Certaines maladies sont plus fréquentes dans certaines familles. Auraient-elles une

origine génétique ?

THEME 3BVARIATION GENETIQUE ET SANTE

Comment le patrimoine génétique est impliqué dans l’apparition de

certaines maladies ?

CHAPITRE 12PATRIMOINE GENETIQUE ET

MALADIE

I / UNE MALADIE GENETIQUE : LA MUCOVISCIDOSE

La mucoviscidose se traduit par une insuffisance respiratoire et l’obstruction des canaux de certains organes (foie,

intestin, pancréas, canal déférent, etc.) par un mucus épais.

Bronche obstruée par un

mucus épais

Bronche saine

Les muqueuses respiratoires sont tapissées par de petits cils.

La présence de mucus normal permet de piéger les petites particules entrant dans les voies respiratoires.

Les mouvements coordonnés des

cils permet l’évacuation de ce mucus contenant

les petites particules.

Muqueuse respiratoire d’un individu atteint de mucoviscidose.

Quelle est la différence avec un individu normal ?

Les cils sont recouverts par un mucus épais.

Quelle va-être une des conséquences sur les voies respiratoires ?

Le mucus épais est très difficilement évacué par les cellules ciliées. Les bactéries restent piégées et sont

responsables des infections respiratoires à répétition.

Comment expliquer la présence de ce mucus visqueux ?

II / ORIGINE DE LA MUCOVISCIDOSE

Arbre généalogique d’une famille atteinte par la mucoviscidose

Cette maladie se retrouve dans plusieurs générations d’une même

famille. C’est vraisemblablement une maladie héréditaire.

Les individus atteints de mucoviscidose ont une sueur

extrêmement salée.

De plus, on note un différence de potentiel transmembranaire plus

négative (- 53 mV contre – 25 mV pour les cellules de l’épithélium

nasal d’un individu sain).

Quelle hypothèse peut-on formuler, pour expliquer ces observations ?

Il y a une déficience dans l’équilibre des ions entre le milieu intracellulaire et le milieu extracellulaire.

Quelques échanges d’ions transmembranaires.

Une partie de ces échanges est effectuée au niveau de protéines

transmembranaires (protéine canal).

Une protéine canal.

Pour la mucoviscidose, c’est la protéine canal CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane

conductance Régulator) qui est impliquée dans ce dysfonctionnement

Noyau

Cils

Protéine CFTR

Localisation de la protéine CFTR

Le rôle de la protéine CFTR.

Fonctionnement normal

La protéine CFTR permet le rejet des ions chlore ce qui freine l’entrée des ions sodium.

Par osmose l’eau est rejetée de la cellule ce qui fluidifie le mucus.

Dysfonctionnement

Chez les individus atteints de

mucoviscidose, la protéine CFTR n’assure

plus le rejet des ions chlore ce qui favorise

l’entrée des ions sodium et l’entrée d’eau dans la

cellule

Quelle va être la conséquence sur le mucus ?

Cela va entraîner l’épaississement du mucus et une sueur très salée par

réabsorption d’eau.

Quelle est l’origine de ce dysfonctionnement ?

Cette maladie étant héréditaire, et comme le dysfonctionnement

provient d’une protéine, c’est au niveau du programme génétique qu’il

faut rechercher l’origine de cette maladie.

Position du locus du gène codant pour la protéine CFTR.

TP : utilisation du logiciel ANAGENE

Quelle différence y a-t-il entre CFTR Sauvage et CFTR Mutante ?

CFTR sauvagePosition 504 505 506 507 508 509 510 511

ADN GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC

Protéine Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val Ser

Position 504 505 506 507 508 509 510 511

ADN GAA AAT ATC ATT GGT GTT TTC TAT

Protéine Glu Asn Ile Ile Gly Val Ser Tyr

CFTR mutée

CFTR sauvagePosition 504 505 506 507 508 509 510 511

ADN GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC

Protéine Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val Ser

Position 504 505 506 507 508 509 510 511

ADN GAA AAT ATC ATT GGT GTT TTC TAT

Protéine Glu Asn Ile Ile Gly Val Ser Tyr

CFTR mutée

Quelle va être la conséquence de cette délétion ?

Il y a délétion de trois nucléotides : CTT

TP : utilisation du logiciel RASTOP

Sauvage

Mutante

La forme de la molécule CFTR a été modifiée.

Quelle va être la conséquence de cette modification ?

Marquage par fluorescence de la protéine CFTR

Individu sainIndividu atteint de

mucoviscidose

Chez l’individu atteint de mucoviscidose, il n’y a qu’1 % des protéines CFTR qui est localisé dans la membrane plasmique pour assurer le rejet d’ion chlore.

Le reste est localisé dans le cytoplasme où elles ne sont d’aucune utilité et sont dégradées.

La mutation ΔF508 modifie le repliement normal de la protéine ce qui empêche sa migration vers la

membrane des cellules épithéliales.

III / FREQUENCE DE LA MUCOVISCIDOSE

C’est la maladie génétique la plus fréquente en Europe. En France elle

affecte 1 nouveau-né sur 4 600 et

1 / 7 720 en Midi-Pyrénées.

C’est une maladie à hérédité récessive autosomique.

L’individu malade possède deux allèles mutés sur le chromosome 7.

Sylvie Odent

Service de Génétique clinique

Hôpital sud

CHU de RENNES

Calculer la fréquence des hétérozygotes en Midi-Pyrénées.

Le gène a 2 formes alléliques N (normal dominant) et m (muté récessif), si on

nomme p la fréquence dans la population de l’allèle N et q la fréquence

dans la population de l’allèle m,

on a p + q = 1 puisqu’il n’y a que 2 allèles.

Si les unions entre les individus se font au hasard, il y aura un mélange

aléatoire de gamètes porteurs de l’allèle N ou de l’allèle m, conduisant à 3

génotypes possibles : NN, Nm ou mm.

N (p) m (q)

N (p) N//N (p2) N//m (pq)

m (q) N//m (pq) m//m (q2)

La fréquence de q² correspond à

1 / 7 720 en Midi-Pyrénées,

donc q 1 / 88

et p = 1 – 1 / 88

La fréquence des hétérozygotes est : 2pq.

Pour Midi-Pyrénées la fréquence des hétérozygotes est donc de :

2 x 1/88 x (1- 1/88)

Soit 1/44

En Midi-Pyrénées, 1 personne sur 44 est porteuse d’un allèle muté pour

la mucoviscidose.

IV / DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT

Le test à la sueur consiste à mesurer le taux de chlorures dans la sueur. Les résultats sont interprétés de la manière suivante :

Taux de chlorures Résultat du test

inférieur à 40 mmol.L-1 négatif

compris entre 40 mmol.L-1 et 60 mmol.L-1 douteux

supérieur à 60 mmol.L-1 positif

Test sanguin

Test de la sueur

L’espérance de vie est en constante augmentation.

C’est la conséquence des différents traitements visant à faciliter

l’élimination du mucus, à traiter les infections et améliorer l’oxygénation.

Administration de médicaments par nébulisation

La kinésithérapie respiratoire

La greffe des poumons apporte une nette amélioration au traitement de cette maladie mais le nombre de donneurs reste très insuffisant.

Poumon prêt à être greffé

Cette technique consiste à intégrer un gène sain dans les cellules du malade par injection directe ou en modifiant les cellules malades ex

vivo.

La solution d’avenir est la thérapie génique.

Principe de la thérapie génique

Protéine CFTR