pas encore clairement authentifiés au plan moléculaire (tableau XXI) [20].

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Transmission Phénotype Déficit moléculaire

Déficit d’expression des molécules HLA

de classe II

AR Lymphopénie CD4 Défaut d’expression des molécules HLA

de classe II

CIITA RFXS

RFXAP RFXNK

Déficit en TAP2 AR Lymphopénie CD8 Défaut d’expression des molécules HLA

de classe I

TAP2

Déficits en CD3 (γ, ε) AR Déficit modéré CD3 (γ ou ε) Déficits de

l’activation T ZAP 70 Autres

AR AR

Lymphopénie CD8 Défaut d’activation des lymphocytes T

ZAP 70 ?

Déficits en lymphokines

Défaut de production d’IL2

Défaut de production de plusieurs

cytokines

AR

AR

Déficit fonctionnel des lymphocytes T Déficit fonctionnel des lymphocytes T

? ?

Syndrome d’Omenn AR Lymphocytes T activés dans la peau et le tube digestif

RAG-1(2)

Déficit en CD40 ligand

Liée à l’X Syndrome hyper IgM CD 40 ligand

Déficit en PNP AR lymphopénie PNP Susceptibilité aux

mycobactéries AR Infections à

mycobactéries atypiques et salmonelles

IFNγR, IL12, IL12 R

Tableau XXI : DIC avec lymphocytes T présents [20]

3.1 Manifestations cliniques

Les patients présentant ce type de déficit ne développent pas en général

d’infections menaçant le pronostic vital dans la première année de vie, contrairement aux patients atteints de DICS. En revanche, ils sont exposés à de nombreuses complications dues directement ou indirectement au dysfonctionnement de leurs lymphocytes T et parfois de leurs lymphocytes B. Ces complications sont les infections, l’auto-immunité, l’allergie et une forte prédisposition aux cancers [20,88].

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a. Les infections

Les infections pulmonaires et bronchiques, responsables de dilatations des bronches, et les infections digestives, responsables de diarrhées sévères et chroniques, sont les manifestations les plus fréquentes. Le plus souvent, la répétition de ces infections est responsable d’un retard staturo-pondéral avec malnutrition chez les enfants, rendant souvent nécessaire la renutrition par voie parentérale. Environ deux tiers des patients développent des infections virales, le plus souvent du groupe Herpès, sévères et répétées. Ces patients présentent également de façon fréquente des infections à Pox virus et Papillomavirus humain (HPV) responsables de verrues et de condylomes. De même, la survenue de candidoses cutanées ou muqueuses et les infections du système nerveux central d’origine bactérienne ou virale sont fréquentes [20, 89].

b. Manifestations auto-immunes

Les manifestations auto-immunes représentent une complication très fréquente

de ce type de déficit immunitaire. Elles surviennent chez environ la moitié des patients, quelle que soit la nature du déficit précis sous-jacent, aussi bien de façon précoce dans la petite enfance que plus tard chez l’adulte jeune.

Ces manifestations sont dues le plus souvent à la présence d’auto-anticorps

dirigés contre les cellules sanguines circulantes, entraînant ainsi une anémie, une thrombopénie et/ou une neutropénie. Des colites inflammatoires sont également fréquemment détectées. Des complications viscérales à type d’hépatite auto-immune et de vascularite rénale ou cérébrale ont également été observées. Ces manifestations auto-immunes sont le plus souvent sévères avec une forte tendance à la récidive, ce qui justifie la plupart du temps un traitement agressif à base d’immunosuppresseurs, dont l’utilisation peut aggraver le déficit immunitaire et rendre la prise en charge thérapeutique délicate. Le mécanisme de l’auto-immunité demeure incompris, bien qu’il soit plausible qu’il s’agisse d’un défaut de régulation par les lymphocytes T de la production d’auto-anticorps par les lymphocytes B [20].

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c. Manifestations allergiques et néoplasiques

Les manifestations allergiques (eczéma, asthme, urticaire…etc.) sont également fréquentes dans ce type de déficit immunitaire. De façon corollaire, une hyper-IgE est fréquemment retrouvée. La survenue de cancers et particulièrement de lymphomes est une cause fréquente de décès chez ces patients. Il est intéressant de constater, bien que ce ne soit pas clairement démontré, que l’incidence des cancers chez les patients atteints de déficit immunitaire T a tendance à diminuer si les infections sont bien contrôlées [90].

3.2 Diagnostic

Le diagnostic doit être suspecté devant la survenue d’infections à répétition associées à des manifestations auto-immunes ou allergiques. Cependant, ce tableau clinique complet est rarement présent, notamment dans les premières années de vie, et le diagnostic de déficit de l’immunité cellulaire doit être recherché devant des infections anormalement récidivantes notamment broncho-pulmonaires et/ou digestives, en l’absence de cause locorégionale évidente, ou simplement devant un retard de croissance sans cause évidente.

De même, la survenue d’une pathologie auto-immune chez un jeune enfant, a fortiori si une tendance à la récidive ou à la chronicité apparaît, et/ou la survenue de manifestations allergiques sévères et répétées justifie la recherche d’un déficit de l’immunité cellulaire associé ou non à un déficit de l’immunité humorale. Enfin, le diagnostic de déficit de l’immunité cellulaire peut être découvert lors du bilan systématique d’une hypogammaglobulinémie [20, 89].

Le diagnostic de déficit de l’immunité cellulaire repose sur la constatation d’une lymphopénie T, parfois modérée, associée à des anomalies fonctionnelles attestées in vitro par une diminution de la prolifération vis-à-vis des mitogènes et/ou des antigènes après immunisation (antigènes vaccinaux) [91] et in vivo par une négativité des intradermo-réactions. Ces patients présentent classiquement une hypogammaglobulinémie modérée et parfois dissociée, mais peuvent aussi paradoxalement présenter une hypergammaglobulinémie, qui ne doit pas faire rejeter le diagnostic.

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3.3 Particularités de quelques DIC avec lymphocytes T présents

a. Défaut d’expression des molécules HLA classe II

Les malades présentant ce genre de déficit sont surtout originaires du bassin méditerranéen. Cette maladie autosomique récessive, se révèle généralement, dans les premières années de vie, par la survenue d’infections broncho-pulmonaires à répétition et de diarrhée chronique. L'espérance de vie n'excède pas 20 ans en général.

Chez ces patients, les molécules de classe II ne sont pas exprimées et ne sont

pas inductibles par l'interféron γ et le nombre de TCD4+ est bas car il n'y a plus de sélection positive intra thymique par les Ag de classe II. Les anomalies concernent la régulation de la transcription des gènes de classe II. L'une des mutations touche le gène du transactivateur de classe II (CIITA) et l'autre, les gènes du complexe de facteurs de transcription RFX dont une des protéines qui se fixe sur le promoteur du CMHII ne s'exprime plus normalement. Les gènes de classe II sont donc normaux [89]. Les TCD4+ manquant, la réponse des B est aussi déficitaire.

Ce déficit constitue le DIC le plus fréquent et le plus spécifique du Maghreb [6].

Ses critères diagnostiques son représentés dans le tableau XXII.

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Critères diagnostiques : Défaut d’expression des molécules HLA de classe II

Définitifs :

Patient de sexe féminin ou masculin, avec diminution intense (moins de 5% de la normale) de l’expression de HLA-DR ou DP dans les lymphocytes B ou les monocytes, avec mutation de l’un de ces gènes : CIITA, RFX-B, RFX-5, ou RFX-AP.

Probables : Patient de sexe féminin ou masculin, avec diminution intense (moins de 5% de la normale) de l’expression de HLA-DR ou DP dans les lymphocytes B ou les monocytes, avec tous les critères suivants : 1. Retard staturo-pondéral, infections opportunistes, ou infections virales persistantes. 2. Nombre normal de lymphocytes B et T. 3. Réponse proliférative aux mitogènes normale.

Possibles :

Patient de sexe féminin ou masculin, avec diminution intense (moins de 5% de la normale) de l’expression de HLA-DR ou DP dans les lymphocytes B ou les monocytes, avec un nombre normal de lymphocytes T et B et au moins l’un des critères suivants : 1. Hypogammaglobulinémie. 2. Réponse normale aux mitogènes mais absence de prolifération des lymphocytes T aux antigènes. 3. Nombre réduit de cellules CD41. 4. Echec de la stimulation des lymphocytes par les cellules mononucléaires dans des cultures cellulaires.

Tableau XXII : Critères diagnostiques du défaut d’expression des molécules HLA

classe II [66].

b. Susceptibilité héréditaire aux infections par mycobactéries

Les infections mycobactériennes peuvent compliquer de nombreux DIP particulièrement les déficits qui affectent le nombre ou la fonction des lymphocytes T. Cependant, il existe un groupe émergent de DIP qui présente une susceptibilité accrue à des infections sévères et récurrentes dues aux mycobactéries (susceptibilité

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mendélienne aux infections mycobactériennes, connue aussi sous le nom de déficit en cytokine de type 1) [84].

Les patients atteints peuvent également présenter des infections dues aux salmonelles, ainsi que des infections virales disséminées. Cinq gènes ont été identifiés : IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL-12B, et IL-12RB1 [92, 93]. Le spectre clinique de cette maladie est très variable, et ce déficit doit être évoqué devant des patients VIH-négatifs présentant les manifestations suivantes :

§ Tuberculose récidivante ou disséminée malgré le traitement. § Des infections récurrentes dues à des mycobactéries de faible pathogénicité

y compris les BCG-ites. § Infections systémiques aux salmonelles non-typhi. § Infections extra intestinales aux salmonelles typhi [94].

4. Déficits immunitaires complexes

L'association de signes cliniques peut amener, dans certains cas, à rechercher

un déficit immunitaire qui leur est associé au cours de certains syndromes complexes (tableau XXIII).

Signes associés Diagnostic évoqué Lymphocytose Ig sériques Lymphocytes T

Transmission

Preuve diagnostiqu

e

Eczéma Thrombopénie Thrombopathie

Syndrome Wiskott-Aldrich

Diminution progressive

IgM diminuées

IgA augmentées IgG normales


Liée à l’X

Mutation du gène

WASP

Cardiopathie Hypoparathyroïdie

Dysmorphie

Syndrome de DI George

Normale ou diminuée normales Normaux ou

diminués AD Délétion en 22q11

Ataxie cérébelleuse

Télangiectasie

Ataxie Télangiectasie


IgA diminuées Diminués AR

Caryotype Anomalie du

cycle cellulaire

Mutation du gène ATM

Retard psychomoteur Dysmorphie

faciale

Syndrome de Nijmegen Très diminuée Très

diminuées Très diminués AR Caryotype

Tableau XXIII: Déficits immunitaires complexes [26]

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4.1 Syndrome de Wiskott-Aldrich

Ce syndrome, transmis de façon récessive liée à l’X, concerne principalement les pédiatres puisque peu de patients atteints survivent jusqu’à l’âge adulte en l’absence de greffe de moelle qui constitue le traitement de choix. Il réalise un déficit mixte, humoral, prédominant sur les IgM et sur la réponse aux antigènes polysaccharidiques, et cellulaire, s’aggravant progressivement avec une lymphopénie de plus en plus importante. Il s’accompagne d’infections sévères bactériennes, virales, parasitaires et mycosiques. Ses critères diagnostiques sont résumés dans le tableau XXIV.

Au déficit immunitaire s’associent un eczéma et une thrombopénie qui, dans

certaines familles, peuvent être isolés et réaliser une forme mineure de ce syndrome. Les traitements symptomatiques n'ont pas une grande efficacité à long terme.

La splénectomie corrige partiellement la thrombopénie et limite les manifestations hémorragiques. Le seul traitement étiologique est la greffe de moelle osseuse avec donneur apparenté [17].

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Critères diagnostiques : Syndrome de Wiskott-Aldrich

Définitifs : Patient de sexe masculin avec une thrombopénie congénitale (moins de 70.000 plaquettes/mm³), petites plaquettes, et au moins l’un des critères suivants : 1. Mutation WASP. 2. Absence de l’ARNm WASP dans l’analyse des lymphocytes par Northern blot. 3. Absence de la protéine WASP dans les lymphocytes. 4. Cousins, oncles, ou neveux avec thrombopénie et petites plaquettes.

Probables :

Patient de sexe masculin avec une thrombopénie congénitale (moins de 70.000 plaquettes/mm³), petites plaquettes, et au moins l’un des critères suivants : 1. Eczéma. 2. Anomalie de la réponse anticorps aux antigènes

polysaccaridiques. 3. Infections bactériennes ou virales récurrentes. 4. Maladies auto-immunes. 5. Lymphome, leucémie, ou tumeur cérébrale.

Possibles :

Patient de sexe masculin avec une thrombopénie (moins de 70.000 plaquettes/mm³), petites plaquettes, ou sujet de sexe masculin splénectomisé pour une thrombopénie avec au moins l’un des critères suivants : 1. Eczéma. 2. Anomalie de la réponse anticorps aux antigènes

polysaccaridiques. 3. Infections bactériennes ou virales récurrentes. 4. Maladies auto-immunes. 5. Lymphome, leucémie, ou tumeur cérébrale.

Tableau XXIV : Critères diagnostiques du syndrome de Wiskott-Aldrich [66]

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4.2 Ataxie-Télangiectasie Comme son nom l’indique, ce syndrome est caractérisé par des télangiectasies oculaires et cutanées et par une ataxie cérébelleuse s’aggravant progressivement due à une dégénérescence des cellules de Purkinje [20].

C’est une affection héréditaire autosomique récessive liée à des anomalies d’un ou plusieurs gènes portés par le bras long du chromosome 11 (11q13 [17] ou 11q22-23 [95]). Elle s’accompagne de dysfonctionnements dans les processus de réparation de l’ADN, d’une grande sensibilité chromosomique aux radiations ionisantes et d’une fréquence importante de cassures chromosomiques lymphocytaires.

Le déficit immunitaire associé est mixte, humoral, prédominant sur les IgA

(parfois déficit en IgG2 et IgG4 associé), et cellulaire avec lymphopénie T et diminution des proliférations T aux différents stimuli [67]. Les patients ont une susceptibilité accrue aux lymphomes [96, 97] et aux cancers épithéliaux [20].

Des cas de cancers solides, notamment de cancer du sein, ont été rapportés

dans les formes hétérozygotes de ce syndrome [84, 98, 99]. Les patients peuvent également présenter une hypoplasie thymique, un

hypogonadisme et des taux élevés de l’alpha fœtoprotéine, ce qui peut contribuer à poser le diagnostic positif dans certains cas (tableau XXV).

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Critères diagnostiques : Ataxie-Télangiectasie

Définitifs :

Patient de sexe féminin ou masculin avec augmentation de la fréquence des cassures chromosomiques induites par les radiations ionisantes dans les cultures cellulaires ; ou ataxie cérébrale progressive, avec une mutation des deux allèles du gène responsable (ATM).

Probables :

Patient de sexe féminin ou masculin avec une ataxie cérébrale progressive et trois parmi les quatre critères suivants :

1. Télangiectasies oculaires ou faciales. 2. Un taux sérique d’IgA au dessous d’au moins 2 DS par rapport à la normale pour l’âge. 3. Un taux d’alpha fœtoprotéine au dessus d’au moins 2 DS par rapport à la normale pour l’âge. 4. Augmentation des cassures chromosomiques induites par les radiations ionisantes dans les cultures cellulaires.

Possibles :

Patient de sexe féminin ou masculin avec ataxie cérébrale progressive et au moins l’un des quatre critères suivants :

1. Télangiectasies oculaires ou faciales. 2. Un taux sérique d’IgA au dessous d’au moins 2 DS par rapport à la normale pour l’âge. 3. Un taux d’alpha fœtoprotéine au dessus d’au moins 2 DS par rapport à la normale pour l’âge. 4. Augmentation des cassures chromosomiques induites par les radiations ionisantes dans les cultures cellulaires.

Tableau XXV : Critères diagnostiques : Ataxie-Télangiectasie [66]

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4.3 Syndrome de DI-GEORGE

II s'agit d'une embryopathie touchant les 3ème et 4ème arcs branchiaux, responsable d'anomalies thymique, parathyroïdienne et cardiotronculaire associées à une dysmorphie faciale caractérisée par un micrognatisme, un hypertélorisme et des oreilles mal ourlées et d'implantation basse. Dans sa forme complète, qui est exceptionnelle, l’aplasie thymique est totale et entraine une lymphopénie T absolue mimant alors le diagnostic immunologique de DlCS T-B+.

Dans sa forme partielle plus fréquente et plus classique, la lymphopénie T est

variable d'un patient à l'autre et se corrige au cours du temps. Un déficit immunitaire parlant sur le plan clinique n'est en général observé que lorsque le nombre de lymphocytes T circulants est inferieur à 500/mm3. L'évaluation immunologique, non nécessaire au diagnostic à proprement parlé, permet d'évaluer le retentissement sur le système immunitaire [17].

II existe dans la majorité des cas une délétion hétérozygote du chromosome 22

localisée en 22q11.2 qui inclut communément 24 gènes contigus [100]. Plusieurs de ces gènes ont été étudiés et incriminés dans le syndrome de Di-George : le gène T-box, TBX1 [101, 102], RanBP1, et CRKL [103, 104].

Les critères diagnostiques de ce syndrome sont résumés dans le tableau XXVI.

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Critères diagnostiques : Syndrome de Di-George

Définitifs :

Patient de sexe féminin ou masculin avec un nombre réduit de lymphocytes T CD31 (moins de 500/mm³) et deux des trois critères suivants :

1. Anomalie cardiotronculaire (tronc artériel, tétralogie de Fallot, interruption de la crosse de l’aorte).

2. Hypocalcémie durant plus de 3 semaines et nécessitant un traitement.

3. Délétion du chromosome 22q11.2.

Probables : Patient de sexe féminin ou masculin avec un nombre réduit de

lymphocytes T CD31 (moins de 1500/mm³) et une délétion du chromosome 22q11.2.

Possibles :

Patient de sexe féminin ou masculin avec un nombre réduit de lymphocytes T CD31 (moins de 1500/mm³) et au moins l’un des critères suivants :

1. Anomalie cardiaque. 2. Hypocalcémie durant plus de 3 semaines et nécessitant un

traitement. 3. Dysmorphie faciale ou anomalies palatines.

Tableau XXVI : Critères diagnostiques du syndrome de Di-George [66]

4.4 Syndrome de NIJMEGEN

Le syndrome des cassures de NIJMEGEN est une variante de l'ataxie

télangiectasie avec des anomalies cellulaires analogues, mais avec une clinique différente. Les patients présentent une microcéphalie, une petite taille et un déficit T beaucoup plus prononcé que dans l'ataxie télangiectasie et un risque accru de cancer (lymphomes) [26, 105].

- 109 -

La protéine défectueuse dans cette maladie est la nibrine (NBS1) qui fait partie d'un complexe protéique avec les molécules hMre11 et hRad50 qui est impliqué dans la réparation des cassures des ADN double brin. Le complexe hMre11-hRad50-nibrine (activités nucléasiques) migre rapidement vers les cassures de l'ADN où il agit. Les malades présentent un défaut de réponse aux dommages de l'ADN à la phase S.

Comme les lymphocytes des sujets avec ataxie télangiectasie, ceux des patients avec syndrome des cassures de NIJMEGEN ont des inversions et translocations des chromosomes 7 et 14 [67].

5. Tableaux récapitulatifs des DIC

Les tableaux suivants résument les principales caractéristiques biologiques et

pathogéniques des déficits immunitaires cellulaires, que ce soit les DIC simples (Tableau XXVII) ou complexes (Tableau XXVIII)

- 110 -

Ig sériques Lymphocytes B

circulants Lymphocytes T

circulants Pathogénie Transm

ission Anomalies associées

DICS T-B+

(a) lié à l’X (γc)

(b) AR (JAK3)

Diminuées

Diminuées

Normaux ou élevés

Normaux ou élevés

Profondément diminués


Mutation de la chaîne γ

des récepteurs pour IL 2, 4, 7, 9,15.

Mutation JAK3

Lié à l’X

AR

DICS T-B- (a) Déficit RAG ½

(b) Déficit en ADA

(c) Dysgénésie réticulaire

(d) Autres

Diminuées

Diminuées

Diminuées

Diminuées

Profondément

diminués



Diminués




Diminués

Mutation des gènes RAG

1ou 2

Déficits en LT et LB par accumulation de

métabolites toxiques.

Défaut de maturation des cellules B, T et myéloïdes

Défaut de recombinaison VDJ

AR

AR

AR

AR

Thrombocytopénie Granulocytopénie

DICS T+B-

(a) Syndrome d’Omenn

(b) Déficit en IL-2Rα

Diminuées, IgE élevées

Normales


Normaux

Présent ; hétérogénéité limitée

Diminués

Mutation des gènes RAG 1 ou 2

Mutation du gène de l’IL-

2Rα

AR

AR

Erythrodermie Eosinophilie

HSMG

Lymphadénopathie HSMG

Syndrome hyper IgM lié à l’X

IgM et IgD normales ou

élevées ; autres isotypes diminués

Cellules à IgM et IgD présentes ; absence des autres cellules

Normaux Mutation de gène CD40 ligand Liée à l’X

Thrombopénie Neutropénie

Anémie hémolytique

Déficit en PNP Normales ou diminuées Normaux Diminution progressive

Déficit des LT dû aux métabolites toxiques (ex :

dGTP) par déficit enzymatique

AR

Anémie hémolytique auto-immune Symptômes

neurologiques

Défaut d’expression des molécules HLA II

Normales ou diminuées Normaux Normaux ; Diminution

des CD4

Mutation des facteurs de transcription pour les

molécules HLA II (Gènes CIITA, RFX5, RFXAP,

RFXANK)

AR

Déficit en CD3γ ou en CD3ε Normales Normaux Normaux Défaut de transcription

des chaînes CD3 γ ou ε AR

Déficit ZAP-70 Normales Normaux CD8 diminués, CD4 normaux

Mutations du gène ZAP-70 kinase AR

Déficit TAP-2 Normales Normaux CD8 diminués, CD4 normaux Mutation du gène TAP-2 AR Déficit HLA classe I

Tableau XXVII : DIC simples [89]

- 111 -

Ig sériques et AC Lymphocytes B circulants

Lymphocytes T circulants

Anomalie génétique

Transmissi

on

Anomalies associées

Syndrome de Wiskott-Aldrich

IgM diminuées : AC anti

polysaccharidiques particulièrement diminués. IgA et

IgE parfois élevées

Normaux Diminution progressive

Mutation du gène WASP ; défaut

cytosquelettique affectant les cellules

hématopoïétique

Liée à l’X

Thrombopénie Petites plaquettes

défectueuses Eczéma

Lymphomes Auto-immunité

Ataxie Télangiectasie

IgA, IgE et sous-classes d’IgG

souvent diminuées ; IgM élevées ; parfois

AC diminués

Normaux Diminués Mutation du gène ATM ; défaut du cycle cellulaire menant à une

instabilité chromosomique

AR Ataxie, télangiectasie, élévation de l’αFP, néoplasies, augmentation de la sensibilité

aux rayons X

Syndrome de Nijmegen

Très diminués Normaux Diminués Déficit en NBS1 (nibrine) ; désordre du cycle cellulaire

AR Microcéphalie Lymphomes

Radiosensibilité Instabilité chromosomique



Normaux Normaux ou diminués

Défaut des cellules épithéliales thymiques.

Mutation 22q11

AD ou de

novo

Hypoparathyroïdie Malformation

cardiotronculaire Dysmorphie faciale

DI et albinisme (a) Syndrome de Chédiak-

Higashi

(b) Syndrome de Griscelli

Normaux

Normaux

Normaux

Normaux

Normaux

Normaux

Anomalie du gène

Lyst

Déficit en myosine

5α

AR

AR

Albinisme ; Evolution par « épisodes accélérés » ;

Altération de la cytotoxicité T et des cellules NK

Albinisme ; Evolution par « épisodes accélérés » ;

Altération de la cytotoxicité T et des cellules NK ;

Encéphalopathie sévère progressive

Tableau XXVIII : Déficits immunitaires complexes [89]

- 112 -

IV. Déficits de l’immunité non spécifique

1. Déficits en complément Le système du complément est un ensemble de protéines interagissant les unes

avec les autres en cascade et impliquées dans la régulation immunitaire et la défense anti-infectieuse.

Les déficits sont liés dans la majorité des cas à un défaut de synthèse d’un

composant, quelquefois à la synthèse d’un composant inactif. Des cas de déficits ont été observés pour tous les composants du complément

ainsi que pour les protéines régulatrices. Cependant les déficits les plus importants sont des déficits au niveau de la voie classique du fait de leur association à des auto-immunisations, et le déficit en C1 inhibiteur associé à l'œdème angioneurotique. Ces déficits se transmettent le plus souvent selon un mode autosomique récessif, seul le déficit en CI inhibiteur est transmis selon un mode autosomique dominant. Certains déficits se traduisent par des maladies caractéristiques comme l'œdème angioneurotique ou l'hémoglobinurie paroxystique nocturne, alors que d'autres sont associés à des maladies auto-immunes et infectieuses, de nombreux déficits restant asymptomatiques [17, 84].

1.1 Déficit en C1 inhibiteur et œdème angioneurotique

Il représente le déficit le plus important, aux conséquences cliniques les plus

graves. Le C1 inhibiteur (gène sur le chromosome 11), principal régulateur de la voie classique entraînant une inhibition de la C1 estérase (blocage de l'action estérasique du C1r et du C1s), appartient à la famille des sérines protéases inhibitrices.

La transmission se fait selon un mode autosomique dominant (les

hétérozygotes font un œdème angioneurotique). Le déficit en CI inhibiteur qui est soit quantitatif soit qualitatif, peut être acquis notamment au cours des cancers et des maladies auto- immunes.

Cliniquement, les premières manifestations se révèlent en général dans

l'enfance ou l'adolescence, mais les manifestations sont plus nettes vers 20/30 ans. Les caractéristiques de l'œdème sont similaires à celles de l'œdème de Quincke. Cet œdème est récurrent non associé à de l'urticaire ni à un prurit. Les œdèmes se

- 113 -

manifestent au niveau de la peau (prédominant au niveau de la face et des extrémités), du tractus gastro-intestinal (crises douloureuses abdominales), et du tractus respiratoire (œdèmes de la glotte très dangereux par le risque d'asphyxie qui peut être mortel). Les crises d’œdème peuvent être déclenchées par un traumatisme minime ou un effort (cause la plus fréquente), stress et anxiété, ou par des facteurs hormonaux (puberté, contraception, grossesse).

Le diagnostic biologique se fait par dosage immunochimique et fonctionnel du

C1 inhibiteur permettant de faire le diagnostic du type du déficit (quantitatif ou qualitatif).

Le traitement est basé sur la perfusion de C1 inhibiteur de façon temporaire

lors d’un traumatisme ou d’une intervention chirurgicale, et sur les androgènes (le Danazol) qui augmentent la synthèse hépatique du C1 inhibiteur [84, 106].

1.2 Déficits en protéines de la voie classique (C2, C4)

Ces déficits sont associés dans environ 2/3 des cas à un syndrome lupique ou à une autre maladie auto-immune.

a. Déficits en C2

C'est le déficit le plus fréquent. Il est associé au lupus érythémateux disséminé (environ 5,9 % des sujets porteurs d'un LED sont hétérozygotes pour le déficit en C2), la moitié des cas de déficits hétérozygotes en C2 sont asymptomatiques et l'autre moitié est associée à une maladie auto-immune (LED, cryoglobulinémie, nombreuses autres maladies à complexes immuns…etc.) [89, 106].

b. Déficits en C4

Ces déficits semblent aussi liés au LED et bien que très rares, seraient associés à des manifestations cliniques plus sévères (auto-immunes et infectieuses). Au niveau du gène C4, il y a deux gènes C4A et le C4B colocalisés au niveau des gènes des molécules de classe III du CMH.

Le déficit en C4A est associé au lupus car cette protéine joue un rôle très

important dans l'élimination des complexes immuns (CI). On retrouve le déficit en C4 dans d'autres maladies auto-immunes comme le Goujerot-Sjögren.

- 114 -

L'association des déficits de la voie classique aux maladies auto-immunes est

corrélée à la fonction de la voie classique dans l'élimination des CI par l'intermédiaire du CR1. En effet, l'intervention des composants de la voie classique est particulièrement critique dans l'élimination des CI. La fixation du C3b au sein des CI modifie leurs propriétés physicochimiques et favorise leur solubilisation. De plus, la densité des récepteurs du C3b à la surface des érythrocytes est diminuée chez les patients atteints de LED ainsi que celle des récepteurs des fragments Fc. Les composants du complément, notamment le C3b, attachés aux CI solubles permettent leur transport, leur ingestion et leur dégradation par des cellules portant le récepteur correspondant pour le complément. En cas de déficit de la voie classique, ce mécanisme est inefficace entraînant le dépôt des CI au niveau des tissus. L'accumulation des CI active les phagocytes provoquant une inflammation et des lésions locales dans les tissus [84, 89, 106].

c. LED et déficits en composants du complément

Outre l'âge précoce de survenue du LED, il existe des particularités propres aux

LED survenant lors de déficits génétiques du système complément. Les signes cutanés sont fréquents sous forme de lésions étendues et photosensibles. L'aspect discoïde apparaît plus important que dans le LED classique.

Les manifestations articulaires, l'alopécie et les ulcères buccaux ont la même

fréquence dans les deux types de LED. Les lésions pleuropéricardiques et neurologiques semblent moins fréquentes dans le LED associé à un déficit du système complément.

Le taux d'anticorps antinucléaires est peu élevé et les anticorps anti ADN natif

sont plus souvent absents dans la forme associée au déficit en Complément [106].

1.3 Déficits en protéines de la voie alterne

Les déficits de la voie alterne sont beaucoup moins fréquents que les déficits de la voie classique.

- 115 -

a. Déficits en C3

L'incidence de ce déficit est faible, mais le C3 a de multiples activités et sa position au départ de la voie alterne, et centrale à la jonction de la voie classique et de la voie alterne explique l'importance de son absence.

Le déficit en C3 est associé à des infections à germes pyogènes. Ces sujets vont

présenter des infections récidivantes et notamment des infections à Neisseria. Par ailleurs, ce déficit peut être associé à des maladies auto-immunes (relation avec le rôle du C3b dans l’élimination des CI) [89, 106].

b. Déficits en Properdine, facteurs B et D

La properdine exalte l'activité de la voie alterne et son déficit, comme celui des

facteurs B et D, entraîne une augmentation de la susceptibilité aux germes pyogènes et notamment à Neisseria. Par contre, ce déficit n'est pas associé à des maladies auto-immunes [89, 106].

c. Déficits en facteurs H et I

Ces déficits s'accompagnent d'un syndrome similaire au déficit en C3, car du fait de l'absence de contrôle de la voie alterne du complément, on obtient des taux très bas de complément par hypercatabolisme [89, 106].

1.4 Déficits en l'un des composants terminaux de la voie commune C5/C6/C7/C8 ou C9

Les sujets déficitaires en C5, C6, C7 ou C8 vont présenter des infections

répétées et sévères à Neisseria Meningitidis et Gonorrhoae et à moindre degré au Pneumocoque chez environ la moitié des sujets déficitaires. L'opsonisation et la phagocytose, liées au C3 sont normales, mais il y a une diminution de l'activité bactéricide du sérum. Ceci montre l'importance de la phase lytique dans la défense contre ces microorganismes.

Le déficit en C9 commun au Japon, est asymptomatique sans doute parce que

le complexe C5/C8 possède déjà un certain degré d'activité lytique [106].

- 116 -

1.5 Le déficit en Mannose-Binding-Lectin (MBL)

La MBL est une protéine appartenant à la voie des lectines, ayant une importante activité d’opsonisation. Son déficit peut jouer un rôle important dans la susceptibilité aux infections dans diverses situations cliniques : en post-chimiothérapie, VIH, ainsi que dans les maladies auto-immunes ; mais le rôle de ce déficit comme facteur de risque indépendant d’infections chez des sujets sains, reste à établir [84, 107, 108].

Les principaux déficits du complément ainsi que leur mode de transmission, et

leurs présentations cliniques sont résumés dans le tableau XXIX.

Tableau XXIX : Principaux déficits en complément [7]

Composants du complément

Voie d’activation Mode de transmission

Principales corrélations cliniques

C1q, C1r, C1s, C2, C4 classique Autosomique récessif Communément syndromes auto-immuns en particulier LED. Infections récidivantes à bactéries encapsulées.

C3 Commun aux trois voies

Autosomique récessif Infections sévères récidivantes à pyogènes, à début précoce.

Glomérulonéphrite (GN) membranoproliférative

C5, C6, C7, C8, C9 Complexe d’attaque Autosomique récessif Infections récidivantes à Neisseria, mais moins fréquentes avec le C9

MBL Voie lectine Autosomique récessif Infections récidivantes à pyogènes et sepsis chez l’enfant et le nouveau-né. LED quelques fois

Properdine Stabilisateur de voie alterne

Lié à X Infections récidivantes à Neisseria

C1 inhibiteur Inhibiteur de voie classique

Autosomique dominant Œdème angioneurotique héréditaire (OANH)

Facteur H, I Régulateurs de voie alterne

Autosomique récessif Infections récidivantes à pyogènes semblables à celles du déficit en C3. Facteur H surtout associé aux syndromes hémolytiques et urémiques atypiques et GN

DAF/CD59 Inhibiteur du CAM (Complexe d’attaque membranaire) et voie alterne

Mutation somatique sur chromosome X

Hémoglobinurie paroxystique nocturne : hémolyse, thrombose

CR3 Récepteur membranaire Autosomique récessif Déficit d’adhésion leucocytaire : infections à pyogènes, retard à la chute du cordon ombilical, leucocytose

- 117 -

2. Déficits de la phagocytose

2.1 Granulomatose septique chronique (GSC)

La granulomatose septique chronique est une maladie provoquée par un déficit en NADPH oxydase, système enzymatique impliqué dans la production d'anions superoxydes 02- par la réaction suivante : NADPH + 2 02 NADP+ + 2 02- + H+.

Le déficit en 02- rend la cellule totalement incapable de détruire les micro-organismes ingérés.

Etant donné que la NADPH oxydase est constituée de nombreux composants, le phénotype de la granulomatose septique chronique peut résulter de différentes anomalies génétiques affectant l'un ou l'autre de ces composants. Ainsi, il existe des GSC transmises sur le mode récessif lié à l’X, d’autres sur le mode autosomique récessif [89, 106].

Cliniquement, les premiers symptômes surviennent très tôt (75% dans la première année de vie et 90% avant 2 ans), plus rarement au cours de l'adolescence ou à l'âge adulte : Il a été rapporté un cas de GSC diagnostiquée chez un adulte de 27 ans lors d’une infection par Mycobacerium Fortuitum [84, 109].

Les manifestations sont similaires quel que soit l'âge ou l'anomalie moléculaire.

Le tableau est dominé par des infections bactériennes (bactéries catalase+ (Streptococcus aureus), entérobactéries Gram- et aspergillus) à répétition du revêtement cutané, des ganglions (adénites suppurées), des poumons (pneumonies ou abcès pulmonaires), de l'os (ostéomyélites) et du foie (abcès hépatiques récidivants). Septicémies et méningites sont moins fréquentes.

Une hépatomégalie et une polyadénopathie sont presque constantes. La résolution incomplète de la réaction inflammatoire et la stimulation chronique des lymphocytes T CD4+ contribuent à la formation de granulomes caractérisés par la collection de cellules phagocytaires et de cellules géantes chargées de lipides. Ces granulomes sont de localisations très diverses et peuvent parfois être responsables d'obstruction des tractus génito-urinaires ou digestifs (pylore).

Le diagnostic biologique est orienté tout d’abord par l’existence d’une

polynucléose neutrophile, une anémie, une hypergammaglobulinémie et des valeurs élevées de la Vitesse de sédimentation (VS) et des protéines de l’inflammation.

- 118 -

Le diagnostic est confirmé par la suite par la réalisation d’examens plus spécifiques [106]:

§ Test au NitroBleu de Tétrazolium (NBT) : Test de dépistage le plus couramment utilisé, basé sur l'étude de la réduction du NBT au cours de la phagocytose de particules de latex. Les PN sont activés et l'0²- généré réduit le NBT jaune en formazan bleu qui précipite sur les cellules activées (pigment bleu-violet). Ceci est observé en microscopie optique. Lorsque les cellules génèrent peu ou pas d'0²-, cas de la GSC, elles restent incolores et le test NBT est négatif. Ce test est simple, sensible et spécifique et, bien conduit, permet de détecter tous les patients atteints de GSC, et même l'état de porteur dans les cas de transmission liée à l'X. § Test de chimioluminescence :

Il s'agit d'un test très sensible mais non spécifique. L'explosion respiratoire des PN stimulés aboutit à la génération de radicaux oxygène instables réagissant avec des substrats tels que le luminol pour former des intermédiaires instables qui retournent à l'état fondamental par émission d'énergie lumineuse mesurable par un compteur à scintillation. Les cellules déficitaires de la granulomatose septique chronique ne produisent pas de chimiluminescence.

§ Analyse quantitative de l’O2 formé :

La détermination spécifique de l'intégrité de la NDPH oxydase peut être menée par l'analyse quantitative de l'0²- formé suite à un stimulus de phagocytose particulaire ou soluble. Le traitement est basé sur la prévention des infections, grâce à une

antibioprophylaxie éventuellement associée à un antifongique. En cas d’infection, une antibiothérapie agressive doit être mise en place après identification du germe responsable. Des greffes de moelle allogéniques ont été tentées avec plus ou moins de succès. Le traitement par l'interféron γ apporte une diminution de la fréquence des infections. C'est la thérapie génique qui suscite de nombreux espoirs.

Le tableau XXX résume les critères diagnostiques de la GSC.

- 119 -

Critères diagnostiques : Granulomatose septique chronique

Définitifs :

Patient de sexe féminin ou masculin avec test au NBT, ou test de chimioluminescence anormal dans les neutrophiles activés (moins de 5%) ayant l’un des critères suivants :

1. Mutation du gp91, p22, p47, ou p67 phox. 2. Absence d’ARNm pour les gènes suscités par la technique

Northern blot. 3. Cousins, Oncles, or neveux maternels avec anomalies du test au

NBT ou du test de chimioluminescence.

Probables : Patient de sexe féminin ou masculin avec test au NBT, ou test de

chimioluminescence anormal dans les neutrophiles activés (moins de 5%) ayant l’un des critères suivants :

1. Infection profonde localisée (hépatique, péri rectale, abcès pulmonaire, adénite ou ostéomyélite) due au Staphylococcus, Serratia marcescens, Candida, ou Aspergillus.

2. Granulomatose diffuse des voies respiratoires, gastro-intestinales ou uro-génitales.

3. Retard staturo-pondéral et hépato-splénomégalie ou lymphadénopathies.

Tableau XXX : Critères diagnostiques de la GSC [66]

2.2 Déficit en molécules d'adhésion leucocytaires (DAL)

Les intégrines leucocytaires sont des molécules participant à l'adhésion des cellules phagocytaires, à leur migration à travers les parois vasculaires et à l'ingestion des bactéries opsonisées. Si ces intégrines font défaut, les phagocytes ne peuvent atteindre les foyers infectieux pour ingérer et détruire les agents pathogènes.

Cliniquement, les patients atteints présentent des infections sans pus (Streptococcus aureus, Escherichia coli et autres BGN) récidivantes cutanées,

- 120 -

périanales, pulmonaires, stomatologiques chroniques (gingivo-stomatite, une péri-odontite). La chute tardive du cordon ombilical est très évocatrice chez les nouveau-nés [106]. Le diagnostic biologique est basé sur les examens suivants :

§ Polynucléose parfois importante : 50000 à 100000 /ml. § Défaut d’adhésion : incapacité des cellules de se lier in vitro à une couche

de cellules endothéliales, de s'agréger entre elles ou de migrer en réponse à un gradient de formyl-peptide ou de C5.

§ Déficit d'expression membranaire des intégrines de la famille β2, mesuré à l'aide d'anticorps monoclonaux (cytométrie en flux) dirigés contre les différentes sous-unités (permet le dépistage des sujets porteurs et le diagnostic anténatal).

Les critères diagnostiques de ce déficit sont représentés dans le tableau XXXI. Il y a deux types de DAL, le type I et le type II :

§ Le type I : est celui retrouvé chez l’adulte [84]. Il s'agit d'une affection rare transmise sur le mode autosomique récessif. La maladie est liée à l'absence d'une glycoprotéine membranaire de la famille des intégrines. Ces intégrines sont composées de 2 chaînes alpha et beta. La chaîne beta identique au sein d'une sous- famille d'intégrines s'associe à différentes chaînes alpha. Le DAL est dû à un déficit de la sous-unité β 2, provoquant un déficit des 3 intégrines ayant une chaîne β 2 : LFA1 (CD11/CD18) impliquée dans l'adhésion des cellules aux autres cellules immunitaires et à l'endothélium vasculaire, CR3 (CD11b /C18) récepteur de C3b et (CD11c/CD18).

§ Le type II : où le déficit en molécule d'adhésion leucocytaire à l'endothélium vasculaire est dû à une anomalie de la fucosyl-transférase qui entraîne l'absence de résidus fucosylés sur les glycoprotéines.

Le traitement est basé sur la prophylaxie par les antibiotiques et des soins

dentaires appropriés. En cas d'infections, il faut une antibiothérapie par voie parentérale. La greffe de moelle osseuse est à envisager systématiquement, car elle donne de bons résultats. Les espoirs vont vers la thérapie génique.

- 121 -

Critères diagnostiques : Déficit en molécules d’adhésion leucocytaire

Définitifs :

Patient de sexe féminin ou masculin avec diminution de l’expression du CD18 dans les neutrophiles (moins de 5% de la normale) et au moins l’un des critères suivants :

1. Mutation du gène b2 intégrine. 2. Absence de l’ARNm de la b2 intégrine dans les leucocytes.

Probables :

Patient de sexe féminin ou masculin avec défaut d’expression du CD18 dans les leucocytes (moins de 5% de la normale) et tous les critères suivants :

1. Infections bactériennes ou fongiques récurrentes ou persistantes. 2. Leucocytose (plus de 25.000 GB /mm³). 3. Retard de la chute du cordon ombilical et/ou cicatrisation

défectueuse.

Possibles : Enfant avec leucocytose marquée (plus de 25.000 GB /mm³) et l’un

des critères suivants : 1. Infections bactériennes récurrentes. 2. Infections profondes et localisées sévères. 3. Absence de pus dans les sites de l’infection.

Tableau XXXI : Critères diagnostiques du déficit en molécules d’adhésion leucocytaire

[66]

2.3 Déficit en myéloperoxydase (MPO)

La myéloperoxydase des PN catalyse la formation d'ions hypochlorites (OCl-) à

partir de chlore et d'H202. A son tour, OCl- va donner naissance à des dérivés toxiques et peut aussi activer diverses enzymes (collagénases). Le déficit en myéloperoxydase est le plus fréquent des déficits congénitaux touchant les PN. Il est transmis sur le mode autosomique récessif.

- 122 -

Sur le plan clinique, les patients atteints, souffrent paradoxalement peu ou pas

d’infections sévères. Ceci est probablement dû à l'existence d'un autre système bactéricide indépendant de la MPO.

Ce déficit en MPO peut être mis en évidence par les techniques de colorations cytochimiques et marquage immunologique de MPO (cytométrie en flux) sur sang périphérique. Le traitement préventif ou curatif n'est instauré qu'en cas d'infection [84, 106].

2.4 Déficit en Glucose-6-déshydrogénase (G6PD)

Cette affection se traduit par des manifestations infectieuses comparables à celles de la GSC, associées à une anémie hémolytique, du fait du déficit enzymatique dans les leucocytes et les érythrocytes. La transmission est liée au chromosome X [84, 106].

Les principaux déficits de la phagocytose et leurs caractéristiques sont représentés dans le tableau XXXII.

- 123 -

Déficit Cellules affectées Déficit fonctionnel Transmission Caractéristiques

Neutropénie congénitale sévère N - AR

Neutropénie cyclique Principalement N - AR Oscillation des

réticulocytes, plaquettes et autres leucocytes

Déficit en molécules d’adhésion

leucocytaire de type 1 N+M+L+NK Chimiotactisme,

adhérence, endocytose AR

Retard de chute du cordon ombilical

Ulcères cutanés chroniques Leucocytose, Parodontite

Altération de la cytotoxicité des cellules NK et des LT

Déficit en molécules d’adhésion

leucocytaire de type 2 Principalement N+M Chimiotactisme

AR

Retard de cicatrisation Ulcères cutanés chroniques Leucocytose, Parodontite

Retard mental Déficit spécifique en

granulocytes N Chimiotactisme AR N avec noyau bilobé

Syndrome de Shwachman N Chimiotactisme AR

Anémie, thrombopénie Insuffisance pancréatique

Chondrodysplasie Hypogammaglobulinémie

Granulomatose septique chronique

(a) Liée à l’X (b) AR

N+M N+M

Destruction des

microorganismes (production défectueuse de métabolites superoxydés)

Liée à l’X AR

Phénotype MacLeod, rétinite pigmentaire,

dystrophie musculaire de Duchenne

Déficit en G6PD N+M Destruction des microorganismes Liée à l’X Anémie

Déficit en myéloperoxydase N Destruction des

microorganismes AR Ce déficit peu être présent chez des patients normaux

Susceptibilité héréditaire aux mycobactéries

(IFNγR1, IFNγR2, IL-12, et IL-12R)

N+M+L+NK Destruction des microorganismes AR

Susceptibilité accrue aux mycobactéries et aux

salmonelles

Tableau XXXII : Déficits de la phagocytose [89]

- 124 -

V. Autres DIP 1. Candidoses chroniques

On retrouve chez certains patients présentant une candidose chronique

cutanéomuqueuse un déficit spécifique et isolé concernant la réponse aux antigènes du Candida. Ce défaut de réponse est peut-être secondaire à l’infection chronique candidosique, elle-même liée à une anomalie macrophagique. Le traitement repose sur les antimycosiques qui doivent être donnés de façon très prolongée [17]. 2. Syndrome hyper IgE ou syndrome de BUCKLLEY ou syndrome de JOB

Il associe un eczéma sévère, des anomalies du squelette, des infections

cutanées et pulmonaires à staphylocoques ou mycosiques, une éosinophilie et un taux sérique très élevé d’IgE (100 à 1000 fois la normale). Quelquefois de transmission autosomale dominante, il peut être également de survenue sporadique. Le déficit immunitaire, mal connu, est peut-être lié à une anomalie de la régulation isotypique IgE/IgG [17].

3. La lymphopénie CD4 idiopathique : Appelée également syndrome « ICL » (Idiopathic CD4+ T-Lymphocytopenia), la lymphopénie CD4 idiopathique associe : un chiffre absolu de lymphocytes CD4+ inférieur à 300 ou un pourcentage de lymphocytes CD4 inférieur à 20 %, et l’absence d'infection par le VIH, prouvée par sérologie et éventuellement examens virologiques. Ce syndrome a fait l’objet de plusieurs controverses. En effet, la possible existence d'un rétrovirus distinct des VIH-1 et VIH-2 chez des malades atteints d'infections opportunistes et d'une importante diminution des lymphocytes CD4 circulants, a été évoquée, mais a été écartée suite aux nombreuses études faites à ce sujet.

Des anomalies associées de l'immunité humorale décelées dans ce syndrome font fortement évoquer l'éventualité d'un déficit immunitaire primitif se rapprochant de certaines variétés de DICV. Il est donc probable qu'au sein du syndrome très hétérogène des «ICL », il y a place pour des déficits immunitaires primitifs, d'origine génétique même si leur expression survient tard dans la vie [110-112].

- 125 -

Le tableau XXXIII résume d’autres types de déficits immunitaires primitifs non classés dans aucune des grandes catégories des DIP.

Instabilité chromosomique ou défaut de

réparation § Syndrome de Bloom § Xeroderma pigmentosum § Anémie de Fanconi § Syndrome ICF § Syndrome de Seckel (Nanisme à « tête

d’oiseau »)

Déficit immunitaire avec retard de croissance généralisé

§ Dysplasie immuno-osseuse § Syndrome de Dubowitz § Dysplasie squelettique avec DICS § Nanisme Mulibrey (muscle, liver, brain eye) § Retard de croissance, anomalies faciales et DI § Syndrome de Hutchinson-Gilford

Défauts chromosomiques

§ Syndrome de Down (Trisomie 21) § Syndrome de Turner § Chromosome en anneau ou délétion du

chromosome 18 (18p- et 18q-)

Déficits immunitaires et lésions dermatologiques

§ Ectrodactyly ectodermal dysplasia-clefting

syndrome § DI avec absence de pouce, anosmie et ichtyose § Dyskératose congénitale § Syndrome de Netherton § Phacomatose § Syndrome de Papillon-Lefèvre § Ichtyose congénitale

Anomalies squelettiques § Dysplasie squelettique à membres courts

(Nanisme à membres courts) § Hypoplasie des cartilages et des cheveux

(chondrodysplasie métaphysaire)

Déficits métaboliques héréditaires

§ Acrodermatite entéropathique § Déficit en transcobalamine 2 § Oroticurie héréditaire § Diarrhée sévère, anomalies faciales, trichorrhexie

et DI (syndrome de Stankler ?) § Methylmalonic acidaemia § Déficit en Biotin-dependant carboxylase § Mannosidose § Glycogénose de type 1b

Hypercatabolisme des Ig

§ Hypercatabolisme familial § Lymphangiectasie intestinale

Autres

§ Syndrome hyper IgE (syndrome de Job) § Candidose cutanéomuqueuse chronique § Asplénie congénitale ou héréditaire § Syndrome Ivermark § Polyatrésie intestinale familliale

Tableau XXXIII : Autres déficits immunitaires [89]

- 126 -

VI. Stratégie d’exploration des DIP

Il faut toujours commencer par une sérologie VIH, ensuite il faut choisir une des trois stratégies d’exploration qui correspondent, en fait, aux trois groupes de DIP :

§ Devant un tableau de DIH, une électrophorèse des protides montre bien

l’agammaglobulinémie qui se voit dans la maladie de Bruton (liée à l’X), l’agammaglobulinémie autosomique récessive et le déficit immunitaire commun variable. Les déficits partiels de l’immunité humorale (ex : déficit en IgA), n’entraînent pas de diminution des gammaglobulines sur l’électrophorèse. Celle-ci est aussi utile en cas de fuite des immunoglobulines en rapport avec une entéropathie exsudative (ex : maladie cœliaque) ou un déficit en α1-antitrypsine. Si le dosage des immunoglobulines sériques est disponible, on peut se passer de l’EPP (Algorithme 1) [27].

§ En cas de suspicion de DIC, l’intradermoréaction à la tuberculine est capitale. En effet, sa normalité permet d’infirmer un DIC. L’analyse minutieuse de l’hémogramme est très importante : la lymphopénie pose le diagnostic de DIC sévère (DICS). Ensuite, la numération des sous-populations lymphocytaires (SPL) permet d’orienter le diagnostic (Algorithme 2) [27].

§ L’hémogramme reste aussi indispensable quand on suspecte une anomalie

des phagocytes afin de rechercher une neutropénie. Par la suite, le myélogramme ou le test au Nitro-bleu de Tétrazolium (NBT) orienteront le diagnostic (Algorithme 3) [27].

§ Quand on suspecte un déficit du complément, les explorations sont basées

sur les dosages pondéraux des composants les plus représentés dans le sérum et sur des tests fonctionnels qu’il est pertinent de coupler aux analyses quantitatives. La triade CH50, C4, et C3, doit être demandée en première intention ; elle permet d’explorer l’activité globale du complément d’une part, et d’autre part d’orienter le dosage individuel de certaines protéines du complément (Algorithme 4) [7].

- 127 -

Algorithme 1 : Stratégie d’exploration des DIH. L’électrophorèse des protéines (EPP) permet de diagnostiquer les agammaglobulinémies. En cas d’agammaglobulinémie, la présence des lymphocytes CD19+ (= lymphocytes B) sur la numération des sous-populations lymphocytaires (SPL) pose le diagnostic du Déficit Immunitaire Commun Variable DICV; l’absence de ces lymphocytes B (B<2%) chez une fille pose le diagnostic d’AgammaGlobulinémie Autosomique Récessive (AGAR). S’il s’agit d’un garçon, c’est l’absence du Btk, ou un blocage en préB au niveau de la lignée B médullaire, qui confirme la maladie de Bruton. Les syndromes hyperIgM peuvent être des DIH (HIGM2) surtout quand existent une splénomégalie (SPM) et des adénopathies (Adp). Les HIGM 1 et 3 sont des Déficits Immunitaires Combinés (DIC), et se révèlent souvent par une pneumopathie interstitielle. La découverte d’un déficit en IgA (-2DS par rapport à l’âge) impose le dosage des sous classes des IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) et des anticorps anti-pneumococciques (PNO) afin de le classer en isolé (Anti-PNO et sous-classes normaux et donc contre-indication du traitement par les immunoglobulines) ou associé (Anti-PNO absents et ou IgG1, 2, 3, 4 basses) [27].

- 128 -

Algorithme 2 : Stratégie d’exploration des DIC. L’hémogramme (NFS) permet de poser le diagnostic du Déficit Immunitaire Combiné Sévère (DICS) dès qu’il montre une lymphopénie (moins de 3000/mm3 avant l’âge de 2 ans, moins de 1500/mm3 après 4 ans). L’analyse des sous populations lymphocytaires dans le cas de DICS commence par l’analyse des lymphocytes B (CD19) afin de le classer en DISC T-B- (ni lymphocytes T ni lymphocytes B) ou en DICS T-B+ quand les lymphocytes B sont supérieurs à 2% des lymphocytes totaux (hémogramme). La prochaine étape est l’analyse des lymphocytes natural killers (NK=CD 16). Dans l’impossibilité de doser au Maroc les molécules qui manquent, ceci permet d’évoquer fortement le déficit en Adénosine DésAminase (ADA), le déficit en Rag1-2, le déficit en chaîne commune du récepteur de l’IL2 (IL2Rγc), le déficit en Jak-3 ou le déficit en chaîne α du récepteur de l’IL7. Devant un tableau fortement évocateur d’un déficit de l’immunité cellulaire (ou combiné) et l’absence de lymphopénie sur l’hémogramme, il faut plutôt analyser les CD4 et les CD8. La forte diminution de ces derniers (-2 DS par rapport à la valeur normale pour l’âge) associée à un marqueur HLA de classe I (AB) présent permet d’évoquer fortement un déficit en TAP1-2 et en l’absence de l’AB, un déficit en ZAP-70. La forte diminution des CD4 avec absence de l’HLA-DR permet de poser de façon sûre le diagnostic du défaut d’expression des molécules HLA-II, DIC le plus fréquent et le plus spécifique du Maghreb. Les SPL sont données en pourcentage, donc toujours les accompagner d’une NFS [27].

- 129 -

Algorithme 3 : Stratégie d’exploration des déficits de la phagocytose. Les déficits immunitaires qui sont en rapport avec les polynucléaires peuvent être quantitatifs (Neutropénie) ou qualitatifs. Dans le premier cas, le myélogramme en déterminera le caractère central ou périphérique. L’analyse des anticorps anti-polynucléaires neutrophiles de type NA1 permet de diagnostiquer les neutropénies auto-immunes, fréquentes chez les nourrissons. Il faut aussi faire un frottis sanguin à la recherche, au niveau des neutrophiles, de granules géants intracytoplasmiques, pathognomoniques du syndrome de Chediak-Higashi. Si le tableau clinique est fortement évocateur d’un déficit des polynucléaires sans neutropénie (notamment abcès hépatiques), il faut analyser la bactéricidie des neutrophiles par le test au NitroBleu de Tétrazolium (NBT). En cas d’absence de réduction du NBT, nous sommes devant une Granulomatose Chronique Septique (GCS) dont la forme la plus fréquente est la forme liée à l’X (déficit en gp91). Si le NBT est bien réduit, il faut évoquer un déficit en molécules d’adhésion leucocytaires (diminution des CD18) ou une susceptibilité mendélienne aux mycobactéries (MSMD) [27].

- 130 -

Algorithme 4 : Stratégie d’exploration des déficits en complément. Une hypocomplémentémie (diminution de l’activité du CH50) est le témoin soit d’une activation par la voie classique et/ou alterne (déficit acquis par consommation), soit d’un déficit en protéines du complément (déficit héréditaire). Ce résultat ne peut être interprété que si cette analyse est combinée au moins aux dosages antigéniques de C3 et C4. Une diminution du CH50, des taux de C4 et C3, signe une activation de la voie classique. Le dosage de C2 est alors indispensable pour affirmer le caractère acquis de l’hypocomplémentémie. Dans ce cas le dosage de C2 montre qu’il est toujours abaissé. Un C4 antigénique dans les limites de la normale ne permet jamais d’exclure le diagnostic de consommation par la voie classique. Au cours des déficits homozygotes en composants de la voie classique ou de la voie finale commune du complément, le CH50 est nul ou inférieur à 10%, le C3 et C4 antigéniques sont normaux (à l’exception des déficits homozygotes en C3 ou en C4, qui sont exceptionnels). Le déficit homozygote en C2 (déficit le plus fréquent) doit être le premier à être recherché. Le diagnostic repose sur le dosage fonctionnel du C2, et le génotypage de C2 (présence d’une délétion homozygote de 28-bp). Après avoir écarté le déficit en C2 (C2 fonctionnel normal), les protéines du complexe C1 (C1q, C1s, C1r), comme les protéines de la voie finale commune (C5, C6, C7, C8, et C9) sont testées individuellement [7].

CH50

C4 C4

Consommation Voie classique

Consommation Voie alterne

D. hétérozygote C2 Activation « in vitro » ?

Consommation par la voie classique D. hétérozygote C4 Déficit en C1 inhibiteur

C3 Nef (Anticorps anti-C3 convertase alterne) Facteur H, Facteur I

B C2

C3

Génotypage de C2

Phénotypage de C4 C2 C1 inhib

Cryoglobulinémie ?

C1 (C1q, C1r, C1s), C5, C6, C7, C8

C2

D. en C1 inhib D homozygote en C4

D. homozygote en C2 D. homozygote C1, ou Terminaux (C5, C6, C7, C8)

C4

C3

N

N

N

< 10%

< 10% N

N

- 131 -

EVOLUTION ET PRONOSTIC

CHAPITRE

5

- 132 -

L’évolution des DIP est marquée par la survenue répétitive et contraignante de complications principalement infectieuses, mais aussi auto-immunes et néoplasiques (voir chapitre 6). Les patients atteints peuvent rester asymptomatiques pendant une longue période, et présenter brutalement des épisodes de forte fièvre, pneumonies, et autres complications. Parfois, le manque d’un diagnostic précis et d’un traitement bien défini, rend la maladie encore plus frustrante, et l’ « attente de la prochaine attaque » peut transformer même les périodes saines, en périodes de grande inquiétude.

Les déficits de l’immunité cellulaire ont un pronostic plus sombre par rapport

aux DIH. Car malgré une prise en charge thérapeutique adéquate, l’évolution de ces types de déficits est généralement médiocre, avec une survie moyenne de 5 à 10 ans [17]. Les décès sont principalement dus aux dysfonctionnements multi viscéraux qu’entraînent les infections répétées et sévères et la malnutrition. Par conséquent, peu de patients parviennent à l’âge adulte en l’absence d’une greffe de moelle osseuse HLA identique qui est le pilier du traitement des DIC. L’existence ou non d’un donneur compatible reste donc le facteur pronostique essentiel de ces déficits. Toutefois, il existe des patients présentant des formes frustes de DIC, et dont le diagnostic n’a été posé qu’à l’âge adulte après une histoire d’infections à répétition pendant l’enfance. Ces patients gardent relativement un bon pronostic par rapport aux enfants, chez qui le DIC s’est manifesté sévèrement dès les premières années de vie [17, 20, 84].

En ce qui concerne les déficits humoraux, déficits les plus fréquents chez l’adulte, plusieurs études ont été réalisées afin d’apprécier la qualité de vie des patients atteints. Parmi elles, une étude réalisée en Norvège sur 55 patients adultes (de 23 à 76 ans) qui ont répondu à un questionnaire basé sur plusieurs échelles standardisées : Ferrans and Powers Quality of Life Index (QLI), Short Form-36 (SF-36), Jalowiec Coping Scale (JCS) et le Nowotny Hope Scale (NHS). Parmi les 55 patients étudiés, la mauvaise qualité de vie a été liée au chômage, aux infections dans plus de quatre organes, à plus de deux maladies additionnelles, ou à plus de deux périodes spécifiques de stress dans les 2 ou 3 derniers mois. Les patients avec déficit en IgA ont eu de manière significative de plus hauts scores de qualité de vie que ceux avec d'autres déficits en anticorps [113].

- 133 -

Dans notre contexte, les DIP sont responsables d’une forte mortalité qui est due, d’une part, à la prédominance des déficits cellulaires, et d’autre part au retard diagnostique et aux difficultés thérapeutiques représentées notamment par le coût élevé des IgIV (950,00 DH le flacon de 2,5g) et la non disponibilité de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans notre pays [6].

- 134 -

COMPLICATIONS Sommaire

I. Infections aiguës......................................... 135 II. Maladies chroniques.................................. 137

1. Complications respiratoires.................. 137 2. Complications gastro-intestinales......... 138 3. Complications hépatiques..................... 139 4. Complications hématologiques............. 139 5. Complications néoplasiques.................. 141 6. Complications ostéo-articulaires........... 141 7. Complications dermatologiques............ 142 8. Complications stomatologiques............. 143 9. Complications neurologiques................ 147

CHAPITRE

6

Abréviations AHAI : Anémie hémolytique auto-immune AT : Ataxie Télangiectasie GPC : Granulomatose pulmonaire chronique PTI : Purpura thrombopénique idiopathique SRI : Standardized incidence ratio

- 135 -

Plusieurs complications surviennent dans l’évolution des déficits immunitaires primitifs. Les manifestations infectieuses constituent à la fois un mode de révélation et une principale complication des DIP.

I. Infections aigues

Le retard diagnostique des DIP, ou l’absence de traitement adéquat, exposent les patients à des manifestations infectieuses diverses représentées dans les tableaux suivants selon le type de déficit immunitaire (tableaux XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII).

Infections Organismes en cause Pulmonaires § Streptococcus pneumoniae

§ Haemophilus influenzae § Moraxella catarrhalis § Staphlyococcus aureus

Arthrites septiques Mycoplasma

Génito-urinaires Ureaplasma

Méningites § Streptococcus pneumoniae § Haemophilus influenzae

Gastro-intestinales § Cryptosporidium § Giardia

Méningo-encéphalite (AGLX) Enterovirus

Tableau XXXIV : Infections et agents responsables dans les DIH [25]

- 136 -

Syndrome infectieux Type de DIP Encéphalite chronique à Entérovirus Agammaglobulinémie

Dermatomyosite à ECHO virus Agammaglobulinémie

Paralysie induite par la vaccination Agammaglobulinémie

Infection persistante à Para influenza DICS

Candidose muqueuse réfractaire Candidose cutanéomuqueuse chronique

Varicelle sévère Hypoplasie des cartilages et des cheveux

Infection progressive à EBV Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X

Pneumonie staphylococcique Syndrome hyper IgE

Infections cutanées staphylococciques récurrentes

Syndrome de Job

Lymphadénite mycobactérienne Granulomatose septique chronique

Ulcérations buccales sévères DI avec hyper IgM et neutropénie

Infections méningococciques récurrentes Déficit en C6, C7, et C8

Tableau XXXV : Syndromes infectieux dans les DIP [114]

Bactériens Viraux Protozoaires Fongiques • Mycobactérium

tuberculosis • Mycobactérium

intracellulaire • Listéria

monocytogenes • Escherichia coli • Serratia marcescens • salmonella

• CMV • Herpès simplex • Herpès zoster • EBV • Rotavirus • Adénovirus • Entérovirus • Virus Respiratoire

Syncytial • Virus Parainfluenza

• Pneumocystis carinii • Toxoplasma • Cryptosporidium

• Candida albicans • Cryptococcus • Nocardia

Tableau XXXVI : Agents infectieux responsables dans les DIC [114]

- 137 -

Infections parasitaires et DIP Giardia lamblia § Agammaglobulinémie liée à l’X § DICV § Syndrome hyper IgM lié à l’X § Déficit sélectif en IgA ?

Cryptosporidium parvum § Syndrome hyper IgM lié à l’X § DICV § Déficit CMH classe II § DICS § Déficit sélectif en IgA

Toxoplasma gondii § Syndrome hyper IgM lié à l’X § DICV

Tableau XXXVII : DIP et infections parasitaires [115] II. Maladies chroniques 1. Complications respiratoires

Les symptômes respiratoires incluant toux productive, infections respiratoires récurrentes, bronchites chroniques et rhino-sinusites sont des manifestations très fréquentes des DIP, principalement des déficits en anticorps [25, 116-124]. Du fait du retard diagnostique des DIP, ces manifestations engendrent des complications allant des bronchiectasies, et de la granulomatose pulmonaire chronique à l’insuffisance respiratoire terminale. Ces complications constituent en fait, la cause la plus fréquente de morbidité dans les DIH [25].

Les anomalies de la fonction respiratoire. Elles sont plus communes chez les

patients présentant un DICV que dans l’agammaglobulinémie liée à l’X [123]. Le trouble ventilatoire obstructif est le plus fréquent, même si le syndrome restrictif est bien reconnu, notamment dans la granulomatose pulmonaire chronique (GPC) [124].

Les bronchiectasies. Leur prévalence dans les DIP est mal connue. Les bronchiectasies tubulaires sont les plus fréquentes, elles prédominent dans les lobes

- 138 -

pulmonaires droits : moyen et inferieur. Leur évolution doit être surveillée par les examens radiologiques, afin de détecter d’éventuelles complications supplémentaires (abcès pulmonaires) [125, 126].

La granulomatose pulmonaire chronique. Elle a été bien décrite dans les DIH, et

elle a un plus mauvais pronostic. Elle est communément associée à une dyspnée, splénomégalie et un trouble ventilatoire restrictif. La normalité de la fonction respiratoire n’exclut pas le diagnostic. Les anomalies radiologiques de la GPC incluent des infiltrats interstitiels, des images en verre dépoli et des anomalies réticulaires [127].

2. Complications gastro-intestinales

Les désordres gastro-intestinaux sont reportés dans 20 à 47 % des DIP [41,

128, 129]. La plupart des séries décrivent des manifestations gastro-intestinales spécifiques dans les DIP. Cependant, un certain nombre de cas nécessitant un diagnostic histologique ne sont pas toujours mis en évidence, car toute symptomatologie abdominale ne conduit pas obligatoirement à une exploration endoscopique et donc à une biopsie. La vraie prévalence des complications gastro-intestinales est par conséquent mal connue.

Diarrhée chronique. Les diarrhées chroniques de cause non spécifique se

manifestent aussi bien dans les DIH que dans les DIC. Leur fréquence est de 40 à 60%.

Diarrhée infectieuse. Les germes le plus souvent incriminés sont : Giardia

lamblia, Campylobacter et Salmonella [25]. Atrophie villositaire. L’atrophie de petites villosités est retrouvée chez les

patients ayant bénéficié d’une endoscopie digestive, avec une fréquence globale de 2 à 5 % dans certaines études Cohorte, probablement plus élevée chez les enfants [25, 41]. Une réponse clinique a été observée chez certains patients sous régime sans gluten, bien que ça n’ait pas été clairement démontré.

Atrophie gastrique et anémie. Rapportée dans quelques cas de DICV. Hyperplasie lymphoïde nodulaire. Egalement observée dans certains cas de

DICV, mais sa prévalence est non connue du fait de la grande inconstance des explorations endoscopiques.

- 139 -

Entéropathies inflammatoires. Touchant aussi bien l’intestin grêle et le colon. Différentes manifestations sont observées : auto-immunes, non spécifiques, et manifestations proches de celles de la maladie de Crohn (Crohn’s like) [25].

3. Complications hépatiques

Des hépatites infectieuses peuvent survenir au cours des DIP, mais ne constituent pas une complication fréquente (sauf pour les déficits en complément où des abcès hépatiques sont fréquents). Des anomalies de la fonction hépatiques sont généralement constatées mais sans cause claire bien définie. L’hépatomégalie peut être causée par une infiltration granulomateuse, elle est fréquemment associée à une splénomégalie [41, 130]. D’autres désordres ont été observés, comme la cirrhose biliaire primitive et la cholangite sclérosante, et sont souvent associés à des infections à Cryptosporidium parvum [131], une complication particulière des déficits immunitaires combinés comme le déficit en CD40 ligand.

4. Complications hématologiques

Les DIP les plus fréquemment associés à des manifestations hématologiques, et

plus spécifiquement auto-immunes sont représentés dans le tableau XXXVIII. Le déficit en IgA, le DICV et le déficit en complément C2 en sont les plus fréquents. Le Purpura thrombopénique auto-immun suivi des anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI) constituent les principales complications auto-immunes des DIP [132].

Dans le déficit en IgA, l’auto-immunité est expliquée par le fait que les IgA sont impliquées dans le processus de clearance des complexes immuns dans les muqueuses. En plus, le déficit en IgA entraîne une déficience de l’immunité antivirale, et donc une anomalie de présentation des antigènes viraux, qui ont des réactions croisées avec les tissus normaux.

Dans le DICV, il y a un déficit en plusieurs types d’anticorps dont les IgA, ce qui explique en partie la survenue de manifestations auto-immunes. D’autres anomalies expliqueraient l’auto-immunité dans les DICV : des mutations somatiques conduisant à la persistance d’auto-anticorps, ou des anomalies de l’apoptose de clones auto-réactifs [25, 132, 133].

- 140 -

Le type de DIP La maladie auto-immune Déficit en IgA et DICV • PTI

• AHAI • Polyarthrite rhumatoïde • Arthrite juvénile

Syndrome hyper IgM • Neutropénie • PTI • AHAI

Déficit en complément • Vascularite • Glomérulonéphrite • Purpura rhumatoïde

Maladie lymphoproliférative auto-immune

• PTI • AHAI • Neutropénie

Candidose cutanéomuqueuse • Diabète • AHAI • Hypoadrénalisme

Syndrome de Wiskott-Aldrich • Arthrite juvénile • AHAI

Tableau XXXVIII : DIP et maladies auto-immunes [132]

- 141 -

5. Complications néoplasiques

Le risque de survenue de complications néoplasiques dans les déficits immunitaires primitifs est bien reconnu. Les estimations du risque global varient entre 1.8, 5, à 13 (exprimé en SRI : standardized incidence ratio) selon les études. Ces cancers paraissent être liés au déficit lui-même, plutôt qu’au patrimoine génétique de l’individu. Le risque de cancer chez les patients atteints de DICV varie en fonction de l’âge : de 2.5 % chez les moins de 16 ans, à 8.5 % chez les sujets de plus de 16 ans. Les néoplasies lymphoréticulaires sont les plus fréquentes, avec prédominance du lymphome non Hodgkinien particulièrement chez les femmes et des lymphomes B. Les cancers épithéliaux sont également fréquents, particulièrement le cancer gastrique. D’autres cancers, atteignant d’autres organes ont également été reportés. Bien que le risque néoplasique soit particulièrement important dans le DICV, il y a également une augmentation significative de la survenue de cancers dans d’autres types de DIP [25, 41, 129, 132].

6. Complications ostéo-articulaires

Les manifestations articulaires, qui sont souvent des arthrites, s’observent

essentiellement dans les DIP humoraux (agammaglobulinémie, DICV, déficit avec hyper IgM ou déficit en IgA) et plus rarement dans d’autres DIP (granulomatose systémique, syndrome de Wiskott-Aldrich). Il s’agit habituellement de mono- ou d’oligoarthrites ou plus rarement d’authentiques polyarthrites parfois nodulaires, pouvant ressembler à une polyarthrite rhumatoïde. L’origine de ces arthrites est habituellement infectieuse.

Les germes les plus fréquents sont les staphylocoques, les streptocoques et les

Haemophilus mais surtout les mycoplasmes. Ces bactéries peuvent induire une infection synoviale banale mais elles peuvent aussi induire une réponse inflammatoire aseptique arthritogène. Des arthrites, sans relation évidente avec une infection chronique, ont également été décrites. Ces arthrites sont liées à des mécanismes dysimmunitaires qui ont certaines spécificités.

Les manifestations osseuses, beaucoup plus rares, sont habituellement

infectieuses. Elles surviennent surtout au cours des DIP humoraux. Des manifestations osseuses plus spécifiques sont observées dans d’autres DIP plus rares (syndrome avec hyper-IgE, syndrome de Di-George…etc.) ou dans des syndromes caractérisés par des anomalies spondyloépiphysaires. Ainsi, la connaissance de ces DIP offre deux perspectives : l’une pratique et diagnostique et l’autre fondamentale.

- 142 -

L’association chez l’enfant ou l’adulte de manifestations ostéoarticulaires et d’une hypogammaglobulinémie ou d’autres anomalies immunitaires évocatrices doivent faire évoquer un DIP, à condition d’avoir éliminé un syndrome lymphoprolifératif et différentes étiologies infectieuses ou iatrogènes [45].

7. Complications dermatologiques

Les manifestations dermatologiques des DIP sont diverses : infections cutanées (bactériennes, virales, ou fongiques), eczéma, dermatite atopique, purpura, télangiectasie, érythrodermie, vascularites cutanées, alopécie, granulomatoses cutanées…etc. Certaines d’entres elles sont assez spécifiques, et peuvent contribuer au diagnostic du DIP : ataxie-télangiectasie, syndrome de Wiskott-Aldrich, syndrome hyper IgE, syndrome de Chédiak-Higashi, candidose cutanéomuqueuse. Les photos suivantes illustrent ces principales manifestations (Fig. 24, 25 et 26) [25, 134].

8. Complications stomatologiques

Les complications stomatologiques se manifestent essentiellement par des

infections des tissus mous compliquent principalement par cavité buccale, qui se caractérisent par leur persistance et leur récurrence. Par contre, les déficits de l’immunité humorale peuvent se compliquer de septicémies à point de départ buccal. Des ulcérations buccales sont également constatées dans d’autres types de DIP comme la grand’adhésion leucocytaire (DAL)les manifestations stomatologiques de quelques DIP

Fig.24: Télangiectasies étendues dans la

nuque d’une fille de 20 ans a ei nt e d’ une ataxie-télangiectasie

(AT) [134]

- 143 -

8. Complications stomatologiques

stomatologiques se manifestent essentiellement par des de la cavité buccale. Les déficits de l’immunité cellulaire se

compliquent principalement par des infections virales, fongiques et parasitaires de la aractérisent par leur persistance et leur récurrence. Par contre,

les déficits de l’immunité humorale peuvent se compliquer de septicémies à point de buccal. Des ulcérations buccales sont également constatées dans d’autres

types de DIP comme la granulomatose septique chronique et le déficit en molécules d’adhésion leucocytaire (DAL) (Fig. 27 et 28). Les tableaux XXXles manifestations stomatologiques de quelques DIP [135].

Fig.25: Plaques granulomateuses persistantes au

niveau de la jambe d’un enfant a ei nt d’AT. Ces lésions

s’ulcèrent souvent et sont difficil es à traiter [134]

stomatologiques se manifestent essentiellement par des s de l’immunité cellulaire se

des infections virales, fongiques et parasitaires de la aractérisent par leur persistance et leur récurrence. Par contre,

les déficits de l’immunité humorale peuvent se compliquer de septicémies à point de buccal. Des ulcérations buccales sont également constatées dans d’autres

ulomatose septique chronique et le déficit en molécules ). Les tableaux XXXIX et XL représentent

Fig.26: Onychodystrophie marquée, avec

œdème et érythème péri-unguéal chez un

sujet a ei nt de candidose

cutanéomuqueuse chronique [134]

Fig.27 : Ulcéra on gi ngi val e chez un pa ent a eint d’une

GSC [135]

- 144 -

: Ulcéra on gi ngi val e chez un pa ent a eint d’une

GSC [135]

Fig.28 : Ulcéra on muqueuse qui a guérit en

laissant place à une cicatrice au niveau de la lèvre inferieure d’un pa ent a ei nt de DAL [135]

: Ulcéra on muqueuse qui a guérit en

laissant place à une cicatrice au niveau de la lèvre inferieure d’un pa ent a ei nt de DAL [135]

- 145 -

Déficit du système immunitaire

Exemples Susceptibilité infectieuse

Manifestations stomatologiques

Déficits en lymphocytes B et T

Nombre réduit de lymphocytes B et T

DICS Tout type d’infection

Candidose, infections herpétiques, ulcérations

buccales, stomatites sévères avec nécrose gingivale

Déficits en lymphocytes T

Déficits en lymphocytes T CD8

Déficit des molécules HLA I Infections virales et

pulmonaires Non décrites


Déficit des molécules HLA II

Tout type d’infections, particulièrement des

pneumonies, candidoses et infections gastro-intestinales

Candidoses, infections herpétiques


Syndrome hyper IgM

Infections à bactéries extracellulaires, virales et infections opportunistes

(Pneumocystis carinii)

Candidoses, angines, et ulcérations buccales

Déficits de tout type de lymphocytes T


Infections opportunistes et généralisées surtout si les LT

sont très diminués ou si diminution des LB et LT

Candidoses, infections herpétiques, fissure palatine, hypertélorisme, hypoplasie

de l’émail

Déficits en lymphocytes B

Agammaglobulinémie AGLX Infections respiratoires à bactéries extracellulaires,

giardia et entérovirus

Possibilité de septicémie à point de départ buccodentaire

Absence ou diminution sévère de production d’IgG

DICV

Infections respiratoires à bactéries extracellulaires.

Certains patients sont asymptomatiques

Possibilité de septicémie à point de départ

buccodentaire. Certains patients sont

asymptomatiques

Absence ou diminution sévère de production d’IgA

Déficit sélectif en IgA Infections respiratoires. Certains patients sont

asymptomatiques

Candidoses ou ulcérations buccales. Parfois absence de

manifestations stomatologiques

Tableau XXXIX : Susceptibilité infectieuse et manifestations stomatologiques des déficits en lymphocytes B et C [135]

- 146 -

Déficit du système immunitaire

Exemples Susceptibilité infectieuse

Manifestations stomatologiques

Très peu de neutrophiles Neutropénie cyclique

Infections intra et extracellulaires, infections

fongiques

Parodontite et ulcérations buccales

Absence ou diminution de la migration des

neutrophiles

Déficit en molécules d’adhésion leucocytaire

Infections pyogènes disséminées avec absence

de pus

Parodontite dans la petite enfance, retard de

cicatrisation, ulcérations buccales

Incapacité de destruction des bactéries phagocytées, neutropénie, dysfonction et diminution de la migration et de la cytotoxicité des LT

Syndrome de Chédiak-Higashi

Infections intra et extracellulaires, formations

granulomateuses

Parodontite dans la petite enfance, possibilité

d’hémorragies

Incapacité de destruction des bactéries phagocytées

Granulomatose septique chronique

Infections intra et extracellulaires à bactéries

catalase-positive, infections fongiques, formations

granulomateuses

Gingivites, candidoses, ulcérations buccales, lésions discoïdes et

rarement des granulomes buccaux

Inconnu Syndrome de Job (ou syndrome hyper IgE)

Infections cutanéomuqueuses

superficielles récurrentes, infections à bactéries

extracellulaires surtout staphylococciques,

candidoses cutanées chroniques

Infections orales prolongées, retard de résorption des dents primaires, candidoses

Tableau XL: Susceptibilité infectieuse et manifestations stomatologiques des déficits

de la phagocytose [135]

- 147 -

9. Complications neurologiques

Les infections. Des infections du système nerveux central ont été reportées comme présentation clinique et comme complication de certains DIP. Il peut s’agir de méningites, méningo-encéphalites, encéphalites, abcès cérébraux et des poliomyélites induites par la vaccination.

Neuro-dégénérescence. Quelques rares cas de neuropathie dégénérative ont

été reportés dans la littérature [25].

- 148 -

ASPECTS THERAPEUTIQUES Sommaire

I. Traitement des DIH........................................... 149 1. Objectifs....................................................... 149 2. Données biologiques et pharmacocinétiques..149 3. Données de sécurité virologique.................... 149 4. Données cliniques......................................... 150 5. Indications du traitement substitutif.............. 150 6. Effets indésirables......................................... 151 7. Modalités du traitement substitutif................ 151

II. Traitement des DIC........................................... 152 III. Thérapeutiques associées................................ 153

1. Antibiothérapie............................................. 153 2. Kinésithérapie respiratoire............................ 154 3. Eradication ou drainage chirurgical d’un foyer

infectieux chronique..................................... 154 IV. Vaccination et DIP........................................... 154 V. Prise en charge psychologique et médico-

sociale............................................................ 154 VI. Rôle du médecin généraliste........................... 154

CHAPITRE

7

Abréviations DDB : Dilatation des bronches DIC : Déficit de l’immunité cellulaire DIH : Déficit de l’immunité humorale Fab : Fragment antigen binding Fc : Fragment cristallisable IgIV : Immunoglobulines intraveineuses RGCH : Réaction du greffon contre l’hôte

- 149 -

I. Traitement des déficits de l’immunité humorale Le traitement logique des déficits de production d’anticorps est leur

remplacement par des perfusions régulières d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV), prélevées sur des donneurs sains.

1. Objectifs

L’administration d’Ig chez les patients ayant un déficit primitif B vise à compenser le défaut de production d’anticorps, à restaurer ainsi les mécanismes de défense et de régulation immunitaire anticorps dépendants et à prévenir ou traiter les principales complications infectieuses et auto-immunes.

2. Données biologiques et pharmacocinétiques

Les préparations d’Ig actuellement sur le marché comportent des IgG de différents isotypes, dans des proportions comparables à celles du sujet sain, et intactes (partie variable avec les deux fragments Fab, partie constante avec le fragment Fc). Le spectre anticorps est large et comporte des concentrations plusieurs fois supérieures à celles du plasma de départ, d’anticorps spécifiques des principaux agents infectieux incriminés dans la morbidité des patients ayant un déficit humoral (anti-Pneumocoque, anti-Haemophilus influenzae, antistreptolysine, antipolio, antihépatite B). La demi-vie sérique des IgG perfusées est de l’ordre de 3 à 5 semaines [20].

3. Données de sécurité virologique

Des transmissions d’hépatites par des préparations d’Ig ne présentant pas les garanties de celles actuellement commercialisées ont été documentées [136]. La sécurité virologique est assurée par la sélection des donneurs, une batterie de tests biologiques (transaminases sériques) et sérologiques (hépatites B et C, VIH 1 et 2, HTLV 1 et 2), et des procédés d’élimination et d’inactivation virale divers. Malgré l’ensemble de ces mesures, les Ig restent un produit dérivé du sang dont le risque de transmission d’agent infectieux ne pourra jamais être complètement nul [20].

- 150 -

4. Données cliniques

Diverses études, le plus souvent rétrospectives, ont montré chez les sujets traités une diminution du nombre d’épisodes infectieux aigus sévères, d’infections ORL ou broncho-pulmonaires récurrentes, d’arthrites symptomatiques, de diarrhées chroniques, de décès précoces et de journées d’hospitalisation. L’efficacité préventive du traitement substitutif sur l’ensemble de ces complications semble corrélée à l’obtention de taux résiduels d’IgG élevés, supérieurs à 5g/L [137]. L’administration intraveineuse de fortes doses d’Ig à des intervalles suffisamment rapprochés (plus de 300 ou 400 mg/kg toutes les 3 semaines) semble préférable à de plus faibles doses ou à la voie intramusculaire [137].

La fréquence des méningo-encéphalites entérovirales semble plus faible chez les patients précocement et correctement substitués par perfusions intraveineuses d’Ig. Des méningo-encéphalites entérovirales ont toutefois été documentées chez quelques patients parfaitement substitués, avec des taux résiduels d’Ig constamment supérieurs à 6 g/L. Une alternative à la voie intraveineuse consiste en l’administration sous-cutanée d’Ig, qui est réalisée dans certains pays de manière continue, en ambulatoire, par mini pompe portable [20, 138].

5. Indications du traitement substitutif

Chez l’adulte, l’administration d’Ig sera indiquée s’il existe un déficit de l’immunité humorale : § Avec une baisse importante du taux sérique d’IgG (DICV, syndrome hyper-IgM,

maladie de Bruton) ou un déficit en sous-classes d’IgG (avec ou sans déficit en IgA).

§ S’accompagnant d’épisodes infectieux répétés et/ou sévères.

L’existence d’une hypogammaglobulinémie, même profonde, chez un patient asymptomatique, n’est pas une indication à un traitement par Ig. De même, un déficit isolé en IgA ne justifie pas la perfusion d’Ig. Certaines préparations contenant des IgA peuvent même induire des chocs anaphylactiques chez ces patients du fait de l’apparition d’anticorps anti-IgA. S’il existe un déficit en IgA associé à un déficit en sous-classes d’IgG, on utilisera une préparation la plus dépourvue possible en IgA, en recherchant régulièrement l’apparition d’anticorps anti-IgA [17].

- 151 -

6. Effets indésirables

La survenue d’un choc anaphylactique est un événement exceptionnel. Des réactions méningées et des méningites aseptiques ont été décrites. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont des réactions de type hyperthermie-frissons, des rashs cutanés, des céphalées, des sensations de malaise ou d’oppression thoracique, des douleurs lombaires ou abdominales. Ces effets s’atténuent ou disparaissent le plus souvent lorsque est diminué le débit de perfusion, mais peuvent parfois nécessiter la prescription d’un traitement préventif par antihistaminiques ou corticoïdes, voire un changement de préparation d’Ig. Certains effets indésirables sont liés à la présence au sein des préparations d’Ig d’agrégats pouvant être à l’origine de la formation de complexes immuns circulants avec activation du complément. Le taux d’agrégats est très faible dans les préparations d’Ig actuellement disponibles.

Certains patients peuvent présenter, en général pour des doses plus importantes, utilisées dans les maladies auto-immunes, des insuffisances rénales sévères pouvant conduire à une dialyse temporaire. La créatinine devra être dosée avant le traitement, en particulier chez les patients âgés.

La recherche d’anticorps anti-IgA est indiquée en cas d’effets indésirables liés

aux perfusions d’Ig et doit être systématique et répétée chez les patients ayant un déficit B incomplet avec hypo-IgA. La présence de tels anticorps est en effet une indication à l’utilisation de préparations d’Ig dépourvues d’IgA [20, 118, 119, 138].

7. Modalités du traitement substitutif

Le traitement substitutif doit être institué en milieu spécialisé après qu’aient été réalisés les prélèvements nécessaires à l’évaluation précise du déficit immunitaire.

Dès lors que l’indication est posée, le traitement doit être commencé le plus précocement possible, idéalement avant l’installation de complications chroniques, en particulier sinusites ou DDB.

Il existe plusieurs préparations d’IgIV, toutes préparées à partir du plasma de

milliers de donneurs. Elles contiennent principalement des IgG. Il s’agit de produits extrêmement chers. Certaines préparations sont intéressantes du fait de leur pauvreté en IgA ou de leur très bonne tolérance, mais ne sont utilisées qu’en seconde intention du fait de leur prix.

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L’administration peut être intramusculaire, avec des préparations adaptées à cette voie rarement utilisée actuellement, ou intraveineuse, plus efficace, quelquefois sous-cutanée. Le traitement est réalisé le plus souvent à l’hôpital, en général en hôpital de jour, en 4 à 6 heures, la tolérance étant meilleure pour des infusions lentes. Le traitement doit être mis en route avant l’apparition de pathologies post infectieuses chroniques, en particulier pulmonaires.

On réalise en général une dose de charge, puis une perfusion toutes les 3 à 4 semaines (Demi-vie des IgG perfusées) d’environ 400 mg/kg. Les doses sont adaptées pour obtenir un taux résiduel, avant la perfusion, supérieur à 5 g/L.

Le traitement doit entraîner la disparition des infections parenchymateuses pulmonaires et des infections ORL fébriles. En revanche, du fait de la carence persistante en IgA, les pathologies des muqueuses persistent souvent (sinusite chronique et diarrhée infectieuse) [17, 20, 118, 119].

II. Traitement des déficits de l’immunité cellulaire

Les déficits de l’immunité cellulaire sont très rares chez l’adulte par rapport aux déficits humoraux. Par conséquent, peu de données thérapeutiques spécifiques de l’adulte sont reportées dans la littérature.

Le traitement repose sur la greffe de moelle osseuse. Le pronostic de la greffe dépend essentiellement du type de donneur mais également de l’état clinique nutritionnel et infectieux du patient avant la greffe.

En cas d’infection, le traitement antibiotique est dans la mesure du possible adapté au(x) germe(s) identifié(s) et se fait de principe par voie parentérale et à forte dose. En l’absence de germe identifié, l’antibiothérapie est probabiliste, à large spectre, active sur les pyogènes, les champignons et les germes opportunistes selon la localisation de l’infection. En cas d’antécédent de vaccination par le BCG, le patient est traité de façon systématique par une association d’antituberculeux.

La greffe de moelle osseuse permet la guérison de 95 à 100 % des patients si

elle est réalisée en situation HLA identique avec un donneur de la fratrie. Ce type de greffe s’effectue sans conditionnement puisque le taux de prise avoisine 100 %. Ces patients ne font classiquement pas de RGCH. La reconstitution immunitaire T et B est rapide et s’effectue dès le premier mois après la greffe. On peut concevoir que cette greffe, dans les situations instables, s’effectue en urgence, éventuellement en unité

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de soins intensifs. Les rares décès dans cette situation sont dus en fait aux complications des infections contractées avant la greffe.

Malheureusement, seulement 20 % des patients peuvent bénéficier d’un tel donneur. Dans les autres cas, la greffe est réalisée à partir d’un des deux parents, en situation HLA non identique intrafamiliale. Cette technique impose la déplétion du greffon en lymphocytes T, afin de prévenir la RGCH qui serait fatale dans tous les cas. Ceci impose d’effectuer un conditionnement pour permettre une prise du greffon [20].

III. Thérapeutiques associées

1. Antibiothérapie

Tout épisode infectieux nécessite une antibiothérapie précoce et prolongée, tenant compte des antécédents infectieux du patient, active sur les germes le plus couramment en cause, adaptée secondairement si possible aux résultats microbiologiques (prélèvements multiples pour isolement du germe, antibiogramme).

L’association d’un déficit humoral et d’un déficit de l’immunité cellulaire, comme dans le syndrome hyper-IgM par déficit en ligand de CD-40, nécessite une prophylaxie anti-infectieuse par trimétoprime-sulfamétoxazole à vie à des doses respectives de 5mg/Kg/j et 25mg/Kg/j.

La pénicilline V au long cours, à la dose de 30 à 50 000 UI/Kg/j, peut être proposée aussi bien dans les déficits de l’immunité humorale que dans les déficits en complément, ainsi que chez les patients splénectomisés, en dehors de situations particulières (portage de streptocoque résistant…etc.).

Il existe des situations dans lesquelles une antibiothérapie alternée est recommandée (utilisant par exemple une aminopénicilline ou une céphalosporine orale, un macrolide et le cotrimoxazole prescrits 10 jours chacun en alternance) [17, 20].

2. Kinésithérapie respiratoire

Elle est indiquée en cas de bronchite traînante, de bronchite chronique, ou de DDB [20].

- 154 -

3. Eradication ou drainage chirurgical d’un foyer infectieux chronique

Elle est à discuter au cas par cas avec une attention particulière pour les foyers sinusiens, certains gestes chirurgicaux exposant à des risques qui doivent être clairement évalués [20]. IV. Vaccination et DIP

Les vaccins vivants (BCG, anti poliomyélite oral, rougeole-oreillons-rubéole,

coqueluche) sont absolument contre-indiqués dans les déficits de l’immunité cellulaire.

Dans les déficits purs de l’immunité humorale, seul le vaccin anti poliomyélite oral est à éviter formellement. Les vaccins inactivés, ou ceux composés de préparations antigéniques, peuvent être administrés sans risque, leur efficacité, comme celle des vaccins vivants, étant incertaine [17, 20].

V. Prise en charge psychologique et médico-sociale

La chronicité de ces maladies justifie que soit pris en compte leur retentissement psychologique sur les patients et leur famille. Une écoute médicale de qualité instaurant un climat de confiance permet une bonne compliance au traitement (à vie le plus souvent) qui détermine, en grande partie, le pronostic à long terme. Bien souvent, il est nécessaire de mettre en place une prise en charge pluridisciplinaire, en coordination avec les différents intervenants médicaux (médecin généraliste, hôpital de proximité, médecins spécialistes, kinésithérapeute), l’environnement familial et social [20].

VI. Rôle du médecin généraliste Le premier rôle du médecin généraliste est de faire, le plus tôt possible, le

diagnostic de déficit immunitaire. Ce diagnostic est fait, très tôt dans l’enfance, dans les déficits sévères d’expression précoce. En revanche, pour les déficits peu symptomatiques ou ceux débutant à l’âge adulte, le diagnostic est souvent tardif et après constitution de séquelles irréversibles.

Le médecin généraliste est le mieux placé pour remarquer la fréquence trop importante d’épisodes infectieux, même banals. Il peut faire pratiquer les premiers

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examens de débrouillage (NFS, électrophorèse des protides, dosage pondéral des Ig, IDR) et adresser le patient à un médecin spécialiste des déficits immunitaires qui, sans lui, a peu de chances de voir ce patient.

Le médecin généraliste (médecin de famille) doit également rechercher l’atteinte éventuelle d’un autre membre de la famille lorsqu’un déficit immunitaire est diagnostiqué chez un de ses patients.

Quand le patient a été pris en charge dans une structure spécialisée, souvent hospitalière, et qu’un traitement spécifique a été mis en route, le médecin généraliste devra surveiller la bonne tolérance et l’efficacité de ce traitement. Il devra traiter rapidement, par une antibiothérapie adaptée, toute infection survenant malgré ce traitement spécifique.

Les déficits immunitaires sont des maladies chroniques demandant une prise en charge à très long terme et globale. Certaines conséquences pathologiques du déficit immunitaire, par exemple une dilatation bronchique ou une hépatopathie liée à une granulomatose, demandent, par elles-mêmes, une telle prise en charge [17].

- 156 -

OBSERVATION MEDICALE Sommaire

I. Introduction................................................ 157 II. Observation................................................. 157 III. Discussion................................................... 159

CHAPITRE

8

Abréviations C : Cellule CRP : C Reactive Protein GB : Globules blancs GR : Globules rouges Hb : Hémoglobine HP : Helicobacter Pylori L : Lymphocyte LED : Lupus érythémateux disséminé NFS : Numération Formule Sanguine PNN : Polynucléaires neutrophiles VS : Vitesse de sédimentation VN : Valeur normale

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I. Introduction

Nous rapportons dans ce chapitre le cas d’une jeune patiente de 18 ans, suivie au service de médecine interne du CHU Hassan II de Fès, pour DICV diagnostiqué à l’âge de 14 ans au service d’immunologie clinique pédiatrique du CHU Ibn Rochd de Casablanca.

II. Observation

J. I. Samira, âgée de 18 ans, 3ème d’une fratrie de 5, issue de parents

consanguins. La grossesse et l’accouchement se sont déroulés sans incidents. La vaccination a été réalisée selon le programme national d’immunisation. Il n’existe pas de cas similaires dans la famille, ni de décès en bas âge dans la fratrie.

Samira a présenté depuis l’âge de 10 ans des épisodes répétés de fièvre et de

douleurs abdominales ainsi qu’une diarrhée chronique. Par ailleurs elle n’a pas présenté de symptomatologie respiratoire ni ORL.

Elle a été opérée à l’âge de 14 ans pour une péritonite généralisée, puis opérée

la même année pour un abcès cervical gauche. Devant ce tableau d’infections à répétition, la patiente a été adressée au service d’immunologie pédiatrique de Casablanca où le diagnostic de DICV a été posé devant les résultats des examens immunologiques demandés (tableaux XLI et XLII), et a été mise sous antibioprophylaxie continue à base de Cotrimoxazole (20 mg/Kg/jour).

La patiente est restée asymptomatique jusqu’à l’âge de 18 ans (âge actuel), où

elle a été admise au service de médecine interne dans un tableau de vomissements, douleurs abdominales et diarrhées aiguës. L’examen somatique a trouvé une patiente en mauvais état général, apyrétique, hypotendue avec une tension artérielle à 40 mmHg de systolique, Pouls filant, polypnée à 32 cycles/min et une sensibilité abdominale généralisée. Le reste de l’examen n’a pas révélé d’autres foyers infectieux patents.

Devant ce tableau de sepsis sévère à point de départ digestif, la patiente a été mise en condition, avec remplissage vasculaire au SS 0.9% associé à une triple antibiothérapie par voie intraveineuse: Ceftriaxone + Metronidazole + Gentamicine. L’évolution a été marquée par la stabilisation de l’état hémodynamique et par la disparition des différents symptômes.

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Les tableaux XLI et XLII montrent les examens complémentaires réalisés au CHU Ibn Rochd dans le cadre du bilan de son DIP, et révèlent les anomalies suivantes : § Un taux bas d’IgG variant entre 3g/l (08/02/05) et 8 g/l (15/04/04)

(VN : 9.2-14.8) portant sur les IgG1 : 0.12 g/l (VN : 3.2-10.2). § Un taux élevé d’IgA variant entre 3.04 g/l (08/02/05) et 6.83 g/l

(VN : 1.42-2.62). § Un taux normal d’IgM (VN : 0.88-1.84). § Absence de lymphopénie. § Un taux normal du C3 : 1.02 g/l (VN : 0.7-1.3 g/l) et un taux bas du C4 : 0.11

g/l (VN : 0.2-0.5 g/l). § La biopsie gastro-duodénale montre une gastrite fundique chronique et une

muqueuse jéjunale subnormale.

Date Unité L PNN Hb GB IgA IgG IgM IgE C3 C4 CD4

CD8 CD3

CD 19

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

09/03/04 C/mm3 6800

15/04/04 g/l 6.83 8.00 8.67 1.02 0.11

19/04/04 g/l 5.8

19/05/04 C/mm3 7500

07/07/04

C/mm3

2770 3620 6700 997 415 1496

% 41.4 54 13.6 36 15 54 4

g/l 5.1 4.2 1.97 CD4/CD8 : 2.4 %

22/07/04 g/l 3.4 0.12 4.6 0.19 <0.01

04/08/04 g/l 4.4 4.14 1.8

08/02/05 g/l 3.04 3 1.31

Tableau XLI : Résultats du bilan immunitaire

Examens Résultats TDM thoracique Sans anomalies

Blondeau-scanner Sans anomalies

Biopsie gastro-duodénale • Gastrite fundique chronique non active sans

atrophie ni métaplasie intestinale. HP + • Muqueuse jéjunale subnormale

Tableau XLII : Résultats du reste du bilan réalisé

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III. Discussion

Le diagnostic de DIP chez cette malade a été évoqué et posé 4 ans après le début des manifestations infectieuses. La patiente avait 14 ans. Le tableau clinique fait d’épisodes fébriles et de diarrhées chroniques évoque aussi bien un déficit de l’immunité humorale qu’un déficit cellulaire, d’autant plus qu’il n’existe pas de manifestations respiratoires ni ORL pouvant orienter plus spécifiquement vers un DIH.

Le dosage pondéral des immunoglobulines montre une diminution du taux des

IgG totales, une élévation du taux des IgA et un taux normal des autres classes d’immunoglobulines. Le dosage des sous-classes d’IgG montre une diminution significative du taux des IgG1, et une valeur d’IgG3 à la limite inférieure (0.19 g/l pour une VN : 0.2-1.9 g/l). Par ailleurs le taux des lymphocytes totaux et des sous-populations lymphocytaires est normal avec un rapport CD4/CD8 normal (2.4 %).

Selon ces données, et selon les critères diagnostiques de l’ESID et PAGID, il

s’agit d’un DICV possible, portant sur l’un des isotypes majeurs que sont les IgG. On pourrait également parler d’un déficit en sous-classes d’immunoglobulines, puisqu’il s’agit d’un déficit en IgG1.

Par ailleurs le dosage du complément montre une diminution de la protéine C4, une manifestation auto-immune et notamment un LED devrait donc être recherchée. Mais la patiente ne présente aucun signe évocateur (signes cutanés ou articulaires en l’occurrence).

Le traitement logique de tout déficit en anticorps est le traitement substitutif

par les immunoglobulines. Mais l’existence d’une hypogammaglobulinémie, même profonde, chez un patient asymptomatique, n’est pas une indication à ce traitement. Pour le cas de cette patiente, elle est restée asymptomatique sous antibioprophylaxie (Cotrimoxazole 20mg/Kg/j en continu) depuis l’âge de 14 ans (âge au moment du diagnostic) jusqu’à l’âge de 18 ans où elle a présenté un sepsis sévère à point de départ digestif, pour lequel elle a été hospitalisée au service de médecine interne.

Vu la bonne évolution de la malade, le traitement substitutif sera donc indiqué

en cas d’épisodes infectieux ultérieurs répétés et/ou sévères. Un contrôle des taux d’immunoglobulines doit être régulièrement envisagé dans ce sens.

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CONCLUSION

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L'énumération des affections comportant un déficit immunitaire ne doit pas faire oublier l'approche physiopathologique de ces maladies, au stade de l'investigation comme à celui du choix thérapeutique. Il importe de préciser la lignée cellulaire déficitaire et, si possible, le mécanisme moléculaire en défaut. Médecins et chercheurs ont contribué à des progrès très rapides dans les connaissances des déficits immunitaires et dans le développement de nouveaux traitements du fait de leur désir de comprendre, de soulager et de guérir.

Il reste encore beaucoup à faire dans ce domaine passionnant pour que toutes les variétés de maladies soient bien connues et correctement maîtrisées. Il est ainsi remarquable que les déficits immunitaires les plus partiels demeurent en grande partie méconnus, bien que responsables d'une morbidité très importante. Ce sont ces déficits partiels qui restent longtemps asymptomatiques avant de se manifester tardivement à l’âge adulte.

De nouvelles méthodes thérapeutiques à visée étiologique, à l'échelon moléculaire ou génique, commencent à se substituer aux techniques de « reconstitution cellulaire » de l'immunité. C'est dans le domaine des déficits immunitaires que les premiers succès de greffes de moelle osseuse ont été enregistrés. C'est dans ce champ aussi que les premières tentatives fructueuses de thérapie génique ont été enregistrées, annonçant l'ouverture de gigantesques possibilités thérapeutiques dans des maladies très variées de tous les secteurs de la médecine.

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RESUMES

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RESUME

Les déficits immunitaires primitifs constituent un groupe hétérogène de maladies dues à une anomalie congénitale qualitative ou quantitative du système immunitaire. Des progrès majeurs sont intervenus récemment, d’une part, dans la compréhension des bases génétiques et moléculaires d’un grand nombre de DIP, et d’autre part, de découvrir de nouveaux sous-types de ces maladies.

Ce travail, représente une mise au point des différentes études scientifiques

élaborées sur le sujet des DIP de l’adulte, visant à enrichir la connaissance de ces maladies rares, afin d’améliorer la prise en charge diagnostique et thérapeutique.

Ces DIP peuvent être regroupés en trois grandes catégories en fonction de l’atteinte qui prédomine : DIP humoraux, DIP cellulaires ou combinés (combinés sévères et complexes), DIP de l’immunité non spécifique (déficits de la phagocytose et du système du complément).

Ces déficits entraînent une augmentation de la susceptibilité aux infections, qui

par leurs caractères (Localisations, âge de survenue, type de germes retrouvés) peuvent orienter vers le type du déficit. Ils peuvent aussi se compliquer de maladies auto-immunes, de réactions granulomateuses ou de néoplasies. Ces manifestations débutent généralement durant l’enfance à des degrés d’intensité variable, mais dans certains cas ils peuvent ne se révéler qu’à l’âge adulte.

Les déficits de l’immunité humorale représentent les DIP les plus fréquemment

rencontrés chez l’adulte et plus particulièrement le déficit immunitaire commun variable dont on a rapporté un cas suivi au service de médecine interne du CHU Hassan II de Fès. Cependant, d’autres types de DIP, typiquement présents chez les enfants, peuvent également être découverts à l’âge adulte : il s’agit en l’occurrence des formes frustes de ces maladies. Par ailleurs, les déficits cellulaires sont plus rares chez l’adulte, beaucoup des déficits sévères de l’enfant n’étant pas compatibles avec une survie prolongée en l’absence de greffe de moelle.

La prise en charge des DIP reste très complexe malgré les différents progrès

connus dans ce domaine. Elle nécessite la collaboration de plusieurs disciplines, la création de structures spécialisées capables d’assurer un suivi à long terme des patients, ainsi que la constitution d’un registre national des DIP.

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SUMMARY

Primary immunodeficiencies (PID) constitute an heterogenous group of diseases due to a qualitative or quantitative congenital defect of the immune system. Major progress intervened recently, on one hand, in the understanding of the genetic and molecular bases of a large number of DIP, and on the other hand, to discover new subcategories of these diseases.

This work, represents a clarification of the various scientific studies elaborated

about the PID of the adult, in order to enrich the knowledge of these rare diseases, and to improve the diagnostic and therapeutic care.

PID can be included in three broad categories according to the disorder that

predomine: Disorders of humoral immunity (or predominantly antibody deficiencies), Combined T and B cell immunodeficiencies, and disorders of non specific immunity (Phagocytic and complement disorders).

These diseases can increase the susceptibility to infections, which by their

characters (Localizations, age of onset, type of found germs) can direct to the type of the disorder. They can also be complicated by auto-immune diseases, granulomatous reactions or neoplasias. These symptomes begin generally during the childhood in degrees of variable intensity, but in some cases they can show themselves only in the adulthood.

The disorders of the humoral immunity represent the most frequently PID

found in the adult and more particularly the common variable immunodeficiency (CVID) which we have reported one case followed in the service of internal medicine of Hassan II University Hospital. However, some other types of PID, that typically present in the children, can be also discovered in the adulthood. Besides, the cellular disorders are rarer in the adults, many of these disorders is not compatible with a prolonged survival in the absence of bone marrow graft.

The care of PID remains very complex in spite of the various progress known in

this domain. It requires the collaboration of several disciplines, and the creation of specialized structures to insure a long-term follow-up of the patients, as well as the establishment of a national register of PID.

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ملخص

كمية أوخلقية نوعية التي تتميز باختالالت األمراضمن مجموعة من األولييتكون نقصان المناعة مكن من ناحية ، من فهم ، األخيرة اآلونة فيعرف هذا المجال تقدما كبيرا . في الجهاز المناعي

من اكتشاف فروع أخرىو من ناحية ، األمراضالوراثية و الجزيئية لعدد كبير من هذه األسس . لها جديدة

عند البالغين، األوليتلخيصا لمختلف الدراسات العلمية الخاصة بنقصان المناعة العمل هذا يمثل

.بالتالي تحسين ظروف التشخيص والعالج والنادرة، األمراضتعميق المعرفة بهذه بهدفوذلك

نقصان :المهيمن االختاللضمن ثالث فئات عريضة حسب نوعية األمراضيمكن إدراج هذه المجتمعة و (، نقصان المناعة الخلوية )المضادة األجسامقصور مهيمن في (المناعة الخلطية

).صان البلعمةنق أونقصان المتممة (و نقصان المناعة غير المناوعة ) المركبة

نوعية القصور إلىتوجه أنالتعفنية، التي يمكن لألمراضتزيد من االستعداد األمراضهذه أمراضظهور إلىتؤدي أنيمكن أنهاكما . )الموضع، عمر البدء، نوع الجراثيم( مميزاتهابحسب الطفولة في درجات أثناءعموما األعراضتبدأ هذه . ورمية أمراضات، وُرام حُبيبي، و منيعة للذ

.في سن البلوغ إالال تظهر أنمتفاوتة الخطورة ، ولكن في بعض الحاالت يمكن

المتغير، الشائععند البالغين، و خصوصا نقصان المناعة شيوعا األكثريعتبر نقصان المناعة الخلطية بالمستشفى الجامعي الباطنيالمرض الذي تعاني منه الحالة التي اتبعناها في خدمة الطب

التي تظهر األمراضمن هذه أخرى أنواعتظهر عند البالغين أنيمكن .الحسن الثاني بفاسالنادرة في األمراضجانب ذلك، يعد نقصان المناعة الخلوية من إلى ،األطفالبالخصوص عند

.مرحلة البلوغ، و ذلك لكونها ال تتوافق مع الحياة في غياب تطعيم النقي العظمي

. معقدة للغاية على الرغم من التقدم المعروف في هذا المجال األمراضال تزال رعاية مثل هذه إنشاءوكذلك المرضى،متابعة ألجلهياكل متخصصة إنشاء و تخصصات،فهي تتطلب تعاون عدة

.األوليجل وطني لنقصان المناعة س

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CHAPITRE 1 : EPIDEMIOLOGIE DES DEFICITS...

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