Chap itre III.

ASBMR 2008

ChapChapitre III.itre III.Éclairages et perspectives :

le futur ?

Sans fracture vertébrale

(n = 47)

Présence de fractures vertébrales (n = 46)

p

Épaisseur corticale (µ) 936 (265) 993 (308) NS

Nombre de canaux de Havers/mm² 10,5 (3,9) 9,3 (3,4) NS

Surface du canal de Havers (µ²) 5 438 (2 809) 8 291 (4 135) 0,00026

Diamètre du canal de Havers (µ) 80,4 (19,6) 97,4 (24,3) 0,00046

Porosité (%) 5,0 (2,0) 6,5 (2,6) 0,0028

Augmentation de la porosité corticale chez les hommes ostéoporotiques Augmentation de la porosité corticale chez les hommes ostéoporotiques avec fracture vertébraleavec fracture vertébrale

ASBMR 2008 - D’après Ostertag A. et al., Paris, France, abstract 1132, actualisé

Analyse transversale en histomorphométrie de 93 biopsies transiliaques d’hommes ayant une ostéoporose idiopathique, âgés de 40 à 70 ans, répartis en 2 groupes : avec fracture vertébrale (n = 46) et sans fracture vertébrale (n = 47)

Paramètres de l’os cortical mesurés

Cette étude montre une augmentation de la porosité corticale chez les hommes ostéoporotiques avec fracture vertébrale

65Éclairages et perspectives : le futur ?

ASBMR 2008 - D’après Keaveny T.M. et al., Berkeley, États-Unis, abstract F321, actualisé

Éclairages et perspectives : le futur ?

Étude de la relation entre des paramètres biomécaniques mesurés à partir d’une modélisation en éléments finis (MEF) de l’extrémité supérieure du fémur (ESF) et le risque de fracture

Étude cas-témoins conduite à partir de la cohorte MrOS (suivi : 5,6 ans en moyenne)– 40 patients avec une fracture de l’ESF– 210 sujets témoins randomisés sélectionnés dans la cohorte MrOS (3 549 hommes âgés

de plus de 65 ans)

Apport de l’analyse en éléments finis dans l’évaluation Apport de l’analyse en éléments finis dans l’évaluation biomécanique du risque de fracture de hanche biomécanique du risque de fracture de hanche (1)(1)

Méthode– analyse par MEF non linéaire réalisée à partir d’un scanner

quantitatif de l’ESF Paramètres mesurés

– résistance fémorale (N) et rapport charge/résistance (Ф)– simulation d’une chute sur le côté– mesure de la DMO par DXA

66

Le paramètre biomécanique (rapport charge/résistance) est prédictif du risque de fracture de l’ESF après ajustement sur l’âge et la DMO

Variables HR non ajusté HR ajusté*

Résistance du fémur (N)

13,1 (3,9-43,5) 2,7 (0,5-14,6)

Rapport 4,0 (2,7-6,0) 3,1 (1,6-6,1)

DMO 5,1 (2,8-9,2)

*Ajusté sur l’âge, la DMO, l’IMC et le site

Risque relatif (hazard-ratio [HR]) de fracture de l’ESF chez l’homme

(analyse de Cox)Courbes ROC

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Se

ns

ibil

ité

Spécificité

DMO surfacique de la hanche totale

Résistance du fémur

Load-to-strength ratio (Ф*)* = 1,0

T-score = -2,5, aBMD = 0,68 g/cm²


ASBMR 2008 - D’après Keaveny T.M. et al., Berkeley, États-Unis, abstract F321, actualisé

Apport de l’analyse en éléments finis dans l’évaluation Apport de l’analyse en éléments finis dans l’évaluation biomécanique du risque de fracture de hanche biomécanique du risque de fracture de hanche (2)(2)

67

Effet de l’âge et du sexe sur la résistance osseuse évaluée par Effet de l’âge et du sexe sur la résistance osseuse évaluée par la modélisation en éléments finis (MEF) la modélisation en éléments finis (MEF) Méthode : analyse par MEF non linéaire de l’extrémité supérieure du fémur

à partir du scanner dans une cohorte de 679 hommes et femmes âgés de 20 à 90 ans issus de la population générale de Rochester

Étude de l’influence de l’âge et du sexe sur les paramètres biomécaniques : résistance fémorale et rapport (charge/résistance fémorale)

Influence de l’âge et du sexe sur le rapport

Influence de l’âge et du sexe sur la résistance osseuse

Cette approche biomécanique in vivo par MEF illustre les différences de résistance osseuse suivant l’âge et le sexe

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

30 40 50 60 70 80 90

FemmesHommes

FemmesHommes

30 40 50 60 70 80 900

20

40

60

80

100

Ré

sis

tan

ce

(N

)

% Ф

≥ 1

,0

Âge Âge

ASBMR 2008 - D’après Keaveny T.M. et al., Berkeley, États-Unis, abstract 1165, actualisé


Apport de l’analyse en éléments finis (MEF) de la hanche Apport de l’analyse en éléments finis (MEF) de la hanche dans l’identification des sujets avec fracturedans l’identification des sujets avec fracture

ASBMR 2008 - D’après Amin S. et al., Berkeley, États-Unis, abstract 1167, actualisé

Tout type de fracture (n = 152)

Fractures ostéoporotiques (n = 89)

DMO surfacique au col du fémur 1,3 (1,0-1,8) 1,3 (0,8-1,9)

Résistance fémorale (N) 1,3 (0,9-1,8) 1,4 (0,9-2,2)

Rapport 1,5 (1,1-2,1) 1,5 (1,1-2,1)

Risque de fracture chez les femmes (OR, IC95)

Le paramètre biomécanique est associé à une augmentation du risque de tout type de fracture mais sa valeur prédictive est identique à celle de la densité minérale osseuse

Méthode : analyse par MEF non linéaire par scanner chez– 314 femmes âgées en moyenne de 62 ans

(152 fractures dont 89 ostéoporotiques) [résultats présentés]– 266 hommes âgés de 61 ans (131 fractures)

Paramètres mesurés : résistance fémorale (N) et rapport (charge/résistance fémorale) par MEF et DMO surfacique au col du fémur par DXA



Vitesse du son et longueur du cordon ombilical (moyenne + ET)

2 800

2 900

3 000

3 100

3 200

3 300

3 400

3 500

3 600

2 700

Vit

es

se

du

so

n (

m/s

ec

)

Cordon ombilical« court »

(46 + 2 cm)

Témoin(57 + 4 cm)

* Mann Whitney, p < 0,05

*

De l’influence de la longueur du cordon ombilical De l’influence de la longueur du cordon ombilical sur la vitesse du son au tibiasur la vitesse du son au tibia

ASBMR 2008 - D’après Chan G.M. et al., Salt Lake City, États-Unis, abstract SU495, actualisé

70

ASBMR 2008 - D’après Chen Q. et al., Kansas City, États-Unis, abstract 1046, actualisé

La délétion conditionnelle de la fibronectine conduit à La délétion conditionnelle de la fibronectine conduit à un phénotype apparenté à la scolioseun phénotype apparenté à la scoliose


Témoins FNKO Témoins FNKO

Vue latérale

71

ASBMR 2008 - D’après Gooi J.H. et al., Fitzroy, Australie, abstract F195, actualisé


Jeunes rates en croissance traitées par PTH 1-34 (30 µg/kg/j s.c.) versus calcitonine de saumon (CT) [0,5 µg/kg/j] versus PTH + CT versus placeboAnalyse densitométrique (pQCT) et histomorphométrique

Figure 1 : – la CT diminue l’effet anabolique de la PTH– rôle des ostéoclastes dans l’effet anabolique

de la PTH

Figure 2 : nombre d’ostéocytes exprimant la sclérostine dans l’os cortical– analyse en PCR quantitative de l’expression de

différents gènes sur des lysats de métaphyses fémorales et de tibias, confirmation en immunohistochimie

– mRNA sclérostine x 2,5 à 1,5, 4 et 6 heures (p < 0,001)

La calcitonine n’est pas morte !La calcitonine n’est pas morte !Elle inhibe l’effet anabolique de la PTH, elle stimule l’expression Elle inhibe l’effet anabolique de la PTH, elle stimule l’expression

de la sclérostinede la sclérostine

Placebo PTH CT PTH + CT0

50

100

150

200

250

DM

O f

ém

ora

le (

mg

/cm

3 )

***

*

*** p < 0,01 versus placebo, * p < 0,05 versus PTH, Moyenne + sem.

Os

téo

cy

tes

ex

pri

ma

nt

SO

ST

(%

to

tal

d’o

sté

oc

yte

s)

Tibia total Métaphyse Diaphyse

0

10

20

30

40

50

60

PlaceboPTH

CTPTH + CT

**

**

**

* p < 0,01

n = 7/groupe

72

ASBMR 2008 - D’après Tamma R. et al., Bari, Italie, abstract SA199, actualisé


Ocytocine : l’amour c’est bon pour tout !Ocytocine : l’amour c’est bon pour tout !

L’ocytocine (OT), hormone hypothalamo-hypophysaire, est impliquée dans la régulation de la lactation et de nombreux comportements sociaux. Son récepteur est présent sur les ostéoblastes et ostéoclastes.

Figure 1: souris KO pour OT ou son récepteur(Oxtr). marquée de la formation osseuse(pQCT et histomorphométrie en µCT).

Oxtr+/+

Oxtr+/- Oxtr -/-

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0,08

aBM

D (

g/c

m²)

L4-6 Tibia

OT injection

0 semaine

L4-6 Tibia0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0,085 semaines

*

*

* p < 0,05 Placebo OT

Figure 2 : 25 µg/j intrapéritonéal chez des souris normales ; significative de la DMO trabéculaire (L4-6)et corticale (tibia).

73

Le remodelage des lacunes ostéocytaires : une source Le remodelage des lacunes ostéocytaires : une source de calcium pour le lait maternel ?de calcium pour le lait maternel ?

Lacunes ostéocytaires en microscopie électronique, os trabéculaire de tibia

Les variations de taille des lacunes ostéocytaires seraient un moyen de mise à disposition du calcium pour la synthèse de lait durant la lactation

ASBMR 2008 - D’après Qing H. et al., Kansas City, États-Unis, abstract M110, actualisé

Témoin Lactation Après lactation


ASBMR 2008 - D’après Spagnoli A. et al., Chapel Hill, États-Unis, abstract F444, actualisé


La normalisation de l’uOC pourrait être un mécanisme explicatif de la guérison du diabète après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG)

Diabétiques Obèses Post-CCG Témoinsnormaux

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Os

téo

ca

lcin

e s

éri

qu

e

dé

ca

rbo

xy

lée

(n

g/m

l)

**#

**#

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Ad

ipo

ne

cti

ne

sé

riq

ue

(µ

g/m

l)

**#**#

* p < 0,05 versus témoins normaux ; ** p < 0,001 versus post-CCG ; # p < 0,05 versus témoins normaux

A B

Diabétiques Obèses Post-CCG Témoinsnormaux

*

Ostéocalcine décarboxylée (uOC), un chaînon endocrine entre squelette et Ostéocalcine décarboxylée (uOC), un chaînon endocrine entre squelette et métabolisme glucidique : évidences cliniques chez des patients obèses et métabolisme glucidique : évidences cliniques chez des patients obèses et

après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG) après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG) [1][1]

75

ASBMR 2008 - D’après Spagnoli A. et al., Chapel Hill, États-Unis, abstract F444, actualisé


0 1 2 3 4 5 6 7 80

20

40

60

80

100

120

140

Lé

pti

ne

sé

riq

ue

(m

g/m

l) r = 0,36p = 0,01

0 2 4 6 8 10 120

2

4

6

8

10

12

Ad

ipo

ne

cti

ne

sé

riq

ue

(µ

g/m

l)

0 2 4 6 8 10 120

4

8

12

16

20

HO

MA

-IR

Obèses Post-CCG Non-obèses

Ostéocalcine sérique décarboxylée (ng/ml)


r = -0,29p = 0,01

r = -0,33p = 0,006


Ostéocalcine décarboxylée (uOC), un chaînon endocrine entre squelette et Ostéocalcine décarboxylée (uOC), un chaînon endocrine entre squelette et métabolisme glucidique : évidences cliniques chez des patients obèses et métabolisme glucidique : évidences cliniques chez des patients obèses et

après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG) après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG) [2][2]

76


Effets des amino-bisphosphonates sur les cellules dendritiques, Effets des amino-bisphosphonates sur les cellules dendritiques, les cellules T les cellules T γδγδ, les cytokines pro-inflammatoires, le TNF-, les cytokines pro-inflammatoires, le TNF-αα et les EGF et les EGF

Activation descellules T CD4 et CD8

Liaison indirecteaux T γδ

Rôle des cellules dendritiques

augmentation diminution

Stimulation directe etactivation des T γδ Contact

cellulaire

Cellule T

Inhibition de la FPP synthétase

Libération de cytokines

Inhibition prolifération

cellules endothéliales

Modulation deCD25,CD69,CD86

Costimulation

FIN-y serum levels Concentration VEGF

Antiangiogenèse

N-BP

IPP

IPPIPP

CDi

CDINF-yTNF-αIL-6 INF-y

TNF-αIL-12

N-BP : amino-bisphosphonateEGF : endothelial growth factorγδ T cell : cellule T gamma deltaFPP : famesyl diphosphateVEGF : vascular endothelial growth factoriDC : cellule dendritique immaculée

ASBMR 2008 - D’après Colòn-Emeric C. et al., Durham, États-Unis, abstract 1030, actualisé

77


a p < 0,05 versus OVX ; b p < 0,05 versus placebo ; c p < 0,05 versus Sham

Sham OVX Sham Placebo ALN Sci-Ablll Combi

OVXPrétraitement

0

200

400

600

800

DM

Ov

(m

g/c

c)

a b

b

b bc

DMO volumique

Combinaison d’un anticorps antisclérostine et de l’alendronate Combinaison d’un anticorps antisclérostine et de l’alendronate

chez des rates ovariectomiséeschez des rates ovariectomisées

ASBMR 2008 - D’après Li X. et al., Thousand Oaks, États-Unis, abstract 1213, actualisé

78

ASBMR 2008 - D’après Zhao J. et al., San Carlos, États-Unis, abstract 1215, actualisé


Une autre voie d’inhibition de DKK1 : la R-Spondine1 réduit la perte Une autre voie d’inhibition de DKK1 : la R-Spondine1 réduit la perte osseuse dans un modèle d’inflammation et d’ostéoporoseosseuse dans un modèle d’inflammation et d’ostéoporose

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

mm

²

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

mm

²

Inflammation Érosion

TNFtg TNFtg/RSpo-1

Figure 1 Figure 2RSpo-1Témoin

R-Spondine 1 : stimule la voie Wnt, antagoniste de DKK1, impliquée dans la physiopathologie des cancers, des MICI, des lésions osseuses, des modèles de polyarthrite : souris transgéniques TNF- (TNFtg) invalidation du gène de la R-Spondine (TNFtg/RSpo-1)

Pas d’effet sur l’inflammation articulaire (figure 1) Réduction drastique des érosions articulaires (figures 1 et 2) Bloque les altérations des protéoglycanes et du cartilage

78

ASBMR 2008 - D’après Prisby R. et al., Saint-Étienne, France, abstract 1061, actualisé


Effets de la PTH intermittente sur la vascularisation osseuseEffets de la PTH intermittente sur la vascularisation osseuse Étude de la vascularisation par microscanner et synchrotron Rats mâles ; PTH 100 µg/kg/j versus sérum ; 5 j/sem. x 4 sem.

50 % adipocytes médullaires

46 % nombre total de vaisseaux

33 % du nombre de vaisseaux proches des plages ostéoïdes (proches des sites de formation osseuse)

Témoins

Témoins

PTH

PTH

Vaisseaux/os

À distance de l’os

À proximité de l’os

Os cortical

Os trabéculaire

Vaisseaux/ostéoïdes

La PTH n’augmente pas le réseau vasculaire osseux mais modifie sa répartition en faveur des sites de formation osseuse

A

B

C

80

ASBMR 2008 - D’après Kamo K. et al., Akita, Japon, abstract SA214, actualisé


La PTH ou comment « booster » la consolidation post-fractureLa PTH ou comment « booster » la consolidation post-fracture

Des blocs d’hydroxyapatite (HA) sont utilisés pour combler les pertes osseuses des fractures

Rates ovariectomisées ou non (sham) + ostéotomie tibiale + HA + cerclagehPTH (100 µg/kg/sem.) ou placebo, pendant 8 semaines

Sham + placebo Sham + PTH

Histologie des blocs d’HA

Un

ion

os-

HA

(%

)

Sham +placebo

Sham + PTH

OVX +placebo

OVX +PTH

Administration intermittente de PTHSham Ovariectomie

BV/TV →

Surfaces ostéoïdes

Taux d’apposition minérale

Taux de formation osseuse

Union os-HA →

OVX + PTHOVX + placebo

79 %

0

20

40

60

80

81

ASBMR 2008 - D’après Glantschnig H. et al., West Point, États-Unis, abstract 1214, actualisé


L’anticorps humanisé anti-DKK1 stimule la formation osseuseL’anticorps humanisé anti-DKK1 stimule la formation osseuse Souris de 6 semaines traitées ; Ac anti-DKK1 versus PTH, versus placebo x 4 sem.

Augmentation significative de DMO et des marqueurs de formation par rapport au placebo ; amélioration de la DMO volumique (figure 1)

Souris âgées de 23 semaines versus souris de 12 semaines OVX et macaques âgés ostéopéniques ; Ac anti-DKK1 (2/sem.) versus PTH (3/sem.) x 8 sem. Gain de DMO volumique lombaire (QCT) [figure 2]

Souris de 6 semaines Macaques âgés ostéopéniques

Placebo Ac anti-DKK1 hPTH 1-34

0

2,5

5,0

7,5

10

12,5

15

Témoin Ac anti-DKK1

p = 0,017

DM

O t

rabé

cula

ire (

pQC

T)

(%

var

iatio

n)

82

ASBMR 2008 - D’après Fitzpatrick L.A. et al., Collegeville, États-Unis, abstract 1174, actualisé


Étude simple aveugle : 81 femmes ménopausées en bonne santé Ronacaleret (calcilytique oral) versus placebo - dose croissante chaque mois :

75 mg, 175 mg, 475 mg

Ronacaleret p.o. : un calcilytique ostéoformateur potentiel Ronacaleret p.o. : un calcilytique ostéoformateur potentiel

75 mg

175 mg

475 mg

Placebo

0 5 10 15 20 25

0

50

100

150

Temps (h)

0 4 8 12 16 20 24

Temps après injection (heures)

9,09,29,49,69,8

10,010,210,4

75 mg

175 mg

475 mg

Placebo

Placebo 75 mg 175 mg 475 mg

Dose ronacaleret

0

20

40

60

80

100

120

4,88 15,7

*45,1

*68,1* p < 0,05

PT

H s

ériq

ue

(p

g/m

l)

Va

riatio

n d

e

l’ost

éo

calc

ine

(%

)

Ca

lcé

mie

(%

) PTH dose-dépendante

initiale de la calcémie, stabilisée entre 2 et 4 semaines

de l’ostéocalcine

83

ASBMR 2008 - D’après Atesok K. et al., Toronto, Canada, abstract SA104, actualisé


Isolation dans la moelle osseuse des cellules endothéliales progénitrices (EPC)

Rats + fracture du tibia + ostéosynthèse avec greffon d’EPC ou greffon gel d’eau salée

Évaluation radiologique et histologique 1 semaine : pas de différence 2 et 3 semaines :

– RX : formation du cal osseux significativement supérieure dans le groupe EPC

– histologie : confirme l’augmentation de la vascularisation et de la formation osseuse dans le groupe EPC

Les cellules endothéliales progénitrices améliorent Les cellules endothéliales progénitrices améliorent la consolidation postfracturela consolidation postfracture

EPC 1 semaine EPC 2 semaines

Témoins 1 semaine

Témoins 2 semaines

EPC 3 semaines

Témoins 3 semaines

EPC 2 semaines

Témoins 2 semaines

84

ASBMR 2008 - D’après Joshi S. et al., Newark, États-Unis, F246, actualisé

Amélioration du score de sévérité de la sclérose en plaques sous

l’effet de la vitamine D


IL-17 connue pour son rôle majeur dans la physiopathologie de la sclérose en plaques (SEP)

Modèle murin de SEP (souris EAE) Figure : traitement oral ou intrapéritonéal

1,25-OH D2 D3 (50 ng/j pendant 3 jours) :

– guérit la paralysie– prévient la progression de la maladie– diminue de 50 à 60 % les lymphocytes CD4+

producteurs d’IL-17 dans le système nerveux central

L’effet observé est bien médié par le récepteur à la vitamine D, qui inhibe la production d’IL-17 en bloquant l’activation de son promoteur.

Effets extra-osseux de la vitamine D : Effets extra-osseux de la vitamine D : inhibition de la transcription de l’IL-17, prévention de la sclérose inhibition de la transcription de l’IL-17, prévention de la sclérose

en plaques chez la sourisen plaques chez la souris

0 10 20 30 40 50 600

1

2

3

4

Sc

ore

cli

niq

ue

mo

ye

n

Nombre de jours après induction de la maladie

Témoins

1,25 D3 10 nM intrapéritonéal

1,25 D3 10 nM per os

85

ASBMR 2008 - D’après Li J. et al., Montréal, Canada, abstract 1016, actualisé

La PTH-rP pourrait être une cible utile pour l’inhibition de la croissance tumorale du sein et de sa dissémination métastatique

Inhibition de la progression tumorale et de la dissémination métastatique Inhibition de la progression tumorale et de la dissémination métastatique in vivo par délétion du gène de la PTH-rP dans des cellules tumorales mammairesin vivo par délétion du gène de la PTH-rP dans des cellules tumorales mammaires


0

50

100

Témoins Hétérozygotes Homozygotes

Pourcentage d’animaux avec des métastases

pulmonaires

Témoins HomozygotesHétérozygotes

Taille de la tumeur au sacrifice à 10

semaines

0

50

100

Animaux sacrifiés à 10 semaines

Animaux sacrifiés à taille de tumeur égale

86

Témoins Hétérozygotes Homozygotes

ASBMR 2008 - D’après Huang D.C. et al., Montréal, Canada, abstract F213, actualisé

Ces données suggèrent que des stratégies thérapeutiques ciblées sur le blocage de la PTH-rP pourraient être utiles dans le traitement des cancers du sein et de leur dissémination métastatique extrasquelettique

Le blocage de la PTH-rP inhibe la progression tumorale Le blocage de la PTH-rP inhibe la progression tumorale dans un modèle humain du cancer du seindans un modèle humain du cancer du sein


Inhibition de la croissance tumorale et des métastases in vivo dans un modèle de cancer du sein humain

Normal Véhicule

AcM18 AcM45

2/6 2/6

6/6100

80

60

40

20

0Véhicule

Mé

tas

tas

es

(%

pa

r ra

pp

ort

au

x t

ém

oin

s)

AcM18 AcM45

87

Chap itre III.

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