Cercles de qualité pharmaSuisse SYSTEME NERVEUX CENTRAL III Cercles de qualité...

Cercles de qualité pharmaSuisse

SYSTEME NERVEUX CENTRAL IIICercles de qualité pharmaciens-consultants et auditeurs

1


Sujets : SNC IIISchizophrénie• Généralités, causes et facteurs de risque• Clinique et diagnostic• Traitement de la schizophrénie: les neuroleptiques

Pharmacologie, effets indésirables, interactions Profils médicamenteux Grossesse et allaitement Autres indications des neuroleptiques

Démence• Généralités, facteurs de risque et diagnostique• Physiopathologie et évolution de la maladie d’Alzheimer• Interventions non-médicamenteuses• Traitement de la démence

Profils médicamenteux (inhibiteurs de la cholinestérase, antago-nistes du récepteur NMDA, associations et autres traitements)

Symptômes et traitement des troubles du comportement Prévention de la démence

2

Cercles de qualité pharmaciens-consultants et auditeurs


Schizophrénie et neuroleptiquesSystème nerveux central III

3

C. Lattmann

C. Delafontaine, P. Erni, D. Herrmann, V. Kälin, M. Ruggli, G. Schiffmann, S. Vollenweider


Schizophrénie :

• Phase prodromique : intérêt éventuel de la TCC permet de diminuer la sévérité des symptômes psychotiques à 12 mois.

• Recommandations internationales de la WFSBP (World Federation of

Societies of Biological Psychiatry) concernant la prise en charge des patients schizophrènes mises à jour en 2012.

Choix des traitements

Durée des traitements

Neuroleptiques :

• Nouveau NL atypique sur le marché CH : asénapine (Sycrest°) mais pas d’indication dans la schizophrénie.

• Clozapine et substitution générique : prudence ! mieux vaut initier un traitement avec une préparation donnée et par la suite éviter les changements.

SNC III– Schizophrénie et neuroleptiques

4Update 2013/06

Résumé des modifications importantes


Messages aux médecins (1/2)

• Pas de traitement de 1er choix : évaluer AVEC le patient la balance bénéfice/risque du NL avant de choisir.

• Lors d’un premier épisode de schizophrénie, il est préférable d’employer un NL atypique (à l’exception de la clozapine) à cause de leur potentiel d’EI extrapyramidaux moindre.

• La classe des NL atypiques n’est pas homogène : seuls amisulpride, olanzapine, risperidone et clozapine sont plus efficaces que les NL typiques pour la schizophrénie.

• La clozapine, en raison des ses EI, est à réserver pour les cas de schizophrénie résistante.

• La mortalité globale des personnes souffrant de schizophrénie et traitées par clozapine est diminuée; elle est par contre augmentée sous halopéridol, risperidone et quétiapine.


Update 2013/05 5



• Risque cardiaque sous NL atypique et typique limiter leurs usages aux personnes qui en bénéficient vraiment : schizophrènes et bipolaires.

• Il serait raisonnable d’effectuer un ECG avant et juste après l’initiation d’un NL afin de détecter un allongement de l’intervalle QT.

• Lors de l’emploi de NL chez les enfants, ne pas minimiser les EI, particulièrement les EI métaboliques suivi étroit du poids.


Update 2013/05 6


SNC III

Schizophrénie

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Généralités (1/2)

1) Forum Med Suisse 2011; 11 (48): 885-8882) NICE guidelines 2009: Schizophrenia

• La schizophrénie est un désordre psychiatrique majeur caractérisé par des symptômes psychotiques qui modifient les perceptions, les pensées, l’émotionnel et le comportement. 2

• Cette maladie est encore associée à un stigmate et une crainte considérables ainsi qu’à une compréhension limitée de la population. 2

• Le poids de cette maladie est énorme et pas uniquement pour les patients, mais aussi pour leurs proches et la société en général. 1

• La schizophrénie est la maladie psychiatrique qui coûte le plus cher. 1

SNC III– Schizophrénie

Ref 2013/05 8


Généralités (2/2)

1) Forum Med Suisse 2011; 11 (48): 885-8882) NeLM In-Focus Review 09/2008: « Metabolic…agents »3) Lancet 2009; 374: 635-645

• L’espérance de vie moyenne des schizophrènes est raccourcie d’env. 10 ans (12-15 ans 3). 1

• Ce risque accru de décès est principalement le fait de suicides. 1

~30% des patients schizophrènes ont fait au moins 1 tentative de suicide dans leur vie et ~10% meurent par suicide. 1

• La prévalence du diabète, des dyslipidémies, de l’hypertension et de l’obésité est 1.5 à 2 fois plus importante chez ces personnes; elles sont aussi de très gros fumeurs, vivent souvent dans la pauvreté avec une mauvaise nutrition et un manque de soins médicaux. 2,3 Risque également accru de mourir de causes naturelles. 1


Ref 2013/05 9


Schizophrénie et ses symptômes (1/2)

1) BMJ 2007; 335: 91-952) Lancet 2009; 374: 635-6453) BMJ 2011; 342: d33714) NICE guidelines 2013: Psychosis and schizophrenia in children and young people

On distingue des symptômes positifs et négatifs. 1-4

Symptômes positifs :• Manque de discernement (incapacité à reconnaître que les

symptômes ne sont pas réels ou sont provoqués par la maladie); (97%). 1

• Hallucinations 4 : tous les sens peuvent être touchés (le toucher, le goût, l’odorat, la vue), mais les hallucinations auditives sont les plus fréquentes (74%). 1

• Idées de délire (70%): 1,4

- Manie de la persécution (menace, conspiration), - Passivité (estimer que les pensées et les activités sont

dirigées par une force ou une personne extérieure), - Autres délires (sexuels, mystiques, folie des grandeurs,)

• Troubles cognitifs (incapacité d’utiliser le langage de façon logique et cohérente, idées sans lien entre elles ) 1

Ref 2013/05


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Ref 2011/11

1) BMJ 2007; 335: 91-952) Lancet 2009; 374: 635-6453) Drug & Therapeutics bulletin 2010; 48 (1): 6-94) BMJ 2011; 342: d3371

Symptômes négatifs :

• Retrait social 1,3,4

• Personne négligée 1,3

• Perte de motivation et d’initiative 1,3,4

• Indifférence, insensibilité 1

• Appauvrissement du langage 1,4

Au début de la maladie les symptômes sont rarement marqués. Les patients présentent plutôt des symptômes vagues comme de l’angoisse et de la dépression, des problèmes sociaux, des troubles du comportement et de la concentration ou un caractère de plus en plus renfermé. 1

Les symptômes positifs et négatifs suivent un décours temporel indépendant les uns des autres. 2

Schizophrénie et ses symptômes (2/2)


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Prévalence

Update 2013/05

1) Forum Med Suisse 2011; 11 (49): 913-9182) Forum Med Suisse 2011; 11 (48): 885-8883) NICE guidelines 2013: Psychosis and schizophrenia in children and young people4) NICE guidelines 2009: Schizophrenia

• L’incidence annuelle moyenne est d’~ 15 nouvelles maladies pour 100’000 personnes. 2

• Au cours d’une vie, ~1% (0.6-1% 2) de la population va développer une schizophrénie. 4

• La prévalence des troubles psychotiques chez les enfants entre 5 et 18 ans est estimée à 0.4% (plus faible que dans la population

générale). L’augmentation de l’incidence est plus forte dès l’âge de 15 ans. 3

• Comme de nombreuses autres affections psychiques, les psychoses débutent souvent à l’adolescence. 1

• Les femmes sont généralement atteintes quelques années plus tard (3 à 5 ans) et l’évolution de la maladie est plus favorable que pour les hommes. 2


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Causes

Update 2013/05

1) Forum Med Suisse 2011; 11 (48): 885-8882) Lancet 2009; 374: 635-645

• Plus de 100 ans de recherche n’ont pas permis de résoudre toutes les questions relatives à la schizophrénie, en particulier la ou les causes. 1

• La schizophrénie est considérée comme une pathologie multifactorielle, de la même manière que le diabète ou les maladies cv. 1

• Elle a une importante composante génétique mais son éclosion implique de très nombreuses interactions entre vulnérabilité génétique et environnement vital. 1

• Probablement il existe plusieurs « gènes à risque », qui pris isolément ont une répercussion faible et qui sont d’ailleurs relativement fréquents dans la population générale. 2


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Facteurs de risque

Update 2013/05

1) Forum Med Suisse 2011; 11 (48): 885-8882) www.medscape.com: Am J Psychiatry 2008;165: 59 – 65:Abstract3) Rev Med Suisse 2008; 4: S51 – S524) Lancet 2009; 374: 635-645

• Facteurs liés à l’environnement : 1

− Une naissance prématurée, un faible poids à la naissance, une hypoxie, et chez la maman malnutrition, stress ou infection 4 semblent être la cause d’une faible proportion d’incidence de schizophrénie. 4

− Circonstances de vie défavorables durant l’enfance et l’adolescence 1

− Statut d’émigré 1,4 et enfance passée en ville 1,4

• Abus de substances : cannabis 3,4 (risque doublé probablement

dépendant de la dose totale et de la durée de consommation 1) , cocaïne, amphétamines, alcool 3

• Autres : une infection virale (cytomégalovirus et le virus responsable des

oreillons) sévère du SNC pendant l’enfance semble augmenter le risque de schizophrénie à l’âge adulte. Pas de corrélation lors d’infections bactériennes ou autres virus. 2


14


Schizophrénie et cannabis (1/3)

2011/11

1) BMJ 2011; 340: 5112) Lancet 2007;370:1539 – 15413) Rev Prescrire 2010; 30 (321): 515-5224) JAMA 2011; 306 (5): 471

• Des suivis de cohorte ont montré une association statistique entre maladie psychotique et consommation déclarée de cannabis. 1 Mais des problèmes méthodologiques (cf. dia suivante) gênent l’interprétation des résultats. Ces limites méthodologiques ne permettent d’affirmer aucune causalité, ni dans un sens ni dans l’autre. 3

• Il y a beaucoup de débats pour établir le rapport entre la prise de cannabis et les psychoses. Est-ce que les psychoses sont déclenchées par la consommation de cannabis ou est-ce que le cannabis est plutôt consommé pour soulager la psychose ? 1-3

• Une méta-analyse montre que chez les personnes qui ont développé une psychose, elle survient en moyenne 2.7 ans plus tôt chez les consommateurs de cannabis que chez les non consommateurs. 4


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2011/11

1) Rev Prescrire 2010; 30 (321): 515-5222) JAMA 2011; 306 (5): 4713) BMJ 2011; 340: 511

• Les résultats de cette méta-analyse soutiennent l’hypothèse que la consommation de cannabis joue un rôle causal dans le développement de psychoses chez certains patients. 2

• Des études prospectives ont également montré que les patients schizophrènes qui consomment du cannabis ont plus de symptômes psychotiques et répondent moins bien au traitement NL. 3

Limites méthodologiques des études et controverses :

• Il est difficile de connaître et de suivre avec exactitude la consommation d’une drogue illicite. 1

• De plus, certains consommateurs de cannabis consomment aussi d’autres substances 1,3, souvent elles-mêmes psychoactives. 1

• En Australie, depuis les années 1970, la consommation de cannabis a fortement augmenté sans mise en évidence pourtant d’augmentation de l’incidence des schizophrénies. 1


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Update 2013/05

1) Lancet 2007; 370: 293-294, 319-3282) Minerva 2011; Analyse de BMJ 2011; 342:d7383) JAMA 2011; 306 (5): 471

Conclusion :

• Il faut mentionner qu’un faible pourcentage de consommateurs de cannabis va développer une psychose. De la même manière que seules peu de personnes abusant de l’alcool vont développer une cirrhose du foie. Reflet probable d’une vulnérabilité génétique prédéfinie pour des facteurs de l’environnement. 1

• La consommation de cannabis est un facteur de risque de présenter des symptômes psychotiques passagers. Une consommation prolongée peut augmenter le risque de survenue d’un trouble psychotique. 2

• Il est nécessaire de renouveler les avertissements au sujet de l’effet potentiellement néfaste du cannabis. 3 En particulier chez les adolescents. 2


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Ref 2013/05

1) BMJ 2007; 335: 91-952) Lancet 2009; 374: 635-6453) Forum Med Suisse 2011; 11 (49): 913-918

• Il n’existe malheureusement aucun test objectif pour diagnostiquer la schizophrénie. 2,3

• Le diagnostic est basé sur la confirmation des symptômes clés et sur l’élimination des diagnostics différentiels les plus probables. 2

• Questions utiles qui peuvent être posées en cas de psychose possible : 1

Entendez-vous des voix, également lorsque vous êtes seul ? Que disent-elles ?

Pensez-vous toujours que d’autres personnes parlent sur vous, jasent ou même médisent sur vous ?

Pensez-vous toujours que d’autres personnes peuvent d’une façon ou d’une autre lire vos pensées ou les influencer ?

Diagnostic (1/6)


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2010/11

1) BMJ 2007; 335: 91-952) BMJ 2007; 334: 1083) Lancet 2009; 374: 635-645

Actuellement, le DSM-IV et l’ICD-10 (qui se base sur la présence de critères cliniques) 1,2 sont couramment utilisés pour diagnostiquer la schizophrénie : 3

• ICD-10 :

Diagnostic (2/6)


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2010/11

1) Lancet 2009; 374: 635-645

• DSM-IV :Based on current principles of diagnosis taking into account duration, dysfunction, associated substance use, bizarreness of delusions, co-presence of depression or mania, presence of a somatic disorder, and other criteria.

• Non-affective psychotic disorders:• Schizophrenia• Schizoaffective disorder• Schizophreniform disorder• Delusional disorder• Brief psychotic disorder• Phychotic disorder not otherwise specified

• Affective psychoses:• Bipolar disorder with psychotic features• Major depressive disorder with psychotic

features• Substance-induced psychotic disorder:

• Alcohol-induced• Other substance-induced

• Psychotic disorder due to a general medical condition

Diagnostic (3/6)


20

• L’identification des hallucinations et des illusions lors de psychoses n’est pas difficile mais elles ne sont pas exclusives de la schizophrénie et peuvent apparaître dans différentes catégories de troubles psychotiques. 1


Diagnostic (4/6)

1) Lancet 2009; 374: 635-6452) www.dsm5.org consulté en avril 2013

Les nouvelles versions du DSM (attendue pour mai 2013 2) et de l’ICD devraient présenter une modification majeure : adjonction d’un indicateur dimensionnel (modèle étoile Lièges) qui peut être appliqué au travers des différentes catégories de diagnostic des désordres psychotiques affectifs et non-affectifs. 1

Une analyse des caractéristiques psychopathologiques des différents désordres psychotiques suggère que leurs symptômes peuvent être classés en 5 catégories : 1

1. Psychoses (accompagnées d’illusions et hallucinations) sont aussi appelés les symptômes positifs. 1

2. Changement de comportement et de volonté (manque de motivation, appauvrissement du langage, repli social) – les symptômes négatifs. 1

3. Altération de la neurocognition (difficultés de mémorisation, de l’attention et d’exécution) – symptômes cognitifs. 1

4. et 5. Dérèglement affectif conduisant à des symptômes de dépression et de manie (bipolaire). 1

Ref 2013/05


21


2010/11

1) Lancet 2009; 374: 635-645

Diagnostic (5/6)


22

Début plus aigu, meilleur pronostic Début plus insidieux, pronostic mauvais

Désordre affectif Développement déficient

Psychoses :Illusions, hallucinations

Manie

Dépression

Symptômesnégatifs

Déficiencecognitive


2010/11

1) Lancet 2009; 374: 635-645

Diagnostic (6/6)


23

ManieSymptômesnégatifs

DéficiencecognitiveDépression

Psychose

Manie

Symptômesnégatifs


Psychose

ManieSymptômesnégatifs


Psychose

Schizophrénie

Désordres schizoaffectifs

Désordres bipolaires


Les différentes phases

1) ZINEP : www.zinep.ch , consulté le 29.07.2011

Evolution de la maladie : 1

2011/11


24

Maladie non-traitée

Phase prémorbide

Facteurs d’évolution possibles tels que :

Complications à la naissance, susceptibilité génétique, perturbation de la migration neuronale

Morb

idit

é

Phase prodromique

Premiers signes précurseurs de la maladie. 3–5 ans avant le début de la psychose

Détection précoce

Naissance Premiers signes précurseurs de la maladie

Phase de psychose non traitée

Durée moyenne de 6-12 mois

Phase de psychose traitée

Phase résiduelle

Performances sociales réduites

Début de la psychose Premier traitement Rémission des symptômes

Symptômes positifs

Symptômes négatifs

Temps


1) JAMA 2010; 304 (2): 139-1452) BMJ 2007; 335:91-953) Rev Med Suisse 2012; 8: 1781-17844) ZINEP : www.zinep.ch , consulté le 29.07.20115) Forum Med Suisse 2011; 11 (49): 913-918

• La phase précédant le 1er épisode psychotique est appelée phase prodromique : 5 estimée à 1 à 2 ans 1 (1 (3)4 -5 ans 4)

• Des revues et des méta-analyses ont montré que plus la durée de la maladie non-soignée est longue, plus le pronostic sera mauvais. 1,2,3

• Les guidelines recommandent que les patients avec symptômes psychotiques soient être identifiés et traités le plus rapidement possible. 2,1

• Chez une personne avec des symptômes prodromiques mais pas encore atteinte de psychose, le ttt devrait se focaliser dans un premier temps sur les problèmes présentés par le patient tels que la dépression ou l’anxiété. 1

• Les NL ne devraient pas être utilisés chez les patients à risque qui ne présentent pas encore de psychoses du fait de leur potentiel d’EI sérieux. 1

Ref 2013/05


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Phase prodromique (1/3)



Ref 2011/11


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Symptômes précoces :

Isolement et retrait social prononcé. 1,2

Difficultés marquées pour remplir son rôle au travail, dans la formation ou au niveau des tâches ménagères. 1

Comportement bizarre prononcé (collection de déchets, parler tout seul dans les lieux publics, stockage de nourriture). 1

Négligences prononcées de l’hygiène ou des soins corporels. 1

Manque d’émotion, ou état passionnel inadapté. 1

Humeur abaissée depuis plusieurs semaines. 2

Langage flou, dérivant, incompréhensible ou appauvrissement du langage ou du contenu du langage. 1

Visions étranges, pensées surnaturelles qui influencent le comportement et qui ne correspondent pas aux normes culturelles (superstitions, voyance, télépathie, 6ème sens, d’autres peuvent ressentir mes sentiments, « comme dans un film »). 1,2

Perceptions inhabituelles (hallucinations répétées, ressenti de la présence d‘une force ou d‘une personne qui n‘existe pas (présence physique)). 1,2

Manque d‘initiative, d‘intérêt ou d‘énergie important. 1,2

Difficultés de concentration, troubles du sommeil, dépression, perte d‘appétit ou du sommeil, agitation, peurs. 1,2

1) Projet bâlois FEPSY, policlinique universitaire psychiatrique http://www.fepsy.ch (10/2010)2) ZINEP : www.zinep.ch , consulté le 29.07.2011



Ref 2013/05


27

1) JAMA 2010; 304 (2): 139-1452) Rev Med Suisse 2012; 8: 1781-1784

• Les outils de dépistage actuels permettent d’identifier un groupe de patients qui sont à « ultra haut risque » de développer une schizophrénie. 2 => Ils identifient des individus qui présentent les symptômes suivants : visions illusoires ou hallucinations auditives, paranoïa, retrait social, croyance de possessions de super-

pouvoirs, hypersensibilité des sens, sons, odeurs, toucher. 1

• Cependant, ce n’est pas spécifique : seuls 25 à 50% des patients identifiés à l’aide de ces signes va effectivement développer un désordre psychotique dans les 1 à 2 ans. Les autres ne développeront pas de maladie psychiatrique ou développeront d’autres types de maladies mentales. 1

• Actuellement, des recherches sur des marqueurs biologiques sont effectuées afin d’essayer d’obtenir une méthode plus spécifique pour reconnaître les patients à risque de développer une schizophrénie. 1


1) Lancet 2007;370: 1746 – 17482) JAMA 2010; 304 (2): 139-145

• Dans la phase prodromique, la dépression est souvent un des premiers symptômes. 1 L’utilisation des antidépresseurs n’était pas considérée comme efficace pour prévenir le risque de psychose. 1

• Toutefois, selon les résultats de deux petites études, les antidépresseurs pourraient avoir un effet antipsychotique par amélioration de l’humeur et influencer le risque de psychose en modifiant la réponse individuelle vis-à-vis des facteurs de stress. 1

Si les antidépresseurs peuvent réduire le risque de psychose, ils offrent des avantages par rapport aux NL: moins de risque de prise de poids, de troubles de la glycémie et moins stigmatisant pour les patients. 1,2

Ref 2010/11


28

Antidépresseurs dans la phase prodromique ?


TCC dans la phase prodromique ?

1) BMJ 2012; 344: e22332) NICE 2009; „schizophrenia“: update

La thérapie cognitivo-comportementale (TCC) est une mesure non médicamenteuse qui est proposée chez les patients qui souffrent de psychoses. 2 Qu’en est-il dans la phase prodromique?

Une étude (voir détails ci-dessous) a montré que la TCC ne permet pas de prévenir la survenue de psychoses chez les jeunes considérés comme à risque de développer un trouble sévère tel que la schizophrénie mais qu’elle peut être utile pour diminuer la sévérité des symptômes psychotiques. 1

Design de cette étude :

RCT multicentrique, n=288, à haut risque de développer une psychose, âge 14-35 ans, [TCC + monitoring de l’état mental] vs [monitoring de l’état mental (contrôle)], suivi de min. 12 mois, max. 24 mois.

Résultats :

Réduction non-statistiquement significative de la transition vers une psychose à 12 mois (OR = 0.73, [IC 95% 0.32-1.68]) pour les patients qui ont bénéficié de la TCC par rapport au groupe contrôle (CPJ).

Par contre diminution stat. significative de la sévérité des symptômes psychotiques chez les patients ayant bénéficié de la TCC (estimation de l’effet à 12 mois, différence entre les scores = -0.78, [IC 95% -1.33 - -0.23] p=0.005) (CPJ).

Update 2013/05


29


Recommandations de traitement


30


Recommandations internationales (1/4)

Update 2013/05

SNC III– Schizophrénie – Recommandations de traitement

31

1) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia»2) The World Journal of Biological Psychiatry, 2013; 14: 2-44 : « Guidelines for long term treatment of schizophrenia»

• La mise à jour 2012 des recommandations de la World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) a synthétisé les guidelines, consensus et sources suivants : 1

American Psychiatriy Association (APA) guidelines (2004 et 2009) Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und

Nervenheilkunde (DGPPN); Praxisleitlinien (2006) NICE guidelines (2009) Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP

2005) The Cochrane Library, Meta-analyses on the efficacy of different

drugs and interventions in schizophrenia (up to September 2011) Revues, méta-analyses, RCT et essais identifiés dans Medline

(jusqu’en mars 2012)

(Pour les niveaux de preuves des recommandations, voir document annexé.)




32

1) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia »

Premier épisode de schizophrénie :•Les NL typiques et atypiques sont efficaces [A;1]

•En raison d’un risque plus faible d’induire des EI neurologiques, il est recommandé d’employer un NL atypique comme 1er choix de traitement lors d’un 1er épisode (faible niveau de preuve) [C3;4]

L’olanzapine, la rispéridone et la quétiapine sont les NL atypiques les mieux évalués lors d’un premier épisode.

La clozapine, en raison des EI potentiels, n’est pas indiquée comme 1er choix de traitement.

L’halopéridol est quant à lui le NL typique le mieux évalué.

•Le choix devrait tenir compte de l’efficacité et du profile d’EI de chaque NL. Il devrait être fait individuellement pour chaque patient.•Les doses employées devraient être plus faible que celles utilisées chez des patients chroniques. [A;1]

Update 2013/05




33

1) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia»2) SIGN 2013; Management of schizophrenia

Rechutes, épisodes multiples de schizophrénie : •Un des facteurs principal de rechute est la non-adhérence au traitement. 1

•Les NL typiques et atypiques sont efficaces dans le traitement des rechutes. 1 [A;1]

Le choix du NL devrait tenir compte des expériences antérieures du patients concernant le profile d’EI, individuels ou de classe, des traitements déjà utilisés.

Une attention particulière doit être prise concernant les EI moteurs, métaboliques et cv.

•Quelques données montrent une supériorité de certains NL atypiques en ce qui concerne le risque d’arrêt du traitement et la prévention des rechutes chez les patients chroniques. 1

[B/C3;3/4]

•En l’absence de réponse après 4 semaines (au min. 2 semaines mais au max. 8 semaines 1), malgré un dosage optimal, un autre NL peut être envisagé. 2

Update 2013/05




34

1) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia »2) SIGN 2013; Management of schizophrenia3) NICE 2009; „schizophrenia“: update

Schizophrénie résistante au traitement :

• Définition :

« Situation dans laquelle une amélioration significative de la maladie psychique et/ou d’autres symptômes cibles n’a pu être obtenue. Ceci malgré un traitement avec des NL d’au moins deux classes chimiques différentes (au moins un devait être un NL

atypique) dans les 5 années précédentes (au dosage recommandé et

pour une période de traitement d’au moins 2-8 semaines par substance). » 1

• Traitement :

La clozapine est à réserver pour les personnes résistantes au traitement 1,2 (ayant déjà essayé deux différents NL sans succès 2,3).

Update 2013/05


Update 2013/05


35

1) NICE 2009; „schizophrenia“: update2) Drug & Therapeutics bulletin 2010; 48 (1): 6-93) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia»4) SIGN 2013; Management of schizophrenia

En cas de rechute ou de non-réponse au traitement :

• Revoir le diagnostic et établir si la dose prescrite, la durée de prescription et la compliance sont correctes 1,3,4

• Si un problème de compliance est suspecté, chercher les éventuelles raisons et en tenir compte pour la suite. 3

• Penser aux autres causes de non-réponse comme abus d’alcool ou de drogues, co-pathologies ou utilisation d’autres médicaments. 1,3

• Offrir un traitement par psychothérapie (TCC 4) (y compris

intervention avec l’entourage) si cela n’a pas encore été fait. 2

Réponse non-adéquate au traitement


• Dans les 1 à 2 ans qui suivent un épisode aigu de psychose, le risque de rechute est élevé si les patients stoppent leur traitement. 1

Un traitement continu avec un NL est recommandé durant au minimum 1 an (1 à 2 ans 2 ; min. 18 mois 3) à la suite d’un premier épisode de psychose. 1

[C;4] Si le patient n’a à ce moment plus de symptômes, le dosage peut être réduit

progressivement sous surveillance. Si des symptômes réapparaissent, il faut à nouveau augmenter les doses jusqu’à ce que les symptômes disparaissent. 2

Lors d’épisode multiples le maintien du traitement durant au moins 2 à 5 ans (dans les cas sévères, à vie) devrait être envisagé. 1 [C;4]

Néanmoins, la durée du traitement doit être déterminée individuellement en tenant compte de la motivation du patient, de la situation psychologique et des soins supplémentaires proposés. 1 [C;4]

• La plupart de ces recommandations sont basées sur les résultats d’études de faible taille, des opinions d’experts et l’expérience clinique. 1 ndlr : faible niveau de preuve.

Update 2013/05 36

1) The World Journal of Biological Psychiatry, 2013; 14: 2-44 : « Guidelines for long term treatment of schizophrenia»2) NICE 2009; „schizophrenia“: update3) SIGN 2013; Management of schizophrenia4) BMJ 2010; 341: c4024


Durée du traitement


• Hormis la forme orale, certains NL peuvent être administrés par voie i.v., voie i.m. (courte durée d’action) ou par voie i.m. (dépôt). 3

• Lors d’un 1er épisode, un traitement par voie orale devrait être proposé. 1

• Les NL injectables dépôt peuvent être recommandés si le patient préfère cette alternative après un épisode aigu ou si la compliance au traitement oral est mauvaise. 1,2

• Les avantages des formes dépôts doivent cependant être mis en balance avec certains inconvénients : 3

Update 2013/05 37

1) NICE 2009; „schizophrenia“: update2) SIGN 2013; Management of schizophrenia3) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia»


Voie orale ou voie injectable ?

Avantages 3 Inconvénients 3

Amélioration de la compliance Moins besoin de rappeler au patient de prendre

son traitement Dose efficace plus basse Evite les problème d’absorption GI Evite le métabolisme de premier passage

hépatique Diminution du risque d’overdose (accidentelle

ou volontaire)

Flexibilité d’administration moindre Ajustement du dosage optimal prolongé et

incertain Disparition retardée des EI après arrêt du

traitement Réactions locales occasionnelles au niveau du

site d’injection (douleur, œdème, prurit, parfois masse palpable)


Traitement non-médicamenteux

SNC III – Schizophrénie

38

• Thérapie cognitivo-comportementale

• Acides gras polyinsaturés




39

Place de la thérapie cognitivo-comportementale (TCC):

• Beaucoup de patients ne répondent pas aux traitements médicamenteux ou n’y adhèrent pas. Des données montrent que la TCC ajoutée au traitement habituel serait plus efficace que le traitement médicamenteux pris seul aussi bien pour traiter les symptômes positifs que les symptômes négatifs. 1

• Selon les guidelines de NICE, tout patient schizophrène devrait pouvoir bénéficier d’une TCC. 2

1) Drug & Therapeutics bulletin 2010; 48 (1): 6-92) NICE 2009; „schizophrenia“: update

2010/11




40

Acides gras polyinsaturés :

• Des données limitées suggèrent que les symptômes observés lors de schizophrénie seraient dus à une altération de la structure membranaire et du métabolisme neuronal. 1

• La structure et le métabolisme des neurones dépendent du taux plasmatique de certains acides gras essentiels et de leurs métabolites. 1

Sur la base des données actuelles, pas de conclusion possible de l’utilité d’une supplémentation en acide gras polyinsaturés (en particulier les acides gras oméga-3) lors de schizophrénie. 1

De nouvelles études de plus grande taille et mieux conduites sont nécessaires. 1

1) Cochrane Library, 2010; Issue 1 : “Polyunsaturated fatty acid… schizophrenia”

2010/11


Neuroleptiques


41


Classification

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3912) Compendium Suisse des médicaments 2013

Les NL peuvent également être classés selon leur structure chimique mais cette classification n’est pas superposable à leurs effets cliniques. 1

Il existe également des neuroleptiques « cachés », utilisés comme antiémétiques (p.ex. dompéridone, métoclopramide), antihistaminiques H1 (p.ex. prométhazine) attention aux IA. 1

SNC III – Schizophrénie – neuroleptiques: généralités

Update 2013/11 42

NL typiques ou de 1ère génération NL atypiques ou de 2ème génération 1,2

chlorpromazine chlorprothixène clotiapine flupentixol fluphénazine halopéridol lévomepromazine perphénazine pipampérone promazine sulpiride zuclopenthixol

ex-Chlorazin° Truxal° Entumine° Fluanxol° ex-Dapotum° Haldol° Nozinan° Trilafon° Dipiperon° Prazin° Dogmatil° Clopixol°

amisulpride aripiprazole clozapine olanzapine palipéridone quétiapine rispéridone sertindole ziprasidone ilopéridone lurasidone asénapine

Solian° et génériques Abilify° Leponex° et générique Zyprexa° et génériques Invega° Seroquel° et génériques Risperdal° et génériques Serdolect° Non commercialisé en CH Non commercialisé en CH Non commercialisé en CH Sycrest° (indication uniquement dans les troubles bipolaires)


Pharmacologie (1/2)

1) Forth, Henschler and Rummel, Pharmakologie und Toxikologie, 20092) Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics; 12th Edition, 20113) EMC-Psychiatrie 2005; 2: 282-2994) US Pharmacist 2010; 35 (11): 41-48

Rappel de pharmacologie

• Les voies dopaminergiques principales (cf. figure ci-dessous) possèdent des fonctions différentes. 1


2011/11 43

Voies dopaminergiques 1 Action sur 1 Effet des NL 1

Voie nigro-striée contrôle moteur EI extrapyramidaux

Voie méso-limbique effets sur le comportement, l’humeur, les émotions

Efficacité des NL 4

Voie méso-corticale

Voie tubéro-infundibulaire contrôle endocrinien EI galactorrhée, gynécomastie

Implication de ces voies lors de maladies :• La théorie d’une hyperactivité dopaminergique (voie

méso-limbique et voie méso-corticale 3) a été proposée comme étant à l’origine de la survenue de psychoses. Cependant cette théorie a ses limitations, d’autres neurotransmetteurs tels que le glutamate ou la 5-HT semblent être aussi impliqués. 2

• La maladie de Parkinson est associée à une déficience en dopamine au niveau de la voie nigro-striée. 2

Major DA pathways in brain 2


Pharmacologie (2/2)

1) Rang and Dale, Pharmacology, 5th Edition 20032) EMC-Psychiatrie 2005; 2: 282-2993) Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics; 12th Edition, 20114) US Pharmacist 2010; 35 (11): 41-485) BMJ 2011; 342: d11266) Drugs&therapy Perspectivea N7 July 2002

Rappel de pharmacologie• Il existe 5 sous-types de récepteurs dopaminergiques répartis en

2 familles, à savoir les familles D1 et D2. 1,3

• Tous les neuroleptiques (à l’exception de l’aripiprazole 3) sont des antagonistes D2

5 mais la plupart bloquent encore d’autres récepteurs de monoamines (p.ex. histaminiques, cholinergiques, adrénergiques). 1,4

• Les NL typiques exercent principalement une activité antagoniste sur les récepteurs D2. Ils présentent un degré de sélectivité variable pour les différentes zones dopaminergiques. 2,3

• Les NL atypiques sont de puissants antagonistes des récepteurs 5-HT2

* 3,5 et leur effet antagoniste D2 est moins important que celui des NL typiques risque d’EI extrapyramidaux moindre avec les NL atypiques. 3

* L’amisulpride 6 et l’aripiprazole ont un profile pharmacologique différent 4


2011/11 44


Effets antipsychotiques (1/2)

1) Prescrire 2012; 32 (350) (supplément interactions médicamenteuses); 381-391

Les propriétés à l’origine de l’utilisation des NL en psychiatrie sont : 1

• La création d’une indifférence psychomotrice

• La sédation des états d’agitation

• Une action hallucinolytique et antidélirante

• Un effet antidéficitaire


Ref 2013/05 45


Effets antipsychotiques (2/2)

1) BMJ 2007;335: 91 – 952) Martindale « The complete drug reference »35 th ed., Pharmaceutical Press 2007: 8543) BMJ 2011; 343: d3371

• Les NL exercent une action prédominante sur les symptômes positifs ou productifs (délires, hallucinations, troubles formels de la pensée).

• Dans 15 à 20 % des cas 3, ils n'améliorent que peu ou pas les symptômes négatifs ou déficitaires de la schizophrénie (retrait social, appauvrissement et émoussement affectif, apragmatisme, autisme) rendant la réinsertion sociale difficile. 2,3

• Les NL atypiques semblent exercer un effet plus important sur les symptômes négatifs et présenteraient moins EI extrapyramidaux que les NL typiques. 1

• Cependant ces données sont controversées les preuves objectives du bénéfice des NL atypiques sur les symptômes négatifs manquent. 3

• Lors de persistance de symptômes négatifs malgré un ttt NL, les antidépresseurs (ISRS) pourraient avoir un effet bénéfique minime mais… données également controversées ne peuvent pas être recommandés en pratique. 3


462011/11


Efficacité lors de dépression associée ?

1) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia»2) Lancet 2009; 373 (9657): 31-41

• Une méta-analyse publiée en 2009 a montré que les NL atypiques ainsi que l’halopéridol sont plus efficace qu’un placebo pour diminuer les scores de dépression chez des patients souffrant de schizophrénie. 1

• Une autre méta-analyse, aussi publiée en 2009, a montré que la plupart des NL atypiques étaient meilleurs que les NL typiques pour réduire les symptômes dépressifs. 1,2

En cas de dépression associée à la schizophrénie, un NL atypique peut être recommandé avec un niveau de preuve limité. 1

Les antidépresseurs sont efficaces pour traiter la dépression chez les patients schizophrènes. 1

47Update 2013/05



Efficacité des neuroleptiques

SNC III – Schizophrénie – neuroleptiques

48


Comparaison – le rôle du sponsor

1) arznei-telegramm 2006; 37 (10): 98-1002) American Psychiatric Association: News Release, 1 April 2006: www.psych.org

• une analyse des essais (double-aveugle et comparatifs) évaluant des NL typiques et atypiques a montré que les études sponsorisées par l’industrie favorisaient leur produit. 1

• avec les études comparant deux NL on arrive à des absurdités: le produit du sponsor est à chaque fois «meilleur» que le rival. 1

• Ainsi, la rispéridone est plus efficace que la clozapine qui est meilleure que l’olanzapine qui est plus efficace que la quétiapine qui est meilleure que la rispéridone ! 1

importance de l’étude CATIE, essai indépendant comparant directement différents NL. 1,2

SNC III – Schizophrénie – Efficacité des neuroleptiques

2006/11 49


Etude CATIE

1) N Engl J Med 2006; 353 (12): 1209-1223

• L'étude CATIE, publiée en 2005, a été entreprise pour déterminer l'efficacité et le degré de tolérance à long terme des antipsychotiques atypiques, d'une part comparés les uns avec les autres, et d'autre part comparés à un NL typique. 1

• 1493 patients schizophrènes ont été recrutés dans 57 sites aux USA et ont été randomisés. 1

• Molécules testées : olanzapine, perphénazine, quétiapine, risperidone, ziprasidone. 1

Résultats principaux : • CPJ : La majorité des patients inclus (74%) ont stoppé leur

traitement au cours de l‘étude. 1

Les patients sous olanzapine avaient le taux de retrait le plus faible mais ont été ceux qui ont pris le plus de poids et eu la plus grande augmentation des valeurs de glucose et de lipides. 1

• CSJ : L‘efficacité de la perphénazine a été similaire à celle des NL atypiques suivants : quétiapine, risperidone et ziprazidone. 1


2006/11 50


Quel choix de NL après CATIE ? (1/2)

1) BMJ 2006; 332: 1346-13472) N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-12233) Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1079-10874) BMJ 2006: 333 (7572): 7715) Am J Psychiatry 2011; 168 (8): 770-775

Les NL classiques ne sont pas obsolètes

• Il n’y a pas un NL idéal pour traiter les schizophrènes mais CATIE montre que les NL typiques ne sont pas obsolètes ! 1,2,5

• Dans l’étude CATIE, il n’y a pas eu de différence d’incidence d’effets extrapyramidaux entre NL atypiques et perphénazine. Mais, la perphénazine a été plus souvent responsable d’arrêt de ttt à cause d’effets extrapyramidaux. 2,5

• Une autre étude (CUTLASS 1; 2006) 3,4 confirme que les NL typiques ont toujours une place.

dans cet essai comparatif, double aveugle et financé par le NHS (National Health System), après un an, la non-infériorité de certains NL classiques par rapport aux NL atypiques a été obtenue en terme d’amélioration de la qualité de vie (CPJ) et des symptômes et en terme de coûts associés aux soins. 3,4


Ref 2013/05 51


Quel choix de NL après CATIE ? (2/2)

1) N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-12232) BMJ 2006; 332: 1346-13473) Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1079-10874) Am J Psychiatry 2006; 163 (4): 1346-13475) Lancet 2009; 374: 635-6456) Am J Psychiatry 2011; 168 (8): 770-775

• le choix entre un NL et un autre se fera en fonction de la balance bénéfice/risque, du prix du médicament et des désirs du patient, de sa famille et du médecin traitant. 1,5

• les patients devraient être impliqués dans le choix et informés sur les points essentiels :

les différences d’efficacité, si elles existent entre NL classiques et atypiques, sont minimes 2,3,6; par contre les coûts sont différents. 3

les uns ont plus d’effets neurologiques et les autres provoquent plus de prise de poids et d’effets métaboliques. 2

• Quelque soit le NL choisi, les EI et la compliance 1 doivent être régulièrement évalués et si nécessaire le traitement réajusté 4

Ndlr : Toutes ces réflexions sont intégrées dans les recommandations présentées ci-dessus.


Ref 2013/05 52

Cercles de qualité pharmaSuisse1) Lancet 2009; 373: 31-412) BMJ 2011; 342: d1126

Comparaison de 9 NL atypiques versus NL typiques sur les critères d’efficacité globale (critère de jugement primaire), symptômes positifs, négatifs et dépressifs, rechutes, qualité de vie, EI extrapyramidaux, prise de poids et sédation. 1

Exclusion des essais ouverts car favorisent toujours les NL atypiques! 1) Restent 150 essais, souvent court terme (80% des essais duraient <12 semaines), double-aveugle, 21533 patients. 95 essais utilisent l’halopéridol comme comparatif. 1,2

Résultats :

• 4 NL atypiques se sont montré plus efficaces que les NL de 1ère génération : 1,2) (taille de l’effet modeste 2)

amisulpride [effect size -0.31 95% CI -0.44 à -0.19] clozapine [effect size -0.52 95% CI -0.75 à -0.29] olanzapine [effect size -0.28 95% CI -0.38 à -0.18] rispéridone [effect size -0.13 95% CI -0.22 à -0.05].

Ref 2011/11 53

SNC III – Schizophrénie – neuroleptiques: études avec des NL

Méta-analyse: NL 1ère versus 2ème génération (1/3)

Cercles de qualité pharmaSuisse1) Lancet 2009; 373: 31-412) BMJ 2011; 342: d1126

• Les autres NL atypiques ne sont pas plus efficaces que les NL typiques, même sur les symptômes négatifs. 1,2

l’effet sur les symptômes négatifs n’est pas un effet de classe des NL de 2ème génération. 1

• Les NL atypiques provoquent moins d’EI extrapyramidaux que l’halopéridol (même à faible dose); mais seuls la clozapine, l’olanzapine et la rispéridone ont en provoqué moins que les autres NL de 1ère génération. 1

• Les NL atypiques provoquent (à l’exception de l’aripiprazole et du ziprasidone) tous plus de prise de poids que l’halopéridol mais pas que les autres NL de 1ère génération. 1

• Les NL atypiques diffèrent aussi entre eux par leur propriété sédative: clozapine et quetiapine > halopéridol > aripiprazole; si la comparaison se fait par rapport aux autres NL typiques seule la clozapine est plus sédative. 1

Ref 2011/11 54


Méta-analyse : NL 1ère versus 2ème génération (2/3)


1) Lancet 2009; 373: 31-412) Lancet 2009; 373: 4-53) BMJ 2011; 342: d1126

En conclusion:

• La « classe » des NL atypiques n’est absolument pas homogène. 1,2

• La distinction 1ère / 2ème génération est erronée car elle était basée sur l’efficacité des NL atypiques sur les symptômes négatifs. 1,2

il faut repenser la classification des neuroleptiques. 2

• Le seul NL atypique qui est vraiment plus efficace lors de schizophrénie résistante est la clozapine. 2,3

• Sur la base de ces preuves, il est difficile de ne pas conclure que les études sur les NL atypiques ont été dirigées plus par les stratégies marketing que par la recherche de l’utilité des NL de 2ème génération pour les cliniciens et les patients. 2

Ref 2011/11 55


Méta-analyse : NL 1ère versus 2ème génération (3/3)


Neuroleptiques – EI communsSNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques: EI

56


Profil d’EI communs des NL (1/3)

Ref 2013/05

EI neurologiques• Effets extrapyramidaux : dystonies, dyskinésie, syndromes

parkinsoniens, akathisie, dyskinésies tardives, rares syndromes neuroleptiques malins 1,2,4

• Troubles de la déglutition 1

EI cardio-vasculaires• Allongement de l’intervalle QT et torsades de pointes 1,2,4

• Accidents vasculaires cérébraux augmentés chez les patients âgés déments. 1, 4

• Hypotension orthostatique 1,2, 4

• Troubles thromboemboliques veineux. 1,4

EI métaboliques 4

• Prise de poids, hyperglycémie, diabète (particulièrement marqué pour les NL atypiques) 1, syndrome métabolique 2 troubles lipidiques 1,2

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3912) Am Fam Physician 2010; 81 (5): 617-6223) Rev Prescrire 2010; 30 (324): 746-7484) DTB 2011; vol 49, n°10: 117-120

SNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques: EI

57


Update 2013/05

EI anticholinergiques (atropiniques)• constipations, iléus, perforations digestives 3,2, rétention urinaire,

sécheresse buccale. 2

EI autres de la sécrétion de prolactine gynécomastie, galactorrhée,

troubles de la menstruation (aménorrhée), impuissance et diminution de la libido. 1-3,4,6

• Troubles de la régulation thermique, hypothermie si exposition au froid et hyperthermie si exposition à la chaleur 3

• Atteintes musculaires, rhabdomyolyses 3

• Effets sédatifs 4, particulièrement intense pour certaines phénothiazines telles que la chlorpromazine ou la lévomépromazine 3

• Pneumonie 6, surtout avec les hautes doses de NL et durant la 1ère semaine de traitement. 6

• Enurésies nocturnes 5,7 avec les NL atypiques 5,7

1) Base de la théra,7peutique médicamenteuse 2005, Documed2) American Psychiatric Association 2004: « Treating schizophrenia »3) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3914) Am Fam Physician 2010; 81 (5): 617-622



58

5) Rev Prescrire 2012; 32 (339): 256) DTB 2011; vol 49, n°10: 117-1207) Arznei-telegram 2011; 42 (9): 80


Update 2013/05

* Les données pour l’aripiprazole sont insuffisantes. De nouvelles études sont nécessaires pour évaluer son potentiel d’EI. 3

1) The Medical Letter 2011; 33 (6): 21-232) Am Fam Physician 2010; 81 (5): 617-6223) N Engl J Med 2009; 360 (20):2136-2138



59

DiabèteSymptômes

extrapyramidauxElévation prolactine

Allongement intervalle QT

Prise pondérale

halopéridol (+)5 +++5 +++5 +5 +5

amisulpride +4 (+)5 0/+ 5 +++ 4,5 ++ 4 (+)5 + 4,5

aripiprazole* +/- 1

05 + 2,4

+ 1,2,5 +/- 1 0 2,5 + 4

+ 2 (+)5 +/- 1

0 2 + 4,1

(+) 5

clozapine ++++ 1 +++ 4,5

+/- 1 0 2,5

+/- 1 0 2,5 + 4

+ 1,2,4

(+)5

++++ 1

+++ 2,4,5

olanzapine ++++ 1

+++ 4,5

+ 1,2 (+)5

+ 1 (+)5

+ 2 ++ 4

+ 1,2,4

(+)5

++++ 1

+++ 2,4,5

palipéridone ++ 1,5 +++ 1

0/++5 +++ 1

++5

+ 1,2

(+)5

+++ 1

++ 5

quétiapine ++ 1,4,5

+ 2

+/- 1

0 2 0/+5 +/- 1 0 2 + 4

+ 1,2,4 (+)5

+++ 1,2

++ 4,5

rispéridone ++ 1,5 + 2,4

+++ 1 ++ 2,5

+++ 1,2,4 ++5

+ 1,2,4 (+)5

++2,4,5

+++ 1

sertindole + 4,5 0/(+)5 + 4 (+)5 +++ 4,5 ++ 4,5

4) BMJ 2011; 342: d11265) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : «

Guidelines for treatment of schizophrenia»


Risque d’arrêt cardiaque sous NL (1/5)

Ref 2010/11

Le risque d’arrêt cardiaque est bien connu pour les NL typiques (arrêt de commercialisation du Melleril°). L’étude épidémiologique rétrospective de Wayne et coll., a permis d’apporter plus d’informations à ce sujet, également pour les NL atypiques. 1,2

Étude de Wayne et coll. :

Entre 1990 et 2005, deux cohortes de patients âgés de 30 à 74 ans ont été isolées. Ces patients prenaient un NL unique, typique (N=44218) et atypique (N=46089) en comparaison à 186’600 témoins qui n’ont pas reçu de NL. 1,2

Résultats : Après ajustement des données augmentation du risque d’arrêt cardiaque similaire sous NL typiques (1,99, 95% CI 1,68-

2,34) et atypiques (2,26, 95%CI 1,88-2,72). Ce risque est âge et dose-dépendant. 1,2

Effet vraisemblablement lié au potentiel de chaque substance de prolonger l’intervalle QT. 1

1) N Engl J Med 2009; 360 (3):225-2352) Rev Med Suisse 2010; 6: 222-226


60


Risque d’arrêt cardiaque sous NL (2/5)

1) N Engl J Med 2009; 360 (3):225-235


612009/11

Augmentation du risque similaire entre les NL typiques et atypiques. 1

Risque d’arrêt cardiaque augmenté sous NL. 1


Risque d’arrêt cardiaque (3/5)

1) N Engl J Med 2009; 360 (20):2136-2138


622009/11



Commentaires• Si le risque est dose-dépendant pour les NL typiques et

atypiques, il semble plus élevé déjà avec des faibles doses de NL atypiques. 1,2

• Pas suffisamment de données pour l’aripiprazole le considérer comme ayant le même potentiel de risque que les autres NL. 1

Pour un tel risque de décès (0.2 ‰ patients/année) suite à une agranulocytose, on demande de contrôler la valeur sanguine des patients sous clozapine. 1

Il serait raisonnable de faire un ECG avant et juste après l’initiation du ttt NL afin de détecter un allongement de l’intervalle QT. 1

Les recommandations internationales suggèrent qu’un ECG devrait être effectué annuellement lors de prise sur le long terme d’un NL atypique. 3

1) N Engl J Med 2009; 360 (20):2136-21382) arznei-telegramm 2009; 40 (2): 22-233) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia »


63Update 2013/05

Incidence d’arrêt cardiaque sous NL1

Incidence d’arrêt cardiaque sous NL (fortes doses) 1

Incidence d’agranulocytose sous clozapine 1

Risque de décès suite à une

agranulocytose sous clozapine 1

2.9 événements pour 1000 patients/année






• Dans l’étude CATIE le risque d’allongement de l’intervalle QT était de 3% chez les patients sous rispéridone ou quétiapine. Il était doublé chez les patients souffrant de démence et même plus haut chez les patients prenant des doses élevées. 1

• Est-ce que l’usage des NL devrait être restreint suite à cette étude ? 1

OUI dans les groupes de personnes « vulnérables » où les preuves d’efficacité manquent : enfants et personnes âgées souffrant de démence.

NON dans les groupes de personnes chez qui le bénéfice est clairement établi : schizophrénie et troubles bipolaires.

Il ne faut pas non plus renoncer à la clozapine par crainte de troubles hématologiques alors qu’elle reste un 1er choix lors de schizophrénie résistante. 1

1) N Engl J Med 2009; 360 (3):294-296


642009/11

Cercles de qualité pharmaSuisse1) BMJ 2008; 337: a12272) BMJ 2008; 337: a1069

Association entre utilisation de NL typiques et atypiques et incidence d’AVC chez patients souffrant ou non de démence ? (la partie démence est traitée dans le cours correspondant)

Analyse « Self controlled case series », n=6790 ; âge médian de première exposition à un NL = 80 ans; patients avec au moins une prescription de NL ayant eu un AVC notifié entre 1988 et 2002.

Critère de jugement Iaire: Taux d’AVC pendant les périodes d’exposition aux NL vs taux durant les périodes de non-exposition aux NL.

Remarque concernant le design de l’étude: Il s’agit de la méthode « self controlled case series »: cette méthode, qui peut avantageusement remplacer une étude de cohorte, peut être utilisée pour étudier l’incidence d’un événement aigu durant les périodes à risque (laps de temps durant et après l’exposition) versus incidence durant les périodes sans risque. On étudie donc des cas, ce qui rend un groupe contrôle superflu. Méthode développée pour déterminer les EI des vaccins et svt utilisée en épidémiologie. 2

2008/11 65

Prise de NL et risque d’AVC ? (1/2)


Cercles de qualité pharmaSuisse1) BMJ 2008; 337: a1227

Résultats: incidence d’AVC parmi les patients sans démence auxquels a été prescrit un NL

66

Discussion : Le risque d’AVC est légèrement plus élevée sous NL atypiques que sous NL typiques. 1 Ce résultat ne peut être attribué aux différences de risque CV de base des patients: il est vraiment lié à l’usage des NL.

Conclusion : Les auteurs concluent qu’ils ont établis que tous les NL sont associés à un risque accru d’AVC, même si ce risque pourrait être légèrement plus élevée sous NL atypiques que sous NL typiques. 1

Prise de NL et risque d’AVC? (2/2)

2008/11

† : les patients recevant un NL typique + un NL atypique ne sont pas pris en compte dans cette analyse


Cercles de qualité pharmaSuisse1) Lancet 2009; 374:620-627

Etude de cohorte :

Une grande étude de cohorte prospective finlandaise menée sur plus de 66’000 patients schizophrènes sur 11 ans a montré que: 1

• Comparés aux schizophrènes ne prenant pas de NL, ceux qui ont pris un NL sur le long terme ont eu un risque moindre de décès (HR 0.81 [95% CI 0.77-0.84]). 1

• En comparant différents NL avec la perphénazine : 1

− La clozapine est associée avec le taux de mortalité le plus bas. 1

− Le risque le plus élevé de mortalité est atteint avec la quétiapine. 1

− Pas de différence significative dans le risque de décès par problèmes cv entre les différents NL. 1

Corr 2011/11 67

Augmentation de la mortalité sous NL? (1/3)


Cercles de qualité pharmaSuisse1) Lancet 2009; 374:620-627

2009/11 68


Etude de cohorte :

(suite)

A. Risque de décès toutes causes confondues (vs. perphénazine)

B. Risque de décès par suicide (vs. perphénazine)

C. Risque de décès cardiovasculaire (vs. perphénazine)


différences non-significatives

Cercles de qualité pharmaSuisse1) Lancet 2009; 374:620-6272) Minerva 2010; 9 (10): 122-123

Etude de cohorte : (suite)Selon les auteurs de l’étude les restrictions fixées pour le recours à la clozapine devraient être réévaluées. 1,2

Mais… :• Différents problèmes méthodologiques dans cette étude

rendent les conclusions des auteurs peu fiables. 2

− Des informations démographiques et cliniques essentielles pour pouvoir interpréter les résultats manquent : les résultats observés pourraient être liés aux caractéristiques des patients. 2

− La méthode d’analyse prenant en compte l’usage cumulatif fausse les résultats en faveur de la clozapine : les patients sous clozapine ont déjà «survécu» à la prise de plusieurs NL. 2

− Pas d’analyse spécifique du groupe de patients qui prenaient simultanément plusieurs NL. 2

• Trois auteurs étaient liés à des firmes commercialisant des NL. 2

• La plupart des autres études ont observé jusqu’ici un impact négatif de l’utilisation de NL en terme de mortalité. 2

2011/11 69




Effets anticholinergiques

Ref 2011/11

1) American Psychiatric Association 2004: « Treating schizophrenia »2) N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-12233) Cochrane Library 2008; (Update 2010) Issue 12: « Pharmacological…hypersalivation »4) Rev Prescrire 2009; 29 (303): 23-255) The Annals of Pharmacotherapy 2011; « Current treatement… clozapine-induced sialorrhea »

• Sécheresse buccale, vision trouble, constipation, tachycardie, rétention urinaire, effets centraux tels troubles cognitifs, troubles de la mémoire, etc.: sont souvent dose-dépendants. 1

• Ces EI peuvent être améliorés en diminuant les doses de NL (ou en divisant les doses d’anticholinergique antiparkinsonien qui serait ajouté au NL pour diminuer les EI extrapyramidaux). 1

apparaissent chez 20 à 30% des patients sous NL, y compris NL atypiques selon les résultats de l’étude CATIE. 2

la clozapine peut provoquer une hypersalivation (sialorrhée)

1,3,5 (chez 30% 4 à 80% des patients). 3 Cas décrits aussi sous rispéridone et olanzapine. 4


70


Effets anticholinergiques digestifs

Ref 2011/11

1) Rev Prescrire 2008; 28 (300): 7512) Rev Prescrire 2007; 27 (289): 8303) Rev Prescrire 2011; 31 (330): 2684) Arznei-telegramm 2011; 42 (2): 23

• La plupart des NL (typiques et atypiques) exposent à un ralentissement de la motilité digestive liés à leurs effets atropiniques 3 (risque d’occlusion augmenté lors d’association à d’autres médicaments atropiniques 2,3) :

− colites ischémiques 2

− entérocolites nécrosantes (mortelles dans 40% des cas) 1

− iléus avec parfois perforation ou mégacôlon 3,

− troubles de la motilité oesophagienne 3 et

− décès suite à EI digestifs graves sous clozapine. 3,4

Le plus souvent une constipation est apparue dans les jours qui ont précédé le tableau clinique douloureux. 1

Corrélation entre décès et forte dose de NL mise en évidence 2

Ne pas négliger les troubles digestifs chez patients sous NL. 1,2


71


2006/11

• Dues à une inhibition des récepteurs alpha vasculaires.

• Fréquence: environ 10% (pas de différence entre les NL selon l’étude CATIE). 3

• Plus fréquentes chez les personnes âgées, avec risque de syncope, de confusion, donc de chute.

augmenter les doses progressivement diminution des doses de NL changement de NL (NL avec moins d’effets adrénergiques) augmentation de la consommation de sel

1) Base de la thérapeutique médicamenteuse 2005, Documed2) American Psychiatric Association 2004: « Treating schizophrenia »3) N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-1223

Hypotension orthostatique et tachycardieSNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques: EI

72


Effets extrapyramidaux (1/3)

Ref 2013/05

SNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques: EI neurologiques

73

Réaction 1,2,3 Caractéristiques 1,2 Remarques 1

Dystonie Spasmes des muscles de la langue, du visage, de la nuque, du dos, des yeux (crises oculogyres), du larynx (laryngospasme).

Apparition rapide après début de ttt ou lors d’une augmentation de dose 5

Fréquent chez les jeunes patients 5

Parkinsonisme Rigidité, tremblement, bradykinésie, akinésie. Effet extrapyramidal le plus fréquent. Apparition rapide après début de ttt (plusieurs jours à plusieurs semaines après le début 5)

Akathisie Agitation, difficulté à rester quelques temps dans une même position.

Apparition rapide après début de ttt 5

apparaît chez près de 30% des patients sous NL typiques 4

Dyskinésies tardives

Mouvements involontaires, répétitifs du visage. Plus rarement sous forme de dyskinésies généralisées choréiformes.

Apparition après ttt prolongé

Syndrome neuroleptique malin

Dysfonctions extrapyramidales, autonomes et hyperthermie (cf. dia correspondante)

Pronostic sévère, situation d’urgence

Manifestation des EI extrapyramidaux

1) Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics; 12th Edition, 20112) SURF 2009: 3) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3914) Med Hyg 2004; 62: 28-295) The World Journal of Biological Psychiatry, 2013; 14: 2-44 : « Guidelines for long term treatment of schizophrenia»



Ref 2013/05


74

Réaction 1,2,3 Traitement

Dystonie Diphenhydramine 4 , bipéridène, 2,4,8 procyclidine 2,4, benzodiazépines 2

Parkinsonisme Utiliser la dose efficace de NL la plus basse possible ou arrêt du NL. 5,8

Choisir un NL atypique qui possède un risque moindre d’EI extrapyramidaux (clozapine ou quétiapine). 5,8

Utilisation d’anticholinergiques 8 (type bipéridène ou procyclidine) 2,5 ou d’agonistes dopaminergiques (type amantadine). 5

Akathisie Diminution de la dose ou switch pour certains NL atypiques 8

Bipéridène 4, procyclidine 4, amantadine 4, propranolol 4,8, lorazépam 4, diphénhydramine 4

Dyskinésies tardives Il n’existe pas de traitement spécifique 6 Aucune déclaration fiable ne peut être faite à propos de l’efficacité des anticholinergiques pour traiter les dyskinésies tardives induites par les NL. 6

La clozapine 8 et l’olanzapine provoquent moins de dyskinésie tardive et la clozapine peut même améliorer la symptomatologie. 7

Prise en charge des EI extrapyramidaux

1) Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics; 12th Edition, 20112) SURF 2009: Furger: 5953) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3914) Compendium Suisse des médicaments 20115) Pharmacist’s Letter 2010; 26 (261211)6) The Cochrane Library 2010; Issue 6: « Miscellaneous… tardive dyskinesia ».7) NICE 2009; « schizophrenia » update8) The World Journal of Biological Psychiatry, 2013; 14: 2-44 : « Guidelines for long term treatment of schizophrenia»



Ref 2013/05

1) American Psychiatric Association 2004: « Treating schizophrenia »2) Compendium Suisse des médicaments 20133) Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics; 12th Edition, 2011

L’utilisation prophylactique d’un antiparkinsonien est à envisager, en particulier :

− chez les patients avec antécédents d’EI extrapyramidaux− chez les patients sous un NL pour lesquels les EI

extrapyramidaux sont fréquemment rapportés (NL typiques et rispéridone à dose élevée).

Dose [mg/j]

EI extrapyramidaux ciblés

Bipéridène 2 1-4mg 4x/j Akathisie, dystonie, parkinsonisme 2

Procyclidine 2 10-20

Amantadine 100-300 Akathisie, parkinsonisme

Propranolol 3 20-80 3 Akathisie 3

Lorazépam 1-6 Akathisie

Diphenhydramine 3 25-50 3 Akathisie, dystonie 3, parkinsonisme


75


Syndrome neuroleptique malin (1/2)

Ref 2013/05

1) UpToDate 05.2011; Neuroleptic malignant syndrome2) Rev Prescrire 2007; 27 (285): 5093) The World Journal of Biological Psychiatry, 2013; 14: 2-44 : « Guidelines for long term treatment of schizophrenia»4) DTB 2011; vol 49, n°10: 117-120

Symptômes :

− Fièvre 1,2,4

− Symptômes extrapyramidaux (tels que rigidité, tremblements et troubles de la motricité) 1

− Modification de l’état de conscience 1,2 (mutisme, stupeur, coma)

− Dérèglement du système nerveux autonome (sueurs, tachycardie, hyper ou hypotension) 1,2

− Troubles respiratoires 1

− Leucocytose 1

− Augmentation de l’activité de la CPK (créatine-phosphokinase). 1,2,4

Caractéristiques :

Apparaît généralement après plusieurs semaines de ttt, mais a aussi été décrit après la prise de quelques doses seulement. 1,3,4


76


Syndrome neuroleptique malin (2/2)

Ref 2013/05

1) Base de la thérapeutique médicamenteuse 2005, Documed2) UpToDate 05.2011; Neuroleptic malignant syndrome3) Rev Prescrire 2008; 28 (291): 494) Information Astra Zeneca, juin 20095) DTB 2011; vol 49, n°10: 117-120

Caractéristiques : (suite)

• Fréquence < 1% pour tous les NL. 1 Mais fréquemment sous-diagnostiqué.

• Peut être fatal chez 10 à 20% des patients 2 (survient aussi sous NL atypiques : clozapine, olanzapine, rispéridone, amisulpride et aripiprazole 3), quétiapine 4).

• C’est une situation d’urgence : 5 stopper le NL 2,5 et essayer de traiter par dantrolène ou bromocriptine (Parlodel°). 2

• Traitement symptomatique 2 :

− maintien de l’hydratation

− maintien des fonctions rénale et cardiaque

− fébrifuge


77


Troubles de la déglutition

2010/11

• Des observations de troubles de la déglutition imputables aux NL classiques, atypiques ou cachés, ont été publiées et alertent sur les conséquences parfois fatales et souvent mal connues de cet EI (fausse route 1, pneumonies 2,3). 1

• Différents NL sont impliqués : chlorpromazine, cisapride, clozapine, halopéridol, lévomépromazine, sulpiride, rispéridone, olanzapine. 1

• Les patients à risque semblent les patients traités depuis longtemps et souffrant de troubles extrapyramidaux dont des dyskinésies tardives, et les patients qui ont commencé un ttt par NL depuis quelques jours ou qui ont augmenté la posologie récemment. 1

• Le plus souvent, les anomalies disparaissent après la diminution des doses, l’arrêt ou le changement de NL. 1

1) Rev Prescrire 2010; 324 (30): 746-7482) Br J Gen Pract 2010; 60: e385-3943) www.nelm.nhs.uk, consulté le 27.09.2010: « Antipsychotic… risk of pneumonia »


78


Prise de poids (1/2)

Update 2013/05

1) Afssaps 2010; Mise au point : « suivi cardio-métabolique…. antipsychotiques ».2) Ann Pharmacother 2010; 44: 668-6793) US Pharmacist 2010; 35 (11): 41-484) Cochrane Library 2010; Issue 12: “Antipsychotic switching…weight or metabolic problems”5) Rev Prescrire 2011; 31 (336): 750

• La prise de poids sous NL atypique est bien documentée. Elle survient en général dans les 4 à 12 premières semaines de traitement, et peut ne pas atteindre de plateau. 3

• Le mécanisme impliqué n’est pas totalement élucidé lien démontré entre les substances qui bloquent les récepteurs 5-HT2 et une augmentation de la prise alimentaire. 3

• Le plus important sous clozapine et olanzapine 1-3,5

• Mesures à prendre : lorsque la prise de poids sous NL est conséquente et rapide dans les premières semaines de traitement, mieux vaut appliquer rapidement les mesures hygiéno-diététiques classiques, voire changer de NL. 5

• Selon une analyse Cochrane, changer pour un NL à plus faible potentiel de prise de poids peut être efficace pour prendre en charge cet EI, mais il n’existe encore qu’un nombre limité de données. 4

SNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques: EI métaboliques

79


Prise de poids (2/2)

Ref 2011/11

1) Pharmacist’s Letter 2007; 23 (230312)2) Martindale « The complete drug reference »35 th ed., Pharmaceutical Press 20073) Pharma-flash 2009: 36 (2): 5-84) Ann Pharmacother 2010; 44: 668-6795) BMJ 2011; 342: d1126

Prise de poids 4,5

% de patients avec > 7% de gain de poids

Remarques

NL

typ

iqu

es

Chlorpro-mazine

- - 2.6 kg sur 10 semaines 1

Halopéridol - - 0.5 kg 1, 1.1 kg 3 sur 10 semaines

NL

aty

piq

ues

Aripiprazole ++ 4

+ 5

8 3 19 4 0.7 kg sur 4 à 6 semaines 3

Clozapine +++ 54 4 4.5 kg/10 semaines; 5.3-7.7 kg/ 6-12 mois (58% augmentent leur poids de 10% voire plus la 1ère année) 1

Olanzapine +++ 30 4

29-56 1

4,2 kg/10 semaines; 4.1-12 kg/ 6-12 mois (29% 3-56% augmentent leur poids de 7% voire plus et 75% prennent jusqu’à 4.5kg);1,2

Quétiapine ++ 16 4 1.7 kg/ mois (11-25% des patients traités pendant 6-8 semaines augmentent leur poids de 7% voire plus);1 1.76kg/ mois 2, 2.2 kg sur 10 sem 3

Rispéridone ++ 14 4 2.1 kg pendant 10 semaines;1 0.96kg/ mois 2 18% augmentent leur poids de 7% voire plus 3


80


1) JAMA 2008; 299 (2): 185 - 1932) Ann. Pharmacother. 2010; 44: 668 - 679 3) US Pharmacist 2010; 35 (11): 41-484) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia»

La prise de poids est associée à une augmentation du risque cardio-vasculaire 1,3 et à un risque de non compliance important. 2,3 De nombreuses substances ont été testées pour traiter les EI métaboliques induits par les NL. 3 Entre autres : topiramate, orlistat, amantadine, sibutramine et metformine. 4

Alors que la plupart n’ont pas montré d’efficacité clinique ou une balance bénéfice-risque peu intéressante 4, la metformine a montré des résultats encourageants. 3

• Un changement du mode de vie et la metformine seule ou en association sont efficaces contre la prise de poids induite par les NL. 1-3 La metformine est sûre et bien tolérée chez les patients schizophrènes. 1

• Une méta-analyse incluant 12 essais et publiée en 2011 a montré un faible et modeste effet positif sur le gain de poids et les paramètres métaboliques lorsque la metformine était combinée à l’olanzapine. 4

• Cependant, les données actuellement à disposition sont contradictoires et pour cette raison, aucune recommandation claire ne peut être faite sur l’association de metformine avec les NL. 4

2011/11 81

Ttt de la prise de poids liée aux NLSNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques: EI métaboliques


Diabète sous neuroleptiques

Ref 2011/11

1) Rev Prescrire 2008; 301 (28): 8312) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3913) Rev Prescrire 2005; 25 (259): 181-1864) N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-1223 5) BMJ 2009; 338:1388 6) Information Astra Zeneca, juin 20097) US Pharmacist 2010; 35 (11): 41-48

• Les NL pris au long cours sont parfois à l’origine de l’apparition d’un diabète ou du déséquilibre d’un diabète préexistant, avec risque d’acidocétose. 2

• Fréquence d’apparition d’un diabète sous NL : NL atypiques > NL typiques (peu fréquent). Clozapine et olanzapine > risperidone 1,7, quétiapine (10%

des patients 6) > autres NL atypiques. 1,4

Peu de recul avec la ziprasidone et l’aripiprazole : prudence! Un essai n’a pas trouvé de différence entre aripiprazol et olanzapine. 3

En pratique : si un NL atypique est envisagé, surveiller le poids et la glycémie quelque soit l’âge ou le BMI des patients. 1


82


Troubles lipidiques

Ref 2011/11

1) N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-12232) Pharma-flash 2009: 36 (2): 5-83) Information Astra Zeneca, juin 20094) US Pharmacist 2010; 35 (11): 41-48

Troubles lipidiques (surtout TG, mais aussi CHL) fréquents, même en l’absence de prise de poids, déclenchés par l’usage des NL. 2

• NL atypiques : clozapine, olanzapine, quétiapine (7 à 23% des patients 3) (rispéridone 4) > autres NL atypiques (pas de données à long terme) 1,2.

- Effet neutre ou faible pour l’aripiprazole. 4

- Mécanisme peu clair.

monitoring des paramètres lipidiques. 2,4


83


Suivi métabolique sous NL

Ref 2013/05

1) Afssaps 2010; Pharmacovigilence : “suivi cardio-métabolique...traités par antipsychotiques.”2) Rev Med Suisse 2011; 7: 150-1533) BMJ 2007;335:91 – 954) US Pharmacist 2012; 37 (11): 39-44

Stratégie de surveillance: dépend des facteurs de risque trouvés avant l’instauration du ttt, des signes cliniques apparaissant pendant le ttt et du ttt antipsychotique instauré. 1 T0 = avant le début du ttt

M1 = après 1 moisT0 M1 M3 1x/3 mois 1x/an 1x/5 ans

Interrogatoire clinique (facteurs de risque) x 1-4 x 2-4

Poids corporel x 1-4 x 1-4 x 1-4 x 1-4

Tour de taille x 1-4 x 2-4

Pression artérielle x 1-4 x 1-4 x 1-4

Glycémie à jeun x 1-4 x (pour olanzapine3

x 1-4 x 1-4

Profil lipidique x 1-4 x 1-4 x 3

(> 40 ans)x 1,2,4


84


Thromboembolie veineuse (1/2)

Ref 2011/11

1) Am J Health-Syst Pharm 2008; 65: 1825-18292) arznei-telegramm 2005; 36 (10): 90-913) Rev Prescrire 2005; 25 (265): 6764) BMJ 2010; 341: c42455) Rev Med Suisse 2011; 7: 285-288

• Différentes études ont montré que les NL peuvent être associés à une augmentation du risque de thromboembolie veineuse. 4

• Le risque est plus marqué avec les NL atypiques qu’avec les NL typiques. 4,5

• Les NL typiques comme la chlorpromazine présentent un risque plus important que d’autres NL tel que l’halopéridol. 3

• Des événements thromboemboliques sont décrits pour l’aripiprazole (Abilify°) , la rispéridone (Risperdal°), l’olanzapine (Zyprexa°), la ziprasidone, 2 la quétiapine (Seroquel°) 4, la clozapine (Leponex°). 1

• Dans deux études de cas contrôle, le risque absolu était relativement faible (1 cas/2000-6000 avec la clozapine 1 et 1 cas/2500 par année avec différents antipsychotiques 4). Cependant le taux de mortalité suite à cet événement reste élevé 4 (44% 1).


85


Ref 2011/11

1) arznei-telegramm 2005; 36 (10): 91-922) BMJ 2010; 341: c42453) BMJ 2010; 341: c42164) Rev Med Suisse 2011; 7: 285-288

• Le risque semble le plus élevé dans les trois premiers mois de traitement: les patients qui ont commencé un traitement NL dans les 3 mois précédents ont un risque 2 fois plus élevé de survenue d’une thromboembolie veineuse que sans NL. 2,4

• Les mécanismes en cause restent flous :

Des modifications de la fonction des plaquettes, de la coagulation du plasma ou de la fibrinolyse pourraient être responsables 3 :

- augmentation de l’agrégation plaquettaire. 1

- augmentation de la stase veineuse par sédation excessive. 3

- anormalités métaboliques (obésité, hypercholestérolémie) avec les NL atypiques qui conduisent à une diminution de l’activité fibrinolytique. 1,3 Cependant cette modification prend des mois voir des années pour se manifester. 3

- anticorps anti-cardiolipine 1 mais est rarement associé à un thromboembolisme. 3


86

Thromboembolie veineuse (2/2)


Neuroleptiques – interactionsSNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques

87


Substrats et inhibiteurs des CYP 450

Update 2013/05

1A2 2C19 2D6 3A4/5

Aripiprazole 1,2 S S

Asénapine 2 S INH

Clozapine 1 S S S S

Halopéridol 1,2 S / INH S

Lévomépromazine 1 S / INH

Olanzapine 1 S S

Quétiapine 1 INH INH S /INH INH S

Rispéridone 1,2 S* / INH S

1) Interactions médicamenteuses et CYP450; Service de pharmacologie et toxicologie clinique HUG, mai 2011

2) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-391

Voie métabolique majeure/ inhibiteur puissant S Substrat

Voie métabolique mineure/ inhibiteur modéré INH Inhibiteur

SNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques: interactions

88

* La rispéridone est métabolisée en un métabolite actif, la palipéridone. 2


Principaux mécanismes

Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3912) Arznei-telegramm 2011; 42 (2): 23

• Interactions pharmacocinétiques avec : − Puissants inhibiteurs du CYP2D6 : 1 amiodarone,

différents antidépresseurs, quinidine, ticagrelor, etc.− Puissants inhibiteurs du CYP3A4 : 1 kétoconazole,

itraconazole, AB macrolides, jus de pamplemousse, etc. − Puissant inhibiteurs du CYP 1A2 : 1 AB fluoroquinolones

et macrolides, fluvoxamine, etc• Addition d’EI : 1 prudence en association avec des

médicaments qui entraînent ou augmentent le risque de torsades de pointes (cf. tableau suivant), médicaments qui abaissent le seuil convulsivant, qui ont un effet sédatif, qui entraînent une augmentation de la glycémie, qui accentuent l’hypotension ou qui occasionnent des EI anticholinergiques 1 ( médicaments qui provoquent une constipation à éviter si possible. 2)

• Antagonisme d’effets : 1 association de NL (action antidopaminergique) avec la lévodopa (dopaminergique)


89


Addition d’EI: torsades de pointes (1/2)

Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3912) www.arizonacert.org, consulté le 26.03.20133) Pharmacist’s Letter 2011; 28 (280111)

• Médicaments occasionnant des torsades de pointes 1-3 :

* = inhibiteurs du CYP 3A4 ** = inhibiteurs du CYP 2D6


90

Antiarythmiques de classe I et III amiodarone, sotalol, quinidine**, flécainide, dronedarone.

Antibiotiques FQ et macrolides azithromycine, clarithromycine*, levofloxacine, norfloxacine, ciprofloxacine, moxifloxacine, érythromycine*, ofloxacine, trimethoprime-sulfaméthoxazole.

Antiviraux et antifongiques amantadine, saquinavir, atazanavir, lopinavir, ritonavir, fluconazole, itraconazole, voriconazole.

Antidépresseurs amitriptyline, clomipramine, fluoxétine**, mirtazapine, paroxétine**, sertraline, venlafaxine, (es-)citalopram, fluvoxamine, imipramine, nortriptyline, trimipramine.

Antiémétiques/ Stimulants GI dompéridone, métoclopramide, ondansetron, dolasétron.

Antihistaminiques diphénhydramine, hydroxyzine


Addition d’EI: torsades de pointes (2/2)

Ref 2013/05

• Médicaments occasionnant des torsades de pointes 1-3 : (suite)

• L’hypokaliémie et la bradycardie augmentent encore le risque de torsades de pointes. 1,3

• Médicaments hypokaliémiants : diurétiques, laxatifs, sirolimus, corticostéroïdes, bêta-2 stimulants, insuline, théophylline et certains antibiotiques (p. ex. gentamicine) surveiller la kaliémie ! 1

• Médicaments bradycardisants : antiarythmiques des classes I et III, bêta-bloquants, diltiazem, vérapamil, antihypertenseurs centraux (clonidine), méfloquine, digitalique, lithium, anticholinestérasique,... 1


91

Bronchodilatateurs terbutaline, salmétérol, salbutamol, fénotérol, formotérol, indacatérol

Divers sibutramine, pseudoéphédrine, phényléphrine, cocaïne, lithium, tacrolimus, chloroquine, indapamide, méthadone, vardenafil, alfluzosine

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3912) www.arizonacert.org, consulté le 26.03.20133) Pharmacist’s Letter 2011; 28 (280111)


Tabagisme : niveaux [2] et [3]

Update 2013/05

1) Hansten & Horn ’s, Drug interactions, January 20132) Compendium Suisse des médicaments 2013

Tabagisme+ clozapine [2]

+ olanzapine [3]

• La fumée du tabac induit le CYP1A2 et par là-même le métabolisme de la clozapine et de l’olanzapine. Des doses plus élevées sont nécessaires chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs pour atteindre les concentrations sériques thérapeutiques.

Monitoring : surveillance stricte des patients qui modifient leurs habitudes par rapport au tabagisme :

Si arrêt du tabac risque augmenté de toxicité par augmentation de la concentration sérique

Si le patient qui prend de tels neuroleptiques commence à fumer ou augmente sa consommation de cigarettes augmentation de la dose de neuroleptiques éventuellement nécessaire.

• Bien que l’asénapine soit essentiellement métabolisée par le CYP1A2, le tabagisme n’a aucun effet sur sa clairance. 2


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Grossesse et allaitementSNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques

93


Grossesse et allaitement (1/5)

2011/11

1) Cochrane Library 2004, Issue 2 (Update: 2009): « Antipsychotic drugs… during pregnancy and postpartum »2) BMJ 2011; 342: d11263) CKS 2009; Schizophrenia4) Pharma-kritik 2010; 32 (16): 61-66

• Un traitement inadéquat chez une femme enceinte qui souffre de psychoses comporte des risques aussi bien pour la mère que pour l’enfant ( risque de devoir traiter la mère avec des doses élevées en cas de rechute). 2

En général, les femmes qui souffrent de troubles psychotiques et qui sont enceintes ou prévoient une grossesse sont traitées par NL. 1

L’halopéridol et les NL atypiques sont les substances généralement utilisées durant la grossesse. 4

Il faut noter que les recommandations actuelles concernant la prescription de NL chez les femmes enceintes ne sont pas basées sur des évidences tirées de RCT car il n’en existe pas. 1

Sécurité d’emploi des NL :• Les NL typiques sont généralement considérés comme ayant un

risque minime de tératogénicité, les preuves qui supportent cette affirmation sont tout de même faibles. Cependant la large utilisation des NL typiques durant plusieurs dizaines d’années suggèrent que ce risque est faible. 3

SNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques

94



2011/11

1) BMJ 2011; 342: d11262) CKS 2009; Schizophrenia

NL atypiques

• peu de données. 1,2

• Le peu de données actuellement disponibles suggère que la clozapine, l’olanzapine, la rispéridone et la quétiapine ne sont pas tératogènes. 2

• Une petite étude de cas prospective a montré que l’exposition in utero à des NL atypiques pouvait provoquer une augmentation du poids à la naissance et une augmentation du risque de fœtus trop grand pour l’âge gestationnel. 1

• En général, un monitoring des valeurs de glucose, de pression artérielle, du poids et de la croissance du fœtus devrait être effectué chez les femmes enceintes sous NL. 1 Un diabète gestationnel pourrait représenter un problème avec les NL atypiques. 2


95



2011/11

1) Rev Prescrire 2011; 31 (333): 5082) CKS 2009; Schizophrenia3) Pharmacist’s Letter 2011; #270405

• Les nouveau-nés exposés in utero aux NL sont susceptibles de souffrir de différents effets indésirables : 1-3

− agitation 1,3, irritabilité 2

− hyper- et hypotonie 1-3

− tremblements 1-3

− somnolences 1-3

− détresse respiratoire − difficultés d’alimentation 1-3

• Ces troubles néonataux peuvent apparaître chez certains enfants dès la naissance, alors que pour d’autres ils peuvent apparaître plus tard, au cours du premier mois de vie. 1,3

• Il est difficile de faire la différence entre symptômes extrapyramidaux liés à l’imprégnation et symptômes de sevrage. 1

• Les troubles peuvent entraîner une prolongation d’hospitalisation, ou disparaître rapidement. 1,3


96



Ref 2013/11

1) BMJ 2011; 342: d11262) CKS 2009; Schizophrenia3) Compendium Suisse des médicaments 20134) Druds During Pregnancy and Lactation 2007; 2nd Edition: 724- 726

Allaitement

• Les NL se retrouvent dans le lait maternel 1-4 mais en quantité trop faibles pour être dangereuses. 2

• Aucun EI sérieux n’a été rapporté 1 cependant des EI mineurs ont été décrits ou peuvent être attendus chez les enfants. 2

• La clozapine, l’olanzapine, la quétiapine et la rispéridone sont acceptables durant l’allaitement. 4 Les autres NL atypiques ne devraient, si possible, pas être utilisés (manque de données ou quantités passant dans le lait maternel plus élevée). 4

• La décision d’allaiter ou pas est compliquée à prendre et varie en fonction des circonstances individuelles 2 tenir compte du nombre de NL (ndlr. et autres médicaments) pris par la mère et de l’état de l’enfant (enfant prématuré ou à terme). 2

• Le Compendium Suisse préconise de ne pas allaiter en cas de prise de NL durant cette période. 3


97



2011/11

1) NICE 2007: « Antenatal and postnatal mental health »2) BMJ 2011; 342: d1126

Remarques :

• Le taux accru de prolactine induit par la prise de NL, en particulier l’amisulpride, la rispéridone et le sulpiride, réduit la probabilité d’une grossesse. 1

• En cas de valeurs de prolactine élevées et d’une grossesse souhaitée un traitement alternatif devrait être considéré. 1

• La clozapine ne devrait pas être prescrite pendant la grossesse et l’allaitement en raison du risque d’agranulocytose pour le fœtus et le nourrisson évaluer la possibilité de prescrire un autre NL. 1

• La dose efficace la plus basse de NL devrait être employée. 2

• Éviter de prescrire des NL dépôt manque de données concernant leur sécurité et l’apparition possible de symptômes extrapyramidaux chez le nourrisson. 1


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Neuroleptiques typiques – ProfilsSNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques

99


Réf 2013/05

• Les études qui ont évalué l’efficacité des NL typiques ont été menée principalement dans les années 60 à 80. 1

• Ces études ont permis de démontrer la supériorité de tous les NL typiques vs placebo ou vs agents sédatifs dans le traitement de la schizophrénie aiguë. 1

• Plus récemment, l’efficacité l’halopéridol a été largement étudiée dans bon nombre de RCT en tant que comparateur. 1

• A la suite de l’arrivée des NL atypiques, les patients et les psychiatres avaient espéré une révolution dans le traitement de la schizophrénie. 1

• Cependant, les avantages postulés par rapport au NL typiques (meilleure efficacité au niveau des symptômes positifs et négatifs, amélioration de la qualité de vie, meilleur profil d’EI) restent toujours controversés. 1

• Il peut être noté que les NL typiques occasionnent davantage d’EI extrapyramidaux à court terme. Mais que la prise de poids, l’hyperglycémie et le diabète sont moins fréquents. 2

1) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia »2) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381

Neuroleptiques typiquesSNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques

100


Halopéridol

Ref 2013/05

1) The World Journal of Biological Psychiatry, 2012; 13: 318-378 : « Guidelines for treatment of schizophrenia »2) Cochrane 2002, Update 2010 in Issue 8: Haloperidol dose for the acute phase of schizophrenia3) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3914) Compendium Suisse des médicaments 2013

• L’halopéridol est le NL typique le mieux évalué et son efficacité dans le traitement de la schizophrénie aiguë a été démontrée. 1

• Différents essais randomisés ont montré que, lors d’un premier épisode, l’halopéridol utilisé à faibles doses (< 5mg) était approprié et n’était pas inférieur à de plus hautes doses. 1

• Lors de schizophrénie aiguë, une revue Cochrane a montré que de faibles doses d’halopéridol (3-7.5 mg/j) n’étaient pas inférieures à de plus hautes doses (>7.5-15 mg/j) mais causaient moins d’EI extrapyramidaux. 2

• Au niveau des EI, l’halopéridol a un effet sédatif faible et semble moins à risque que d’autres NL de provoquer des torsades de pointes. 3

• Existe aussi sous forme dépôt (voie i.m.) : Haldol° Decanoas 4

101

SNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques typiques


Neuroleptiques atypiques – ProfilsSNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques

102


Clozapine (Leponex°) (1/5)

2010/11

1) Cochrane Library 2009: Issue I: “clozapine versus typical NL… schizophrenia”2) Rev Prescrire 2007; 27 (290): 9073) Am J Health-Syst Pharm 2010; 67: 27-374) Martindale 36th edition 2009; 981-984

« most efficacious but most dangerous » !

• Semble plus efficace pour réduire les symptômes de la schizophrénie (amélioration clinique, moins de rechutes) que les NL typiques, mais peu de données faible niveau de preuve. 1

• Est le traitement le plus efficace chez les patients souffrant de schizophrénie et qui ne répondent pas à un traitement adéquat mené avec d’autres NL. 1,3

Effets indésirables particuliers :

• Agranulocytose (incidence: 0,5 à 2%) : la détection précoce du trouble et l’arrêt immédiat du médicament sont les conditions sine qua non d’une évolution favorable. Elle semble plus fréquente chez les enfants, adolescents et personnes âgées 1

Les agranulocytoses ne sont pas les seuls EI mortels de la clozapine (cf. troubles digestifs). 2,4

SNC III – Schizophrénie – Neuroleptiques atypiques

103



2011/11

1) Rev Prescrire 2009; 29 (303): 23-252) Martindale 36th edition 2009; 981-9843) The Cochrane library 2010; Issue 11 « Clozapine versus other atypical… for schizo. »

• Myocardite, le risque est augmenté et peut dans de rares cas être fatal. 2

• Potentiel épileptique plus élevé qu’avec la chlorpromazine. 2

• Peu ou pas de syndromes extrapyramidaux 2 (chez 40% des patients, il y a même une amélioration des dyskinésies tardives sous clozapine)

• Somnolence, hypotension artérielle (19% des patients), tachycardie réactionnelle (25% des patients), nausées, vomissements, hypersalivation (1/3 des patients 1,2).

• Prise de poids, risque de diabète 2

• Troubles de la motilité digestive graves liés à ses effets atropiniques. 2

Une revue Cochrane a mis en évidence que :

• La clozapine se différencie des autres NL atypiques par ses EI plutôt que par une différence d’efficacité. 3

• Les patients sous clozapine ont un taux de sortie d’étude lié aux EI plus important que ceux sous olanzapine ou risperidone. 3


104



Ref 2013/11

1) Compendium Suisse des Médicaments 20132) Martindale 36th edition 2009; 981-984

Monitoring sanguin :• On estime qu’un patient sur 50 à 70 verra son nombre de

leucocytes diminuer, ce qui le rendra vulnérable aux infections. Cet effet indésirable est réversible à l’arrêt du ttt. 2

• Avant d’instaurer le traitement, une numération leucocytaire totale doit être effectuée et la formule sanguine différentielle établie afin de s’assurer que le patient présente des valeurs leucocytaires normales. 1

• Une numération hebdomadaire des leucocytes devra être effectuée pendant les 18 premières semaines de traitement. Par la suite, ce contrôle doit être effectué au moins une fois par mois pendant toute la durée du traitement et poursuivi durant 4 semaines après l’arrêt du ttt. 1

• Lorsque le médecin rédige une ordonnance pour de la clozapine, il doit y apposer la mention «CFS» (CFS= contrôle de la formule sanguine). 1


105



Update 2013/05

1) Forum Med Suisse 2012; 12 (11): 237-240

Substitution avec un générique de la clozapine :

• Chez certains patients stabilisé avec la préparation originale, le passage au générique peut présenter une efficacité insuffisante. 1

• Cette efficacité insuffisante, malgré une bioéquivalence démontrée peut s’expliquer par des différences au niveau de la population (patients vs volontaires sains) et/ou de la situation (ttt long terme vs dose unique). 1

• A l’heure actuelle, la FDA exige que, pour les génériques de la clozapine, la bioéquivalence soit démontrée chez des patients, à l’état d’équilibre, à une dose d’entretien élevée. 1

En pratique : il convient d’initier une préparation clairement définie, puis par la suite, d’éviter si possible les changements de préparation. 1


106



Ref 2013/11

1) Compendium Suisse des médicaments 2013 2) Am J Health-Syst Pharm 2010; 67: 27-37

Autre indication :

• La clozapine est supérieure aux autres NL pour réduire les comportements suicidaires chez les patients schizophrènes. 2

• En Suisse, la clozapine est indiquée pour réduire (à long terme) le comportement suicidaire récurrent lors de schizophrénie ou en cas de trouble schizoaffectif. 1


107


Olanzapine (Zyprexa) (1/2)

2010/11

1) The Cochrane Library 2010; Issue 3: «Olanzapine….. for schizophrenia»2) Martindale « The complete drug reference »36 th ed., Pharmaceutical Press 2009

Certaines études suggèrent que l’olanzapine est aussi efficace que l’halopéridol contre les symptômes positifs de la schizophrénie mais serait par contre plus efficace contre les symptômes négatifs sur le court terme et probablement aussi sur le long terme. 2

Analyse Cochrane : 1 études comparatives olanzapine versus autres NL atypiques (50 études, n=9500 mais plus de 50% des patients exclus des résultats car sortis de l’étude soit pour EI ou raison inconnue)

• Efficacité : l’olanzapine est un peu plus efficace que l’aripiprazole, la quétiapine et la risperidone. Par contre elle a une efficacité similaire à l’amisulpride et à la clozapine. 1

• Le principal inconvénient de l’olanzapine par rapport à tous les autres NL atypiques à l’exception de la clozapine, est la prise pondérale et les problèmes métaboliques qui y sont associés. 1


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Olanzapine (Zyprexa) (2/2)

Ref 2011/11

1) The Cochrane Library 2010; Issue 3: «Olanzapine….. for schizophrenia»2) N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-12233) Rev Prescrire 2011; 31 (335): 664-6654) Martindale 36th edition 2009; 1012-10145) Rev Prescrire 2010; 30 (320): 426

Les résultats de l’analyse Cochrane 1 vont dans le même sens que ceux trouvés dans l’étude CATIE.

Etude CATIE: l’olanzapine, aux doses relativement élevées employées, est un peu plus efficace que les autres NL atypiques et la perphénazine mais au prix d’une prise de poids et d’effets métaboliques plus importants. 2

EI principaux :- Prise de poids, augmentation de l’appétit 4,1,3

- Sédation 4,3)

- Troubles de la glycémie et des triglycérides 4,1,3

- Risque de thromboembolie veineuse 3

- Risque de mort subite (comparable aux autres NL atypiques) 5

- Effets muscariniques (bouche sèche, constipation) 4

- Troubles sexuels souvents rapportés 5,3


109


Olanzapine injectable dépôt (1/2)

2010/11

Forme injectable dépôt (Zypadhera°) non-commercialisé en CH :• En France, début 2010, Zypadhera° est commercialisé pour

le traitement de maintien chez les patients adultes schizophrènes suffisamment stabilisés par olanzapine orale. 2

• Les résultats de l’évaluation clinique de l’olanzapine injectable d’action prolongée n’ont pas montré de supériorité en terme d’efficacité par rapport à l’olanzapine orale. Absence de comparaison avec l’halopéridol sous forme injectable. 2

• Lors des essais cliniques, ~2% des patients ont été exposés à des surdoses. Les manifestations cliniques de ces surdoses sont survenues le plus souvent dans les 5 heures : 2 sédation sévère pouvant aller jusqu’au coma, convulsions, confusion pouvant aller jusqu’au délirium, faiblesse et effets indésirables extrapyramidaux. 1,2

• Le steady state n’est atteint qu’après 8 semaines. 1

1) Arznei-telegramm 2009; 40 (2): 232) Rev Prescrire 2010, 30 (317): 181


110


Olanzapine injectable dépôt (2/2)

forme injectable dépôt (Zypadhera°) (suite) :

• Zypadhera° se présente sous forme d’une poudre à reconstituer. Un volume de solvant défini ainsi que le volume à injecter prescrit doivent être prélevé et le matériel nécessaire à l’injection n’est pas fourni dans le compartiment. 1

risque d’erreurs (doses, matériel employé…)

• D’autres neuroleptiques d’action prolongée, à savoir la rispéridone (Risperdal Consta°) 2 , palipéridone (Xeplion°) ou l’halopéridol (Haldol decanoas°), sont disponibles en CH. 2

• L’olanzapine injectable d’action prolongée est à éviter, même chez les patients schizophrènes qui ont des difficultés à prendre un neuroleptique tous les jours. 1

• La forme injectable du Zyprexa° (action rapide) est destinée au ttt par voie intramusculaire de l’agitation chez les schizophrènes ou en cas d’épisode maniaque aigu lorsque le ttt par voie orale n’est pas adapté. 3

1) Rev Prescrire 2010, 30 (317): 1812) Pharmavista, 09.20113) Rev Prescrire 2004; 247 (24): 98-100


111Ref 2011/11


Rispéridone (Risperdal°)

2010/11

1) Martindale « The complete drug reference »36 th ed., 20092) Cochrane library 2009: Issue 4:“Risperidone dose for schizophrenia“3) Cochrane library 2010: Issue 1:“Risperidone versus placebo for schizophrenia“

• De nombreuses anciennes études ont comparé la rispéridone avec l’halopéridol. Comme elles présentent des faiblesses méthodologiques, il est toutefois difficile de démontrer une différence d’efficacité. 1

• Le bénéfice apporté par la rispéridone est marginal par rapport à l’halopéridol ou à d’autres NL classiques 1 ou même encore par rapport au placebo. 3

• Bien que les EI extrapyramidaux semblent peu fréquents, ils surviennent relativement souvent 3 et s’approchent de ceux de l’halopéridol lorsque la dose est supérieure à 10 mg/j (dose maximale recommandée pour la rispéridone = 16 mg/ j). 1

• L’augmentation de la prolactine et les EI sexuels qui s’en suivent ont aussi été rapportés dans les essais analysés. 3

• Dose optimale selon Cochrane : doses entre standard-basses (4-<6 mg/j) et standard-hautes (6-<10); plus bas: trop peu d’effets; plus haut : trop d’EI extrapyramidaux. 2


112


Risperdal Consta° (1/4)

Ref 2013/05

1) Compendium Suisse des Médicaments 20132) Pharmacist’s Letter 2003; (191212)3) arznei-telegramm 2004; 35 (4): 44

Indication officielle: 1 Traitement d’entretien des maladies psychotiques de types schizophréniques, après instauration du traitement par un NL à libération non retardée.

• Pas d’expérience chez les < de 18 ans.

• Pas autorisé en cas de psychoses de la personne âgée démente.

Galénique et cinétique:

• Préparation injectable à longue durée d’action. 2

• 3 dosages à disposition (25 mg, 37.5 mg et 50 mg) 1

• Le pic de concentration est atteint après 4 semaines. 2

• Des concentrations sériques constantes ne sont atteintes qu’après la quatrième injection. 3

• Intervalle entre les doses: 1 injection toutes les 2 semaines 1,2


113



Ref 2007/11

1) Rev Prescrire 2004; 24 (255): 732-735 2) arznei-telegramm 2004; 35 (4): 443) Afssaps, Lettre aux prescripteurs 3/7/064) Safety Labelling Changes Approved by FDA… Sept. 20065) Rev Prescrire 2006; 26 (278): 815

Effets indésirables :

• Lors de dosage élevé (50mg), les effets extrapyramidaux sont très fréquents et nécessitent chez ¼ des patients un ttt anticholinergique. 2

• Risque de résurgence de délires/hallucinations dans les premières semaines suivant la 1ère injection (voir précautions). 3,5

• Des cas d’ostéodystrophies ont été décrits chez l’animal alors que cet effet n’était pas connu sous rispéridone par voie orale. 1

• Surmortalité chez patients âgés traités pour démence. 4

Précautions :

• Tolérance et efficacité de la rispéridone à tester avec la forme orale avant la mise en route du traitement injectable. 3


114



Ref 2013/11

1) «RisperdalCONSTA®LP: Modifications du résumé des caractéristiques …du bon usage», Afssaps, 3.7.20062) Compendium Suisse des médicaments 20133) DTB 2012; vol 50 (9): 102-105

Précautions (suite) :

• Temps de latence de 3 ou 4 semaines entre l’injection et l’effet clinique 1,2 l’administration de la forme orale doit être poursuivie pendant les 3 à 4 premières semaines de ttt par Risperdal Consta° 2 à la posologie efficace utilisée avant l’instauration de la forme injectable. 1,3

• La posologie initiale de la forme injectable doit tenir compte de la dose orale reçue avant l’instauration du traitement. 1


115

1



Ref 2009/11

1) Afssaps, Lettre aux prescripteurs 3/7/062) arznei-telegramm 2004; 35 (4): 443) Rev Prescrire 2009; 29 (307): 341

Précautions : (suite) • Traitement par Risperdal Consta° pas recommandé chez patients

traités par > 6 mg de rispéridone sous forme orale. 1

• Surveillance accrue des patients pendant les 3-4 premières semaines de traitement (risque de décompensation). 1

• Attention lors de l’augmentation de la dose (possible déjà après 4 semaines): la particularité pharmacocinétique peut entraîner un surdosage au bout de 3 à 4 injections (agitation, akathisie, anxiété, attitude agressive, etc.). 2

Point de vue de Prescrire 3 : • Progrès thérapeutique par rapport à d’autres NL inj. à action

prolongée (flupentixol, halopéridol, etc.) pas démontré. • Utilisation plus compliquée (conservation au réfrigérateur, reconstitution avant

administration..). • Un arrêt prématuré du NL oral expose à un sous-dosage les

résurgences de délire ou d’hallucinations.


116


Palipéridone (Invega°) (1/3)

Ref 2013/11

1) Rev Prescrire 2007; 27 (287): 651-6522) Pharmacist’s Letter 2007; 23 (230512)3) arznei-telegramm 2007; 38 (8): 73-744) Krankenhauspharmazie 2008; 16 (29): 1 – 45) Compendium Suisse des médicaments 20136) DTB 2012; vol 50 (9): 102-105

• Palipéridone = métabolite actif de la rispéridone. 6 La palipéridone est disponible sous forme de comprimé à libération prolongée (Invega°) 5. Ils ne doivent pas être partagés 4,5

• Posologie : 6 (3-12) mg, le matin. 1,5 Augmentation de la dose par pallier de 3 mg à intervalle de 5 jours. 5 Adaptation de la dose en cas d’IR. 2

L’absorption dépend de l’alimentation à prendre toujours à jeun ou toujours avec un repas. 3,4

• L’enveloppe des cprs retards ne se dissout pas et se retrouve intacte dans les selles. 1,2,4 Prescrire juge qu’il s’agit d’un gadget non dépourvu de risques (obstruction digestive possible?) 1


117



1) Rev Prescrire 2007; 27 (287): 651-6522) Rev Med Suisse 2009; 5: 138-1423) arznei-telegramm 2007; 38 (8): 73-744) Krankenhauspharmazie 2008; 16 (29): 1 – 45) Rev Prescrire 2012; 32 (344): 411

• EI : le profil d’EI de la palipéridone par voie orale est superposable à celui de la rispéridone. 3,5 Le suivi après commercialisation dans certains pays n’a pas mis en évidence d’EI encore non-connu. 5

• IA : métabolisation faible par le CYP2D6/3A4. 4 (contrairement à la rispéridone qui est fortement métabolisée par le CYP2D6). 2

Études : • Il n’existe aucune étude vs rispéridone ou halopéridol. 3,2

• 3 études de 6 semaines ont montré une supériorité de la palipéridone par rapport au placebo, mais pas vis-à-vis de l’olanzapine. 1 Malgré la brièveté des études, 34 à 57% des participants ont interrompu le traitement prématurément. 3


118Update 2013/05


1) Cochrane Library 2009, Issue 4: « Oral Paliperidone for schizophrenia »2) Am J Health-Syst Pharm 2008; 65: 401 – 4133) Rev Prescrire 2007; 27 (287): 651-6524) Rev Med Suisse 2009; 5: 138-1425) Am J Health-Syst Pharm 2008; 65:2122-2125

Études : (suite)

• Selon Cochrane, palipéridone plus efficace que placebo mais EI sont similaires à ceux de la rispéridone, excepté une augmentation considérable du taux sérique de prolactine 1 (et de

tachycardie 4). Toutefois, aucune comparaison directe entre les 2 substances n’est disponible (une seule étude sur 6 j!).

• Pas de preuves publiées qui suggèrent que la palipéridone spot plus efficace que la rispéridone ou autre NL atypiques. Efficacité similaire de > 6 mg palipéridone à 10 mg d’olanzapine. 1

• Balance bénéfice-risque de la palipéridone correspond à celui de la rispéridone qui, pour sa part, ne présente aucun avantage tangible vs NL classiques comme pex. l’halopéridol. 3 Cas (rares) de convulsion et de fibrillation auriculaire décrits 5


119


2009/11


Paliperidone injectable : Xeplion°

Update 2013/11

1) Compendium Suisse des médicaments 20132) Rev Prescrire 2012; 32 (344): 4113) Rev Prescrire 2013; 33 (353): 1834) DTB 2012; vol 50 (9): 102-105

• Des seringues prêtes à l’emploi d’une suspension à libération prolongée (Xeplion°) sont disponibles aux dosages de 25, 50, 75, 100 et 150 mg. 1,4

• Xeplion° paraît plus facile à utiliser que Risperdal Consta° : 2,3

injection toutes les 4 semaines au lieu de 2 semaines absence de supplémentation orale lors de l’instauration du ttt au lieu de 3-4

semaines de supplémentation orale par rispéridone suspension injectable prête à l’emploi au lieu d’une poudre à reconstituer conservation à max. 30°C au lieu du réfrigérateur

• Mais faute de comparaison directe, il n’est pas démontré que la balance bénéfices-risques du Xeplion° soit au moins équivalente à celle d’autres NL à action prolongée. 2,3

• Le profil d’EI est globalement semblable à celui du Risperdal Consta°, à quelques exceptions près, notamment des réactions au site d’injection. 2


120


Quétiapine (Seroquel°) (1/3)

Ref 2013/05

1) The Cochrane Library 2010; Issue 1: «Quétiapine….. for schizophrenia»2) Compendium Suisse des médicaments 2013

• La quétiapine est indiquée dans le ttt de la schizophrénie chez l’adulte et chez l’adolescent dès 13 ans. 2 Est aussi indiquée pour les épisodes maniaques lors de troubles bipolaires, à titre de monothérapie pendant 12 semaines ou en association au lithium ou au valproate durant 3 à 6 semaines; ou lors des épisodes dépressifs lors de troubles bipolaires. 2

• Une revue Cochrane révèle que les données de comparaison entre la quétiapine et d’autres NL atypiques issues de RCT ont une valeur très limitée de part les biais rencontrés dans ces essais ou les suppositions émises par les auteurs. 1

• La meilleure preuve à tirer de ces RCT est que la plupart des patients qui commencent un traitement avec la quétiapine va stopper sa prise après quelques semaines. 1


121


Ref 2013/05

1) N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-12232) The Cochrane Library 2010; Issue 1: «Quétiapine….. for schizophrenia»3) Pharmacist’s Letter 2007; 23 (231008)4) Pharmacist’s Letter 2007; 23 (230776)5) Martindale « The complete drug reference »36 th ed., Pharmaceutical Press 20096) Compendium Suisse des médicaments 2013

• La quétiapine serait moins efficace que l’olanzapine 1,2 et que la rispéridone 2 mais comparable aux autres NL atypiques et à la perphénazine. 1

• Une revue systématique a révélé une efficacité comparable avec les NL classiques. 5

• La quétiapine n’a présenté aucune efficacité sur les symptômes négatifs. 5

• La quétiapine a été associée à des abus éviter de la prescrire aux patients ayant des antécédents d’abus de substances. 3

• Un comprimé «extended-release» (Seroquel° XR) est également disponible. 6 Il doit être pris à jeun ou avec un en-cas (< 300 kcal), pour éviter que les aliments augmentent son absorption. 4,6


122




2010/11

1) N Engl J Med 2005; 353 (12): 1209-12232) Information Astra Zeneca, juin 20093) The Cochrane Library 2010; Issue 1: «Quétiapine….. for schizophrenia»

EI:

•L’incidence des EI anticholinergiques est plus importante sous quétiapine; 1 En comparaison avec d’autres substances, elle produit légèrement moins de symptômes extrapyramidaux et d’augmentation de la prolactine. 3

•Moins de prise de poids que sous olanzapine 1,3 mais plus que sous rispéridone. 3

•Hyperglycémie (parfois extrême) décrite chez 10% des patients sous quétiapine. 2

•Cas de neutropénie et d’agranulocytose. 2

•Risque de cataracte contrôle recommandé tous les 6 mois toute la durée du traitement. 2


123


Amisulpride (Solian°)

Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 381-3912) Cochrane Library 2010, Issue 6: « Amisulpride… for schizophrenia »3) Martindale 36th edition 2009: 961

• Benzamide substituée qui appartient à la même classe que le sulpiride (Dogmatil°). 1

• Selon Cochrane, il y a assez peu d’études randomisées comparant l’amisulpride avec d’autres NL de seconde génération. Seuls des essais le comparant à l’olanzapine à la rispéridone et à la ziprasidone sont disponibles. 2

• L’amisulpride est d’efficacité similaire à l’olanzapine ou à la rispéridone mais a l’avantage d’exposer le patient à un risque moindre d’EI tels que prise de poids ou augmentation de la glycémie. La fréquence d’apparition d’EI extrapyramidaux est similaire pour ces trois molécules. 2

• Des EI gastrointestinaux et une hyperprolactinémie peuvent survenir lors de l’utilisation d’amisulpride. 3 Un allongement de l’intervalle QT peut survenir et dans de rares cas conduire à des torsades de pointes. 3


124


Aripiprazole (Abilify°) (1/5)

Ref 2013/05

1) Cochrane Library 2011, Issue 8: «Aripiprazole vs placebo for schizophrenia»2) Compendium Suisse des médicaments 2013

• L’aripiprazole est un des NL les plus récemment introduit sur le marché pour le traitement de la schizophrénie. 1

• Effet essentiellement attribué à son activité : agoniste partiel D2 et 5HT1a + antagoniste 5HT2a. 2

• Posologie : 2

dose initiale : 10 à 15 mg 1x/j

dose d’entretien recommandée : 15 mg/j

dose max. : 30 mg/j (pas de preuve d’efficacité si dose > 15 mg/j)

• Informations pratiques :

Peut être pris indépendamment des repas. 2

Métabolisé largement par les CYP 3A4 et 2D6. 2


125



Ref 2013/05

1) The Medical Letter, éd. franç. 2005; 27 (23): 123-1242) Compendium Suisse des Médicaments 20133) Rev Prescrire 2005; 25 (259): 181-1864) Cochrane Library 2010, Issue 1: «Aripiprazole vs typical… for schizophrenia»

Efficacité :

• Selon des études financées par la firme : efficace pour le ttt à court terme et le ttt de maintien de la schizophrénie, pour le ttt des épisodes maniaques aigus et le traitement de maintien du trouble bipolaire I 1 (indication officielle CH: schizophrénie et traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires et prévention de leurs récidives. 2)

• Pas d’études comparatives conduites à large échelle et de manière indépendante difficile de juger de l’efficacité relative. 1

Cette molécule semble prometteuse, surtout du point de vue des EI moindres qu’elle provoque, mais les études sont actuellement peu nombreuses. Il est nécessaire d’en avoir de nouvelles, en particulier sur le long terme. 3,4


126



Ref 2013/05

1) Cochrane Library 2009; Issue 4: « Aripiprazole versus ….for schizophrenia »2) Rev Prescrire 2009; 29 (312): 7293) Compendium suisse des médicaments 2013

Place dans la thérapie :

Selon une revue Cochrane (seulement 2 études): 1

• L’aripiprazole semble moins efficace que l’olanzapine mais mieux toléré en terme d’effets métaboliques et de sédation. 1

• Efficacité similaire à la rispéridone mais moins de dystonie, d’augmen-tation de la prolactinémie et de prolongation de l’intervalle QT. 1

• Pas d’essais versus autres NL atypiques. 1

Ttt de la schizophrénie chez l’adolescent: (CH: dès 13 ans; 3 F: dès 15 ans) 2

• Pas d’essais versus autres NL atypiques. 2

• Une seule étude versus placebo montre une efficacité à 6 semaines sans relation dose-efficacité. Par contre les EI extrapyramidaux (17% versus 5% sous placebo), la somnolence (16% versus 6%), les tremblements (7% versus 2%) ont été des EI dose-dépendants. 2

Chez les adolescents comme chez les adultes, l’aripiprazole n’apporte pas de progrès thérapeutique. 2


127



2006/11

1) Rev Prescrire 2005; 25 (259): 181-186

Effets indésirables : on observe les EI classiques des NL 1

• Effets extrapyramidaux :

• dans les conditions des essais, 15 à 30 mg d’aripiprazole provoque moins d’effets extrapyramidaux que 10 mg d’halopéridol. Par contre, il n’y a pas eu moins de troubles que sous 6 mg de rispéridone. 1

• parmi les troubles extrapyramidaux, seule l’akathisie est plus fréquente que sous placebo. 1

• dyskinésies tardives: pas démontré d’avantage par rapport à l’halopéridol. 1

• Prise de poids : paraît être du même ordre de grandeur que sous halopéridol mais moindre que sous olanzapine 1

• Diabète : un essai n’a pas trouvé de différence entre aripiprazole et olanzapine sur le risque de développer un diabète. 1


128



Ref 2013/05

1) Rev Prescrire 2005; 25 (259): 181-1862) Compendium Suisse des médicaments 2013

Effets indésirables (suite) :• Hypotension orthostatique : plus que sous halopéridol mais

moins que sous olanzapine. 1 • Allongement de l’intervalle QT dose-dépendant : observé à

des doses supra-thérapeutiques. 1

• Surmortalité chez patients âgés déments. 1

• Dégénérescence rétinienne? Lithiase biliaire? Observation chez l’animal non évaluée chez l’homme. 1 il existe un doute

Interactions :

- Inducteurs du CYP 3A4: diminution de la [aripiprazole] sanguine avec pex la carbamazépine 1

- Inhibiteurs des CYP 3A4 et 2D6: augmentation de la [aripiprazole] sanguine (kétoconazole, la quinidine, la fluoxétine ou la proxétine) adapter les posologies 1

- Pas d’interaction avec les CYP 1A pas d’adaptation chez les fumeurs. 2


129


Sertindole (Serdolect°)

2009/11

1) arznei-telegramm 2006; 37 (8): 72-732) swissmedic 22/12/2006: „Atypisches NL Serdolect° … Einschränkungen“3) Rev Prescrire 2007; 27 (279): 94) Rev Prescrire 2008; 28 (291): 485) Arznei-telegramm 2009; 40 (5): 49-50

• Retiré du marché CH en 1998, en raison de ses EI cardiaques. 1,3

• En 2006, à nouveau admis par Swissmedic 2 pour le ttt de la schizophrénie, si échec avec au moins un autres NL. Des restrictions ont néanmoins été émises (contrôles, CI). 2 Pas de nouvelles données cliniques. 1

• Selon les études, pas plus efficace qu’autres NL 1,3

• EI : comparables aux autres NL atypiques. 3 mais en plus, peut prolonger l’intervalle QT 1,2 ECG avant et pendant le ttt (après 3 semaines, puis tous les 3 mois). 2 Selon données FDA risque de décès cardiaque et de mort subite 3x/5x plus haut que sous risperidone. 5

• CI chez les patients avec allongement de l’intervalle QT ou présentant un risque (hypokaliémie, hypomagnésémie, inhibiteurs du CYP3A4/2C6). 2

Conclusion PAS de place pour le sertindole. 1,3,4


130


Asénapine (Sycrest°) (1/2)

Update 2013/05

1) Compendium Suisse des médicaments 20132) Rev Prescrire 2012; 32 (342); 255-1 à 255-63) www.akdae.de (arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft)

• Nouveau neuroleptique atypique: Sycrest° (asénapine) cpr sublingaux; sur le marché Suisse depuis fin 2012.

• Indication: épisode maniaque aigu. 1,2 Par contre pas indiqué pour le traitement de la schizophrénie 1,2 (contrairement aux USA, la demande d’AMM dans cette indication a été refusée par l’Agence européenne du médicament). 2

• Efficacité: 2 (chez les patients atteints de schizophrénie, selon les essais du dossier d’évaluation clinique)

A court terme, il semble que l’asénapine ne fasse pas mieux qu’un placebo. 2

A long terme, l’asénapine n’est pas plus efficace que d’autres NL. 2

Elle n’apporte pas de progrès thérapeutique. En raison d’une efficacité insuffisante, elle n’a pas été autorisée dans la schizophrénie. 3


131


Update 2013/05

1) Rev Prescrire 2012; 32 (342); 255-1 à 255-6

• EI: L’asénapine présente le profil d’effets indésirables des neuroleptiques atypiques, auxquels s’ajoutent : 1

des hypoesthésies orales des réactions d’hypersensibilités (parfois graves)

et évtl. des atteintes hépatiques

Pour plus de détails concernant l’asénapine, voir le cours SNC II (Troubles bipolaires)


132

Asénapine (Sycrest°) (2/2)


Nouveaux NL atypiques

Système nerveux central III

133

Ilopéridone : approuvée en 2009 par la FDA pour le ttt de la schizophrénie (5mg 2x/j) (pas disponible en CH). 1,2

• Chimiquement apparentée à la rispéridone. 1

• Efficacité similaire aux autres NL atypiques mais nécessite une augmentation progressive à cause du risque d’hypotension. 1

En raison d’une balance bénéfice-risque négative, la commission pour les produits médicaux à usage humain de l’EMA a formulé, en décembre 2012, une opinion négative concernant l’ilopéridone et a recommandé de refuser son autorisation de mise sur le marché. 4

En mars 2013, suite à ce préavis négatif, la firme Vanda Pharmaceuticals Ltd a retiré sa demande de mise sur le marché au niveau européen. 5

Lurasidone : approuvée en 2010 par la FDA pour le ttt de la schizophrénie (40 et 80 mg 2x/j). Demande d’enregistrement en cours à l’EMA (demande déposée en octobre 2012). 6 Pas encore sur le marché CH. 3

Update 2013/05

1) The Medical Letter 2010; 32 (6): 21-232) Am J Health-Syst Pharm 2009; 66: 10633) The Medical Letter 2011; 33 (6): 21-234) EMA 2012; Refusal of marketing autorisation for iloperidone5) EMA 2013; Vanda Pharmaceuticals Ltd withdraws its marketing autorisation application for iloperidone6) www.publications.nice.org.uk 9 avril 2013 : ESNM15: Schizophrenia: lurasidone


Autres utilisations des neuroleptiques (NL)

Système nerveux central III

134


Synthèse

• Psychose chez le parkinsonien

• Etats d’agitation aiguë

• Troubles du comportement : enfants autistes dès 5 ans

• Hyperactivité chez enfants et adolescents < 19 ans

SNC III - Autres utilisations des NL

135


Principales indications officielles en CH

1) Compendium suisse des médicaments 2013


Schizophrénie la plupart des neuroleptiquescertains NL « cachés » (par ex. la dompéridone) ne sont pas indiqués dans la schizophrénie

Schizophrénie résistant à la thérapie et psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson

clozapine

Diminution au long cours du risque suicidaire en cas de récurrence d’un comportement suicidaire chez le patient schizophrène ou en cas de trouble schizoaffectif

clozapine

Démence avec troubles du comportement rispéridone

Nausées, vomissements halopéridol, perphénazine, promazine

Agitation, excitation halopéridol, clotiapine, levomépromazine, promazine, chlorprothixène, zuclopenthixol

Episodes dépressifs aigus associés à des troubles bipolaires quétiapine

Episodes maniaques aigus associés à des troubles bipolaires

rispéridone, olanzapine, quétiapine, chlorprothixène, zuclopenthixol, promazine

Douleurs chroniques, douleurs sévères halopéridol, perphénazine, chlorprothixène

Prurit perphénazine

Ref 2013/05 136


Indications fréquentes en pratique (1/2)

1) Med Hyg 2001; 2344: 977-9802) N Engl J Med 2006; 355 (15): 1525-15383) The Lancet 2004; 364: 453-4614) Rev Med Suisse 2005; 1: 1810-1813

Utilisation fréquente des NL chez des patients non psychotiques :

• Troubles du sommeil lorsque les BZD sont contre-indiquées. 1

• Troubles comportementaux, agitation et agressivité. 4

• Symptômes de suspicion, d’hostilité ou symptômes psychotiques chez des patients «borderline». 3

• Symptômes psychotiques qui surviennent fréquemment chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. 2

Dans ces indications, les doses de neuroleptiques sont plus basses que celles utilisées dans le traitement des états psychotiques. Leur utilisation ne devrait être envisagée que s’il n’y a aucune alternative plus sûre. 1


2006/11 137


Indications fréquentes en pratique (2/2)

1) JAMA 2010; 303 (16): 1582-1584

Utilisation fréquente des NL chez des patients non psychotiques : (suite)

• Malgré leur association à de nombreux effets indésirables sérieux et les différentes mises en gardes, les NL sont encore largement utilisés (du moins aux USA) de manière off-label. 1

• Certaines études montrent que dans quelques cas, les médecins ne sont même pas conscients qu’ils prescrivent ces médicaments de manière off-label. 1

• Les NL sont encore largement prescrits lors de dépression majeure, de maladie d’Alzheimer ou autre type de démence, et dans les désordres post-traumatiques. 1


2010/11 138


Neuroleptiques chez le parkinsonien

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 3212) BMJ 2008; 337: 5243) Compendium Suisse des médicaments 2013

• Des troubles psychotiques surviennent souvent au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson. Les antiparkinsoniens dopaminergiques peuvent provoquer ou aggraver des troubles psychotiques. 1

• Le traitement consiste d’abord à diminuer la dose des antiparkinsoniens, afin de trouver le meilleur compromis entre réduction des troubles psychotiques et le contrôle des symptômes parkinsoniens (un arrêt brutal du dopaminergique expose à un risque de syndrome malin des NL) 1

• La réduction de la dose des médicaments dopaminergiques reste souvent insuffisante. 1

• Les NL atypiques devraient probablement être le ttt de 1er choix chez les personnes qui souffrent de maladie de Parkinson et qui ont des hallucinations. 2

• La clozapine est le NL dont l’évaluation dans cette situation est la moins réduite et la plus favorable 1 (seul NL autorisé dans cette indication en CH). 3

SNC III - Autres utilisations des NL – Parkinson

Ref 2013/05 139


Etats d’agitation (1/4)

1) Med Hyg 2003; 61 (2450): 1743-17492) Rev Med Suisse 2005; 1: 1810-18133) Rev Cochrane 2010; Issue 6 « Chlorpromazine for treating aggression or agitation due to psychosis »

Agitation = problème clinique important tant en médecine somatique qu’en psychiatrie (10% des traitements d’urgence psychiatriques) 3

• Définition : 1,2 trouble comportemental complexe et non spécifique d’une pathologie particulière qui se caractérise par

− incapacité à rester tranquille− augmentation de la réactivité à des stimuli− irritabilité− activités motrices ou verbales inadéquates− diminution du sommeil

• Prévalence : 0.8 à 1.0%. Plus fréquente chez les personnes âgées, chez les hommes de 30 à 34 ans et chez les femmes entre 45 et 49 ans. 2

SNC III - Autres utilisations des NL – Etats d’agitation

Ref 2011/11 140



1) Rev Med Suisse 2005; 1: 1810-18132) Rev Prescrire 2011, idées-forces ”Prendre en charge une agitation aiguë chez un adulte”

• Se manifestent davantage le week-end. En soirée, plus fréquents entre 18 et 21 h. 1

• Mesure de l’agitation : difficile. Plusieurs échelles sont utilisées (ex. « the ramsay sedation scale, the sedation agitation scale »); mais elles ne sont pas comparables entre elles. 1

• Diagnostic différentiel : 1,2

− étiologies organiques (hypoglycémie, épilepsie, douleur, AVC, etc.)

− toxiques (alcool, stupéfiants, sevrage, surdosage médicamenteux, interactions médicamenteuses (39% chez les personnes âgées))

− psychiatriques (accès maniaque, schizophrénie, bouffées délirantes aiguës, syndromes démentiels, attaque de panique, etc.). 1,2


Ref 2011/11 141



1) Med Hyg 2003; 61 (2450): 1743-17492) Rev Med suisse 2005; 1: 1810-18133) Rev Prescrire 2010, idées-forces ”Prendre en charge une agitation aiguë chez un adulte”

But du traitement de l’agitation :

diminution rapide de la violence et de l’agitation afin d’assurer la sécurité du patient et de son entourage et permettre l’établissement ou le ré-établissement aussi précoce que possible, d’une relation de collaboration entre le patient et ses soignants. 3

Traitement de l’agitation :

• Moyens non pharmacologiques :

approche relationnelle (attitude cohérente, ferme et tolérante du soignant, disponibilité, garder son calme, parler doucement, etc.); explication de ce qui va être fait, écouter avec empathie et compréhension, respecter une certaine distance physique. Protéger le patient agité et le personnel soignant (par ex. dans l’aménagement des locaux, dans la formation des soignants, soignants en effectif suffisant, etc.). Toute forme de violence de la part des soignants est à bannir. 3


2010/11 142



1) Rev Med suisse 2005; 1: 1810-18132) Rev Prescrire 2011, idées-forces ”Prendre en charge une agitation aiguë chez un adulte”3) Compendium Suisse des médicaments 20134) NICE 2005: ”violence” repris dans NICE 2009: ”schizophrenia” update5) Rev Cochrane 2010;

Traitement de l’agitation : (suite)

• Moyens pharmacologiques :

traitement étiologique quand la cause organique existe et qu’un traitement curatif est possible. 1,2

traitement sédatif avec nombre restreint de molécules, bien connues et privilégier la voie orale : 1,2

− Agitation aux urgences : 1er choix lorazépam (doses de 2 à 7,5 mg) : Existe en de nombreuses formes galéniques, peut être antagonisé (flumazénil: Anexate°).

− Chez les schizophrène violents : lorazépam 2 (dose de 0.5 à

2.0 mg toutes les heures à toutes les 6 heures) + halopéridol ou olanzapine en cas de psychose 4 (pas d’indication officielle en CH pour l’olanzapine). 3


Ref 2013/05 143


Chez les enfants autistes (1/2)

1) Pharmacist’s letter 2006; #2212052) N Engl J Med 2002; 347 (5): 314-3213) Am J Psychiatriy 2004; 161: 1125-1127 abstract

L’halopéridol est le traitement médicamenteux des troubles de comportement le mieux évalué chez les autistes, ayant démontré une efficacité, mais associé à des effets extrapyramidaux. 1

Essai sur une centaine d’enfants autistes de 5 à 17 ans durant 8 semaines avec rispéridone : 2

• La rispéridone, à des doses de 0.5-3.5 mg/j, semble diminuer l’agressivité, l’automutilation, les colères 2

• Les effets indésirables habituels n’ont pas semblé très importants et semblent s’atténuer avec le temps. Attention cependant à la prise de poids importante de ces enfants. 2

• L’essai était de courte durée: on n’a pas de données concernant les effets à long terme comme les dyskinésies tardives. 2

• L’essai n’a pas recherché la dose minimale efficace et n’a inclus que des enfants autistes: pas d’extrapolation possible pour des enfants touchés par d’autres troubles du comportement 3

SNC III - Autres utilisations des NL – Troubles du comportement


2007/11 144


1) Rev Prescrire 2009; 29 (308): 4252) Compendium Suisse des médicaments 20133) www.fda.gov (consulté le 16.10.2010)4) http://guidance.nice.org.uk/CG/Wave25/4 consulté le 19.04.2013

• En France, limitation des indications chez les enfants: la rispéridone n’est plus un traitement de l’autisme. Par contre extension d’indication aux adolescents avec retard mental avec troubles du comportement. Durée des ttt limitée à 6 semaines. 1

En Suisse, l’indication officielle 2013 pour le Risperdal° :

Dans le traitement symptomatique des troubles autistiques accompagnés de symptômes s’étendant surtout à l’hyperactivité et à l’irritabilité (y compris agressivité, automutilation, anxiété et

comportements répétitifs) chez les enfants dès 5 ans et les adolescents. 2

• Fin 2009 aux USA, la FDA a approuvé l’aripiprazole pour le traitement de l’irritabilité associée à l’autisme chez l’enfant dès l’âge de 6 ans. 3

• Publication d’une nouvelle guideline de NICE concernant la prise en charge des enfants autistes prévue pour août 2013… 4


Chez les enfants autistes (2/2)


Ref 2013/05 145


1) Forum Med Suisse 2013: 13 (8): 159-1632) Arznei-telegramm 2008: 39 (6): 69 – 70

• Depuis quelques années, de plus en plus de NL sont prescrits chez les enfants et adolescents. 1

• Une étude hollandaise a montré que l’utilisation d’antipsychotiques chez les jeunes < 19 ans a doublé de 1997 à 2005 (de 30 à 68 utilisations par 10’000 jeunes/an) : 2

Alors que l’utilisation des NL classiques est restée constante, la prise de NL atypiques a été multipliée par neuf. 2

C’est souvent dans la classe d’âge entre 5 et 9 ans que la prescription s’intensifie. 2

• De plus en plus d’enfants et adolescents prennent des NL lors de troubles du comportement tels qu’un « attention deficit and hyperactivity syndrome » (ADHS), comportement (auto-)agressif ou autisme; de troubles affectifs ou bipolaires et de troubles de la personnalité. 1


Enfants et adolescents (1/3)


Update 2013/05 146


1) Arznei-telegramm 2008: 39 (6): 69 – 702) International Review of Psychiatry 2008; 20(2): 195 – 2013) Pharmacist’s Letter 2010; 26 (260102)4) JAMA 2009; 302 (16): 1765-17735) Forum Med Suisse 2013: 13 (8): 159-163

• Contrairement à l'innocuité suggérée et la soi-disant bonne tolérance, les EI tels sédation et EI extra-pyramidaux sous NL atypiques semblent plus fréquents et plus prononcés chez les enfants que chez les adultes. 1,3

• Il n’y a aucun argument voulant que la fréquence des EI des NL chez les enfants et adolescents soit inférieure à ce qu’elle est chez les adultes. 5

Sélection rigoureuse du ttt antipsychotique et surveillance du ttt ainsi que la survenue d’éventuels EI chez les jeunes. 2,3

De manière à prévenir les troubles métaboliques, une surveillance adéquate du traitement par NL est nécessaire, avec contrôle régulier du poids lors de chaque consultation de routine. 5

Nécessité de nouvelles études avec les antipsychotiques en pédiatrie sur le long terme. 2-4


Enfants et adolescents (2/3) SNC III - Autres utilisations des NL – Troubles du comportement

Update 2013/05 147


1) JAMA 2009; 302 (8): 833-8342) Forum Med Suisse 2013: 13 (8): 159-1633) Compendium Suisse des médicaments 2013

• Les EI métaboliques sont un gros problème surtout dans cette tranche d’âge, car cela peut affecter la croissance et le développement des jeunes, d’autant plus qu’ils vont être exposés au médicament des dizaines d’années 1,2 limiter au maximum la prescription. 1

• Liste de NL qui ont une indication en CH chez les enfants : 3

Haldol° (halopéridol) : dès 3 ans

Risperdal° (rispéridone)

Seroquel° (quétiapine) : schizophrénie 13 ans, troubles bipolaires 10 ans

Abilify° (aripiprazole) : dès 13 ans (schizophrénie)


Enfants et adolescents (3/3) SNC III - Autres utilisations des NL – Troubles du comportement

Ref 2013/05 148


«Top 10» des neuroleptiques


SNC III

149


Update 2013/05

1) Top 20 global products.2011: http://www.imshealth.com (consulté le 5 avril 2013)2) The Cochrane Library 2010; Issue 3: «Olanzapine….. for schizophrenia»3) BMJ 2011; 342: d1126

Dans la plupart des pays industrialisés, les NL atypiques sont devenus les médicaments de 1ère ligne chez les patients souffrant de schizophrénie. 2,3

• En 2011, 3 neuroleptiques atypiques font partie du top 20 des ventes de médicaments dans le monde : 1

6ème la quétiapine10ème l‘aripiprazole12ème l‘olanzapine

Réalisant à eux trois un chiffre d‘affaires de 19.6 millards de US$. 1

• En 2011, l‘aripiprazole et la quétiapine restent toujours les NL les plus vendus aux USA. 1

150

Quelques chiffresSNC III


Update 2013/05

Prescription des NL entre 2007 et 2012(groupe témoin)

Système nerveux central III – Top 10 des neuroleptiques

1) Source de données brutes : OFAC (2012)

92.8% des coûts de cette classe en 2012

151


SNC III

Démences

152

V. Kälin

C. Delafontaine, P. Erni, D. Herrmann, C. Lattmann, M. Ruggli, G. Schiffmann, S. Vollenweider


• Définitions, Généralités, Facteurs de risque• Diagnostic, Biomarqueurs• Physiopathologie et évolution de la maladie d’Alzheimer • Evaluations des fonctions cognitives • Interventions non médicamenteuses• Interventions médicamenteuses :

Guidelines – place des anti-démences Inhibiteurs de la cholinestérase Antagonistes du récepteur NMDA Associations Pharmacoéconomie Autres traitements

• Mesures préventives• Troubles du comportement – Neuroleptiques• Réflexions pour le futur

Cercles de qualité pharmaciens-consultants et auditeurs

SNC III – Démences - Plan

153


SNC III – Démences


• Le bénéfice des anti-démences sur les fonctions cognitives est modeste et transitoire. Par contre, les effets indésirables et les interactions sont nombreux et potentiellement graves.

• Attention surtout aux risques cv et à leurs conséquences : chutes, hospitalisation pour syncope, bradycardie et pose de pacemaker.

• Si un anti-démence est prescrit : suivi et réévaluation de l’utilité du traitement régulièrement.

• Pas d’efficacité des anti-démences dans les stade de MCI («mild cognitive impairment»).

• Pas d’efficacité du ginkgo ni en traitement ni en prévention des démences.

• Les statines, l’aspirine, les vitamines, la DHEA et le calcium n’ont aucun effet préventif ou thérapeutique sur la maladie d’Alzheimer.

154Update 2013/05




• L’association I-AChE + mémantine n’est pas recommandée, et non remboursée en Suisse.

• L’efficacité des thérapies non-médicamenteuses dans les troubles du comportement associés aux démences est avérée.

• L’accompagnement psychosocial est fondamental dans la prise en charge des patients souffrant de démence.

• Réserver l’emploi des NL aux patients ayant des troubles du comportement sévères (dangereux pour eux-mêmes ou leur entourage).

• L’intérêt du NL est à réévaluer régulièrement . Utiliser le dosage le plus faible et la durée de ttt la plus courte possibles.

155Update 2013/05



Résumé des modifications importantes (1/2)

• Ni les facteurs génétiques ni l’imagerie électronique ne permettent de prédire le risque de développer la maladie d’Alzheimer

• Une Stratégie Nationale Suisse en matière de démence est en cours d’élaboration: elle sera en place à l’automne 2013, et applicable pour la période 2014-2017.

• Les experts suisses ont publié en 2012 un consensus sur le diagnostic et le traitement des patients atteints de démence: ils ne limitent pas l’usage des anticholinestérasiques ni de la mémantine; le ginkgo n’est pas recommandé.

• La HAS prend position: les anticholinestérasiques et la mémantine n’apportent pas d’amélioration du service médical rendu dans la maladie d’Alzheimer. Justificatif: manque de données établissant un intérêt thérapeutique à long terme, et risque de survenue d’EI et d’interactions.

156Update 2013/05



Résumé des modifications importantes (2/2)

• Les interventions non-médicamenteuses sont une part essentielle de la thérapie de la démence, ainsi que des troubles du comportement associés aux démences. Elles ont pour cible les patients et leurs aidants.

• La Société américaine d’hypertension a publié une prise de position en 2012.

• Etude DOMINO (effet du donépézil au stade modéré à sévère) : difficile de tenir compte des conclusions des auteurs.

• Pour les experts suisses, l’efficacité du traitement I-AChE + mémantine a été trop peu évaluée; cette association (non-

remboursée dans la LS) ne doit pas être utilisée.

• Avis divergeant concernant l’arrêt du traitement anti-démence.

• Unanimité des directives pour un usage limité des neuroleptiques dans les troubles du comportement associés aux démences.

157Update 2013/05



Définition selon le DSM-IVApparition de déficits cognitifs multiples se manifestant par : 1

• Altération de la mémoire (capacité altérée d’apprendre des informations nouvelles et de se souvenir des informations apprises antérieurement) et

• Au moins un des éléments suivants :− aphasie (perturbation du langage)− apraxie (altération de la capacité à réaliser une activité motrice malgré

des fonctions motrices intactes)− agnosie (impossibilité de reconnaître ou d’identifier des objets malgré

des fonctions sensorielles intactes)− perturbation des fonctions exécutives (faire des projets, organiser,

ordonner dans le temps, avoir une pensée abstraite)

• Ces perturbations entravent significativement les activités sociales et professionnelles et représentent un déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur. 1

ndlr: DSM-5 publié en 2013! Vous trouvez les modifications les plus importantes dans les documents du cours (format pdf): «Changes from DSM IV to DSM 5».

1) DSM-IV 1996

2008/11 158



Différentes démences

Ref 2013/05 159

Démences(Liste non exhaustive)

Quelques caractéristiques

Alzheimer • Environ la moitié des démences 1,5 (~2/3 des démences) 4

• Dégénération neuronale 2,4

Démences vasculaires • Environ un tiers des démences sont dues à des maladies vasculaires 1

Démences à corps de Lewy

• Forme de démence la plus fréquemment associée à la maladie de Parkinson 2,4,5

• Fréquentes hallucinations visuelles 2,4,5, chutes et symptômes extrapyramidaux 4 , fluctuation des fonctions cognitives 4

• Malades très sensibles aux neuroleptiques 4,5

Démences de Parkinson • Patients parkinsoniens : risque augmenté de démence 4

Démences fronto-temporales

• Atrophie des lobes frontaux et temporaux 3

• Trouble du comportement et du langage s’aggravant graduellement 4

Démences mixtes • Association de plusieurs démences chez une même personne. 2

• Cas fréquents (p.ex. démence à corps de Lewy + Alzheimer; maladies cérébrovasculaires + Alzheimer) 3

Creutzfeld-Jakob • Maladie neurodégénérative rare 2

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 3302) SIGN 2006: « Management of patients with dementia »3) Lancet 2011; 377: 1019-10314) Furger „SURF Guidelines Médecine interne générale“ 2012: 1178-1182 5) BMJ 2009;338:b75


Dans le monde: on compte env. 36 millions de personnes atteintes de démence. 1

En Europe: on estime à 8.45 millions le nombre de patients souffrant d’Alzheimer. 2

En Suisse:•107’000 à 125’000 personnes sont atteintes de démence en Suisse. Chaque année, on compte 26’000 nouveaux cas. 3 •Les taux d’incidence comme les taux de prévalence des pathologies démentielles augmentent de manière présque exponentielle avec l’âge. 3

groupe d’âge: 3 risque annuel de nouvelles pathologies: 3

65-69 ans 0.3-0.4%85-89 ans 5.3-6.5%≥ 90 Jahre 8-10%

•La forme de démence la plus fréquente (environ 504-603%) est la démence d’Alzheimer. 3,4

Ref 2013/05 160


Démences : généralités (1/3)

1) BMJ 2009; 339: b52352) European Journal of Neurology 2010, 17: 1236–12483) OFSP: «La démence – un défi pour la politique sociale et de la santé», août 20114) www.alz.ch consulté 02.2013


• Coûts : le coût annuel des démences est estimé à ~7 milliards de francs. 1

− 47% des coûts sont générés par les séjours en EMS, 44% des coûts sont pris en charge par des proches alors qu’une grande majorité des patients (près de 60% 2) est soignée à la maison. 1

− La prise en charge à domicile par des proches aidants coûte moins cher qu’en EMS mais ce travail n’est actuellement pas reconnu. 1 Sauf dans certains canton (Fribourg les défraye à titre de 20 CHF par jour). 3

− Les médicaments ne représentent que 0.4% des coûts vu que les possibilités de traitement sont très limitées. 1

1) http://www.alz.ch/index.php/des-faits-et-des-chiffres.html consulté 02.20132) OFSP: «La démence – un défi pour la politique sociale et de la santé», août 20113) Le Temps 2011; 13 septembre 2011

Update 2013/05 161




• Stratégie nationale en matière de démence : 1

La démence deviendra un des plus grands défis de santé en Suisse pour les trente prochaines années. 2

L’OFSP et la Conférence suisse des directrices et directeurs cantonaux de la santé (CDS) ont reçu mandat d’élaborer une stratégie nationale 2014-2017, pour améliorer la détection des pathologies de la démence ainsi que le soutien aux malades. 1

Défis : détection précoce, diagnostic, traitement, accompagnement dans les différentes phases de la maladie, coûts directs et indirects. 1

1) http://www.bag.admin.ch consulté 04.20132) Praxis 2012; 101 (19) : 1239-1250



Update 2013/05 162


Facteurs génétiques dans la maladie d’Alzheimer :• 70% des cas de maladie d’Alzheimer sont attribués à une cause

génétique. 2

• Trois mutations génétiques sont connues pour être responsables de formes familiales « à développement précoce » . 1,2,3

• L’allèle apoE4 est le seul facteur génétique bien établi qui présente un lien avec la forme « à développement tardif ». 1-3

Test cependant pas recommandé. 3 Être porteur de l’allèle apoE4 n’est ni nécessaire ni suffisant pour déclencher la maladie, mais la présence de cet allèle augmente significativement le risque. 4

• Plusieurs autres gènes ont été identifiés. 2

• Ces gènes ne permettent pas de prédire le risque de développer la maladie d’Alzheimer, mais pourraient jouer un rôle important: 2

− dans l’identification des voies impliquées dans la maladie.− en tant que cible de futurs médicaments (cf. dia «Réflexions pour le futur»)

1) N Engl J Med 2010; 362: 2194-22012) Lancet 2011; 377: 1019-10313) European Journal of Neurology 2010, 17: 1236–12484) N Engl J Med 2012; 367(6) : 570-572

Update 2013/05 163


La génétique: facteur de risque?



Facteurs de risque et comorbiditésFacteurs de risque :

• Age 2,3

• Anamnèse familiale positive 1,2,3 Les parents du 1er degré des patients souffrant d’Alzheimer « à développement tardif » ont un risque deux fois supérieur de souffrir eux aussi d’Alzheimer. 1

• Modifiables : 4 voir chapitre mesures préventives médicamenteuses et non-médicamenteuses.

Comorbidités associées :

Dépression, maladie CV, maladie pulmonaire, infections, arthrite, autres troubles neurologiques, troubles du sommeil, chutes, incontinence. 2

1) N Engl J Med 2010; 362: 2194-2201 2) BMJ 2009; 338: b1583) Lancet 2011; 377: 1019-10314) Rev Med Suisse 2010; 6: 2141-2145

2011/11 164



Physiopathologie – maladie d’Alzheimer (1/2)

Ref 2013/05 165

Modifications pathologiques :

Perte neuronale, 1,2 atrophie cérébrale diffuse, circonvolutions atrophiées et ventricules dilatés. 1

Deux particularités microscopiques sont caractéristiques de la maladie d’Alzheimer : 4

• Modifications intracellulaires : dépôts de protéine tau hyperphosphorylée (sous forme d’enchevêtrements neurofibrillaires). 1-4

• Dépôts de protéine amyloïde (protéine Aβ) extracellulaire (plaques amyloïdes). 1-4

1) Vademecum clinique Du diagnostic au traitement 17ème éd. Masson; 2004 2) Furger „SURF Guidelines Médecine interne générale“ 2012: 1182 3) Lancet 2006; 368: 387-4034) Lancet 2011; 377: 1019-1031



Physiopathologie – maladie d’Alzheimer (2/2)

Update 2013/05 166

Figures:www.brightfocus.org/alzheimers/resources/illustrations.html

Coupe du cerveau

1) Lancet 2006; 368: 387-4032) Rev Med Suisse 2012; 8: 1770-1774

Hypothèses controversées concernant la pathogénèse de la maladie : accumulation de Aβ insoluble, ou rôle de la protéine tau = quel est l’évènement précurseur // efficacité des futurs ttt ? 2

Faisceau neurofibrillaire

1 1



Diagnostic différentiel : 1 démences réversibles. 3 Il est important de les identifier pour les traiter aussi tôt que possible. 4

• Hypothyroïdisme 1, dérèglements hormonaux 3

• Carence en vitamine B12 1

• Infections 3 du SNC 1

• Abus de substances 1,3,4

• Cancer 1

• Dépression 4

• Delirium = état confusionnel aigu 2,4, stress psychique 3

Les troubles de la mémoire et des autres fonctions mentales disparaissent habituellement après un traitement des facteurs déclencheurs (ndlr : si possible). 3

1) N Engl J Med 2010; 362: 2194-22012) JAMA, 2008; 300 (24): 2898-29103) www.alz.ch; consulté 02.20134) Praxis 2012; 101 (19): 1239-1250

Update 2013/05 167

Diagnostic différentiel – démence (1/2)



L’état confusionnel aigu ou délire représente un diagnostic différentiel de la démence à évaluer soigneusement

2010/11 168

Etat confusionnel aigu Démences

Début rapide 1,2,4 Début lent, insidieux 3

Evolution fluctuante 1,2,4 Evolution lente, progressive 3

phases stables par intermittence (1-2 ans). 3

Etat de conscience diminué 1,2,4 Etat de conscience conservé

Diminution de l’attention, hallucinations fréquentes,1,2 désorientation, 2 pensée désorganisée 4

Attention intacte, hallucinations rares

Hypoactivité (léthargie souvent prise pour une dépression ou un EI des opioïdes) ou hyperactivité (agitation, hallucinations) ou état mixte 2,4 (alternance de peur avec agitation et de léthargie 1)

Déclin des capacités intellectuelles

Troubles réversibles Troubles irréversibles

Observé dans les maladies systémiques ou des intox aiguës 1 (p.ex. alcool ou drogues 2). Aussi fréquents en soins palliatifs lors de la fin de vie, souvent accompagné d’agitation, spécialement lors de cancers. 2

Observé dans les maladies cérébrales chroniques, p.ex. Alzheimer

1) Vademecum clinique Du diagnostic au traitement 17ème éd. Masson; 2004 2) JAMA, 2008; 300 (24): 2898-29103) N Engl J Med 2010; 362: 2194-22014) JAMA, 2010; 304 (7): 779-786

Diagnostic différentiel – démence (2/2)


• Le diagnostic de la démence comprend : 2 ‒ anamnèse complète des symptômes + évolution

‒ anamnèse de tierces personnes (avec accord du patient)

‒ utilisation d’instruments standardisés (MMSE, test d’horloge..) dans l’évaluation des performances

‒ examen neuroradiologique (IRM)

• Un diagnostic certain de maladie d’Alzheimer ne peut actuellement être posé que post mortem (confirmation histopathologique de plaques amyloïdes dans le cerveau et d’enchevêtrements neurofibrillaires). 1,3

• Cependant le diagnostic clinique est généralement posé sur la base d’un historique détaillé des symptômes présentés par le patient, d’une évaluation fonctionnelle (sociale, occupationnelle et

instrumentale) ainsi que d’une évaluation des fonctions cognitives et neuropsychologiques. 1

1) Lancet 2011; 377: 1019-10312) Praxis 2012; 101 (19): 1239-12503) JAMA 2011; 305 (3); 304-305

Update 2013/05 169


Diagnostic (1/2)


• L’amélioration du diagnostic chez les médecins de premier recours est une grande priorité car la plupart des patients souffrant de démence se présentent en premier lieu chez leur médecin de famille. 3

• L’imagerie PET(positron-emission tomography) scan : permet d’identifier les plaques amyloïdes dans le cerveau.

Un résultat négatif élimine le diagnostic de maladie d’Alzheimer; mais un résultat positif ne permet pas de confirmer le diagnostic car des plaques peuvent être présentes chez des individus asymptomatiques, ou dans d’autres démences (à corps de Lewy ou de Parkinson). 1

• La possibilité de visualiser les dépôts de protéine Aβ in vivo est un des progrès les plus importants de ces dernières années. 2

1) EMA; Press Release 19.10.2012: First radiopharmaceutical for PET imaging2) Rev Med Suisse 2012; 8: 1770-17743) Lancet 2011; 377: 1019-1031


Update 2013/05

Diagnostic (2/2)

170


Biomarqueurs :• Des méta-analyses suggèrent que la maladie d’Alzheimer peut

être différenciée d’autres formes de démences lorsque : 3

− des taux faibles de la protéine 1-42 dérivée du β-amyloïde 1-3 (Aβ1-42 )3 et…

− des taux élevés de la protéine tau hyperphosphorylée ou totale sont observés. 1-3

(protéines dosées dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)). 2,3

(sensibilité du test de 83% et spécificité de 72% selon une étude multicentrique) 3

• Les valeurs peuvent varier en fonction du laboratoire. 1,3,4

les techniques d’analyses doivent encore être standardisées 3

avant d’envisager l’utilisation de ce test en routine. 4

Ces dosages peuvent être réalisés en cas de doute diagnostique et en particulier chez les patients jeunes. 5

1) European Journal of Neurology 2010, 17: 1236–12482) Rev Med Suisse 2010; 6:1740-17413) Lancet 2011; 377: 1019-10314) N Engl J Med 2011; 364 (23): 2227-22345) HAS décembre 2011; «Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : diagnostic et prise en charge»

Update 2013/05 171


Diagnostic et biomarqueurs (1/2)


• La recherche s’oriente vers la détection et la prise en charge précoce des patients souffrant d’Alzheimer pour pouvoir agir avant la phase avancée où les médicaments ne sont presque pas efficaces. 1-3

• En étudiant les formes précoces (héréditaires) de la maladie, les premières anomalies biologiques (diminution

de Aβ dans le liquide céphalorachidien (LCR)) survenaient 25 ans avant l’apparition des premiers symptômes cliniques, l’augmentation de protéine tau et les dépôts de Aβ étaient détectés 15 ans avant. 4

• Selon les guidelines américaines certains de ces biomarqueurs pourraient aussi dans le futur être utilisés pour détecter les patients dans une phase « préclinique ». 3

1) JAMA 2008; 300 (229): 2595-25972) Lancet 2011; 377: 1019-10313) Lancet 2011; 377: 14654) N Engl J Med 2012; 367 (9) : 795-804

Update 2013/05


Diagnostic et biomarqueurs (2/2)

172



Degrés de sévéritéLe diagnostic doit être complété par une évaluation du degré de sévérité de la démence, pour cela il est judicieux de se référer au degré des besoins en aide : 1,2

• Léger : la personne présente des troubles cognitifs et rencontre des difficultés mineures dans sa gestion du quotidien, mais elle est capable de vivre de manière indépendante

• Moyen : une vie autonome est possible, mais avec difficulté; la personne a besoin d’aide ponctuelle/régulière pour gérer le quotidien

• Sévère : les activités de la vie quotidienne sont tellement perturbées qu’une prise en charge continue est nécessaire

Il existe d’autres échelles d’évaluation de la sévérité de la démence telles que le score MMSE (« Mini-Mental Status Examination ») pour les fonctions cognitives (voir plus loin). 2

1) Schweiz Med Forum 2008; 8 (8): 144-1492) Praxis 2012; 101 (19) : 1239-1250

Update 2013/05 173



Evolution de la maladie d’Alzheimer (1/4)

• Il est très difficile de faire la distinction entre le processus de vieillissement normal et le stade précoce de la maladie d’Alzheimer. 1,2

• Un « trouble cognitif modéré » (MCI *) est un stade intermédiaire au cours duquel la personne a davantage de troubles de mémoire qu’attendus pour son âge mais les symptômes sont moins sévères que ceux de la maladie d’Alzheimer et elle ne souffre d’aucun trouble fonctionnel. 1,2

Ces personnes ont plus de risque de développer une démence. 2

La probabilité qu’un MCI progresse en démence est évalué à 10% par année. 2 Certains facteurs (génétiques, dosage de

certains biomarqueurs) prédisent une progression plus rapide. 2

* « Mild Cognitive Impairement »

1) N Engl J Med 2010; 362: 2194-22012) N Engl J Med 2011; 364 (23): 2227-2234

2011/11 174



• La phase neurodégénérative de la maladie d‘Alzheimer débute plus de 10 ans avant la survenue des troubles cognitifs modérés (MCI). 1

• De nouvelles guidelines US ont redéfini certains critères et proposent de diviser l’évolution de la maladie d’Alzheimer en trois phases différentes : 1,2

1. Stade préclinique : peut durer plus de 10 ans. Caractérisé par : taux anormaux de certains biomarqueurs (p.ex. taux faibles d’amyloïde-β dans le LCR). Mais absence de dysfonctions cognitives. 1

2. Caractérisée par les troubles cognitifs modérés (MCI). Phase durant laquelle certains biomarqueurs et les technologies d’imagerie pourraient aider à augmenter la probabilité du diagnostic. 1

3. La dernière phase est caractérisée par la démence d’Alzheimer.1

1) Lancet 2011; 377: 14652) www.nia.nih.gov: “Alzheimer’s diagnostic guidelines” consulté 02.2013

2011/11 175




Evolution de la maladie d’Alzheimer (3/4)• Début insidieux. 1

• La maladie évolue lentement (sur des années), mais progresse irrémédiablement. Elle provoque des entraves mentales et fonctionnelles qui conduisent finalement à la mort. La maladie se stabilise parfois pendant 1 à 2 ans, puis continue sa progression.1

• Au début, la personne souffre d’oublis. Elle se souvient toutefois d’événements plus lointains. Des symptômes cognitifs peuvent apparaître à mesure que la maladie progresse (langage, argumentation

abstraite, fonctions exécutantes, prise de décision) entraîne des problèmes dans la vie professionnelle et sociale. 1

• Les pertes de mémoire sont souvent accompagnées de changements d’humeur. Les obsessions et les troubles psychotiques ne sont pas caractéristiques, mais peuvent apparaître (l’apparition de psychoses à un stade précoce est le signe d’une autre

maladie que celle d’Alzheimer, p.ex. démence à corps de Lewy). 1

1) N Engl J Med 2010; 362: 2194-2201

1762010/11



• La maladie d’Alzheimer entraîne le décès 3 à 9 ans après le diagnostic. 1

• A un stade avancé, la maladie d’Alzheimer est une «maladie terminale» dont le pronostic peut être comparé à celui du cancer du sein métastasé ou de l’IC de classe NYHA IV.

• Dans une étude de cohorte américaine (n=323), 55% des patients sont décédés en l’espace de 18 mois. Pneumonie, maladies accompagnées de fièvre et troubles du comportement alimentaire étaient fréquents (41%; 53% resp. 86%) et ont aggravé le pronostic; AVC, IM, fractures des hanches, saignements gastro-intestinaux étaient rares. 2

• 40 à 50% des patients souffrent de «distressing» dans les mois précédant leur décès et de symptômes qui peuvent facilement être évités (p.ex. douleurs, agitation, souffle court). 2

1) N Engl J Med 2010; 362: 329-3442) N Engl J Med 2009; 361: 1529-1538

1772010/11




Les tests de dépistage permettent de mesurer les fonctions cognitives. Le test le plus souvent utilisé 1 et qui est recommandé afin d’obtenir une évaluation globale standardisée 2 est le « Mini Mental State Examination » (MMSE). 1

Caractéristiques du MMSE : (sensibilité : 80-85% comparaison malades d’Alzheimer vs patients très âgés; spécificité : 76-80%) 1

• Durée : env. 10 minutes 3

• Score : 0–30 points 3

• Limites de ce test : moindre sensibilité lors de démence légère, 3 test superficiel pour la mémoire, le langage, les perceptions visuelles 4, score influencé par l’âge, le niveau socio-culturel, l’état affectif (anxiété, dépression) 2

Autres tests : il n’y a pas d’accord professionnel concernant le choix des autres tests à effectuer. 2 Il existe des tests rapides de mémoire (rappel des 5 mots, etc.), tests de repérage tels que le test de la montre 2 (utile si le médecin a peu de temps à disposition mais peu sensible) 3.

1) European Journal of Neurology 2010, 17: 1236–12482) HAS décembre 2011; «Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : diagnostic et prise en charge»3) JAMA 2007; 297 (21): 2391-24044) SIGN 2006: «Management of patients with dementia»

Update 2013/05 178

Evaluation initiale des fonctions cognitives (1/3)



1) www.alz.ch, consulté 02.20132) NICE 2011 : « Donepezil, galantamine, … of Alzheimer’s disease »3) www.parinc.com consulté 02.2013 4) http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-04/mmse.pdf

Ref 2013/05 179


Résultats : 1,2

21-26 pts Probabilité que les facultés cognitives soient altérées 1

(démence légère 1,2)

10-20 pts démence modérée 1,2

10-14 pts démence modérément sévère 2

<10 pts démence sévère 1,2

Logiciel (payant) disponible en différentes langues qui permet d’effectuer ce test et qui calcule le score directement.3 En français, une version gratuite peut être téléchargée sur le site de la HAS.4



1) Demenz, Thieme Verlag; 2005 2) Furger „SURF Guidelines Médecine interne générale“ 2012: 1178-1182

Ref 2013/05 180


Test de la montre

Le patient doit :

• Dessiner le cercle• Représenter un cadran horaire• Indiquer 11h10 avec les aiguilles

Eléments clés : 2

• Présence du chiffre 12 ? oui 1 pt• le chiffre 12 est-il en haut ? oui 2 pts• présence des 2 aiguilles distinctes ? oui

2 pts• bonne indication de l’heure? oui 2 pts

Total ≤ 5 pts : possible limitation des fonctions cognitives

1



Evaluation fonctionnelleLe retentissement des troubles cognitifs sur les activités de la vie quotidienne doit être évalué. L’échelle IADL (Instrumental Activities of Daily

Living) peut être utilisée à cet effet. 1

Une perte d’autonomie dans l’exécution des tâches quotidiennes est le plus fort facteur prédicateur de la maladie d’Alzheimer. 4

1) HAS décembre 2011; «Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : diagnostic et prise en charge»

2) Médecine & Hygiène 2000; 58 (2323): 2312-23173) Gerontologist 1969; 9: 179-1864) N Engl J Med 2010; 362: 2194-2201

Ref 2013/05 181

L’échelle IADL inclut 8 activités instrumentales de la vie quotidienne. 8 points peuvent être obtenus au maximum. Sont évaluées les aptitudes… 2,3

• à utiliser le téléphone • à s’occuper de la blanchisserie

• à faire les courses • à utiliser les transports

• à faire la cuisine • à prendre ses médicaments

• à faire le ménage • à manipuler l’argent



Interventions non médicamenteuses

182



Interventions non médicamenteuses (1/3)

Plusieurs interventions sont envisageables. Elles sont un élément important de la prise en charge thérapeutique. 1 Il est nécessaire d’individualiser les interventions, ainsi que de vérifier régulièrement l’adéquation des mesures mises en place. 3

• Interventions portant sur la qualité de vie : 1,2 la qualité de vie est conditionnée par un confort physique et psychique, et un environnement adapté. Nécessite des aides à domicile et un ratio soignant en institution suffisants. 1

• Prise en charge psychologique et psychiatrique : nécessite l’adhésion du patient ! Aide le patient à faire face au traumatisme du diagnostic, puis à maintenir une image de soi satisfaisante lorsque la dépendance psychique et physique s’aggrave. Accompagnement proposé aussi aux familles.1

183

1) HAS décembre 2011; «Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : diagnostic et prise en charge»2) Forum Med Suisse 2008; 8 (8): 144-1493) Praxis 2012; 101 (19): 1239-1250

Update 2013/05



Interventions non médicamenteuses (2/3)

• Interventions portant sur la cognition : 1 mises en situation ou simulations de situations vécues (trajet dans le quartier, toilette,

téléphone, etc.). Proposé aux différents stades de la maladie d’Alzheimer, et adapté aux troubles du patient. Objectif : ralentir la perte d’autonomie dans les activités de vie quotidienne. Nécessite un personnel spécialisé.

• Interventions portant sur l’activité motrice : 1 l’exercice physique (et notamment la marche) pourrait avoir un effet positif non seulement sur les capacités physiques et la prévention du risque de chutes, mais aussi sur certaines mesures cognitives, d’aptitudes fonctionnelles et certains aspects du comportement.

• Prise en charge orthophonique : vise à maintenir les fonctions de communication du patient, et à aider la famille et les soignants à adapter leur comportement aux difficultés du malade. 1

184

1) HAS décembre 2011; «Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : diagnostic et prise en charge»

Ref 2013/05



Interventions non médicamenteuses (3/3) • Interventions portant sur le comportement : thérapie

comportementale 1 (en particulier pour diminuer la dépression des patients 2),

musicothérapie, stimulation multisensorielle (n’est pas supportée par

tous les patients), rééducation de l’orientation… 1,2

• Programme d’éducation des « aidants » (famille, professionnels): 1,2 information sur la maladie, sa prise en charge, sur l’existence d’associations 1 et sur la manière de gérer la situation, de faire face à la charge assumée tout en préservant leur propre santé physique et psychique. 3

• Mesures d’urgence éventuelles : 4 conduite automobile. Comment anticiper ? Actuellement, il n’y a pas de test simple qui permette de déterminer le risque d’un conducteur âgé. 5

1) HAS décembre 2011; «Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : diagnostic et prise en charge»2) SIGN 2006: «Management of patients with dementia3) Schweiz Med Forum 2008; 8 (8): 144-1494) HAS février 2013; Actualités et pratique – Maladie d’Alzheimer : du diagnostic à la prise en charge5) Rev Med Suisse 2011; 7:2184-2189

185Update 2013/05


SNC III – Maladie d’Alzheimer

Interventions médicamenteuses

2008/11 186

1) JAMA 2008; 299 (15): 1763


Interventions médicamenteuses (1/2)

1) Adapté du Précis pratique de gériatrie. 3ème éd. Edisem Maloine; 2007

2008/11 187

Fonc

tions

cogn

itive

s

Auton

omie

fonc

tionn

elle

Mot

rici

té

HumeurComportement:

agressivité, agitation,psychoses

Evolution temporelle de la maladie d’Alzheimer

Plafond mesurable

Dété

riora

tion

AD

Médicaments «anti-démence»

sédatifs

anticonvulsivants

NL



Interventions médicamenteuses (2/2) Le traitement médicamenteux vise à :• Améliorer ou stabiliser les fonctions cognitives : 1

Inhibiteurs de la cholinestérase 1,2 (I-AChE)• donépézil (Aricept° et génériques)• galantamine (Reminyl° et génériques)• rivastigmine (Exelon° aucun générique sur le marché Suisse)

Antagoniste des récepteurs NMDA au glutamate (N-méthyle-D-aspartate) 1,2

• mémantine (Axura°, Ebixa°)• Contrôler les troubles du comportement 1

neuroleptiques 1

• Traiter les troubles de l’humeur antidépresseurs 3

188


1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 330-3372) Compendium suisse des médicaments 20133) Précis pratique de gériatrie. 3ème éd. Edisem Maloine; 2007

Update 2013/05


Place des anti-démences – guidelines (1/2)

La place des médicaments « anti-démence » reste toujours controversée.

Recommandations accordant une place restreinte aux anti-démence :

USA (American College of Physicians 2008) 1

HAS : l’intérêt thérapeutique des 4 médicaments est jugé faible; 2

La Commission française de transparence de la HAS a réévalué l’amélioration du service médical rendu (ASMR) des anti-démence :

l’ASMR était passée d’ « importante » à « mineure » en 2008. 3

puis de « mineure » à « pas d’amélioration du service médical rendu » en 2011. 4

Elle a également conclu que la capacité des médicaments à ralentir la progression de la maladie n’était pas établie. 3

1) Ann Intern Med 2008; 148: 370-3782) HAS octobre 2011 ; Neurologie – Mise au point – Synthèse d’avis de la commission de la transparence3) Rev Prescrire 2008; 28 (293): 1774) Rev Prescrire 2012; 32 (340): 105

189

SNC III – Alzheimer – Anti-démence – Fonctions cognitives

Update 2013/05


Place des anti-démences – guidelines (2/2)

Recommandations pour un emploi plus large des anti-démence :

Consensus 2012 en Suisse : 1 l’avis des experts n’est pas négatif. Une thérapie médicamenteuse peut être envisagée dans les limites de la LS.

Ecosse (SIGN 2006) 2,

EFNS (European Federation of Neurological Societies) 3 ,

NICE guidelines 2011 4 (révision prévue en 2014)

1) Praxis 2012; 101 (19): 1239-12502) SIGN 2006: «Management of patients with dementia»3) European Journal of Neurology 2010, 17: 1236–12484) NICE 2011: «Donepezil, galantamine, … of Alzheimer’s disease»


Update 2013/05 190


1) Praxis 2012; 101 (19): 1239-1250


Traitements anti-démence en Suisse

Update 2013/05 191

I-AChE Antagoniste du récepteur NMDA

1


Anti-démence – Comparaison guidelines (1/2)

1) Ann Intern Med 2008; 148: 370-3782) NICE 2006 (amended 03/2011): «Dementia» 3) NICE 2011 : « Donepezil, galantamine, … of Alzheimer’s disease »4) SIGN 2006: «Management of patients with dementia»

192

Prescripteur spécifique selon le pays Guideline

• Médecin (pas de restriction) USA 1 (Am. College of Physicians), SIGN 4

• Médecin expérimenté CH 5,6 (indic. officielles)• Spécialiste NICE 2,3 , HAS 7

Choix du traitement

CH 5

•Inhibiteurs AChE : Alzheimer forme légère à modérée (MMSE > 10)•Mémantine : Alzheimer forme modérée à sévère (MMSE entre 3 et 19)

HAS 7

•Inhibiteurs AChE : au stade léger (MMSE > 20)•Inhibiteurs AChE ou mémantine : au stade modéré (MMSE entre 10 et 20)•Mémantine : stade sévère (MMSE < 10)

NICE 2,3

•Inhibiteurs AChE : patients souffrant d’Alzheimer léger à modéré•Mémantine : maladie d’Alzheimer sévère et si contre-indication ou intolérance aux inhibiteurs de l’AChE lors d’Alzheimer modéré.

USA 1

•Pas de prescription systématique lors de démence •Choix du ttt : les essais comparatifs ne permettent pas de faire un choix sur le critère d’efficacité choix sur profil d’EI, facilité d’emploi, coût.


5) Compendium Suisse des médicaments 20136) Liste des spécialités consultée 03.20137) HAS décembre 2011; «Maladie d’Alzheimer et maladies

apparentées : diagnostic et prise en charge»

Ref 2013/05


193

Guidelines Suivi, duréeCH 5,6

(indic. officielles)

HAS 7

NICE 2,3

USA 1 (Am. College of Physicians)

• Limitation LS : début de thérapie, application d'un test MMSE. Première évaluation intermédiaire après trois mois et ensuite tous les six mois (cf. dias I-AChE et mémantine)

• Contrôle après 1 mois : évaluation de la tolérance et ajustement de la posologie (possible par médecin traitant). Réévaluer l’intérêt du ttt après 6 mois, puis au bout d’1 an en concertation pluridisciplinaire.

Le ttt médicamenteux spécifique est une option laissée à l’appréciation du médecin prescripteur, qui doit prendre en compte les préférences du patient et le rapport bénéfice/risque du ttt envisagé.

• Contrôle régulier : MMSE, évaluation du comportement, de l’état général et de l’état fonctionnel. Ttt poursuivi seulement s’il a un effet bénéfique sur les symptômes cognitifs, généraux, fonctionnels ou comportementaux.

Prendre en compte le coût des traitements.

• S’il y a un bénéfice, celui-ci devrait être observé dans les 3 mois après le début du traitement (durée des essais).

Les risques du ttt sont à mettre en balance avec des bénéfices modestes voire nuls.

Anti-démence – Comparaison guidelines (2/2)


Ref 2013/05

1) Ann Intern Med 2008; 148: 370-3782) NICE 2006 (amended 03/2011): «Dementia» 3) NICE 2011 : « Donepezil, galantamine, … of Alzheimer’s disease »4) SIGN 2006: «Management of patients with dementia»

5) Compendium Suisse des médicaments 20136) Liste des spécialités consultée 03.20137) HAS décembre 2011; «Maladie d’Alzheimer et maladies

apparentées : diagnostic et prise en charge»


Guidelines EFNS

2010/11 194


Trouble cognitif modéré

Preuves insuffisantes pour justifier l’utilisation d’anticholinestérasiques, de vitamine E, de ginkgo et d’œstrogène.

Maladie d’Alzheimer

Anti-démence

• Envisager des anticholinestérasiques lors du diagnostic (efficacité sur les symptômes cognitifs et non-cognitifs prouvée dans les formes légères, modérées et sévères de maladie d’Alzheimer).

• Envisager la mémantine lors de formes modérées à sévères de maladie d’Alzheimer (efficacité prouvée sur les symptômes cognitifs et non-cognitifs).

• Contrôle régulier du MMSE pour vérifier l’utilité du ttt et la progression de la maladie d’Alzheimer.

NL atypiques

• Lors de symptômes tels qu’apathie, psychose, comportement affectif et hyperactif, lorsque les anticholinestérasiques ou les mesures non médicamenteuses sont insuffisantes.

• Dose la plus faible possible.

ISRS • Lors de dépression simultanée

Non recom-mandés

• Aspirine, vitamine E, anti-inflammatoires, nootropiques, sélégiline, œstrogènes ou statines. Ginkgo biloba

1) European Journal of Neurology 2010, 17: 1236–1248

EFNS: European Federation of Neurological Societies


Inhibiteurs de la cholinestérase (I-AChE)

• Donépézil (Aricept° et génériques)

• Galantamine (Reminyl° et génériques)

• Rivastigmine (Exelon° aucun générique sur le marché Suisse)

Limitation LS : 1

Début de thérapie, application d'un test MMSE. Première évaluation intermédiaire après trois mois et ensuite tous les six mois.Si les valeurs MMSE sont inférieures à 10, il y a lieu d'interrompre la prise du médicament.La thérapie ne peut être appliquée qu'avec une seule préparation.

195


1) Liste des spécialités ; consultée 03.2013

Ref 2013/05


• Il existe peu d’études qui comparent directement les trois inhibiteurs de la cholinestérase entre eux. Une analyse de 27 études n’a pas montré de différence en terme d’efficacité sur les capacités cognitives 1

(pendant toute la durée de l’étude, chacun des médicaments a entraîné une amélioration moyenne de 2-3 points sur l’échelle ADAS-cog («Alzheimer Disease Assessment Scale»), qui s’étend de 0 à 70 points, ou un taux moindre de diminution par rapport au placebo (différence ~3 points; 4 points = différence clinique minimale)) 1

• D’après 14 essais ayant étudié les activités quotidiennes, le donépézil est plus efficace que la rivastigmine. Dans une faible mesure le donépézil est aussi significativement plus efficace que la rivastigmine et la galantamine au niveau du comportement 1

(Neuropsychiatric Inventory; échelle de 0 à 144, le donépézil entraîne une réduction de 4,3 points; la rivastigmine et la galantimine entraînent pour leur part une réduction de 1,4 points). 1

1) N Engl J Med 2010; 362: 2194-2201

2011/11 196


I-AChE - efficacité (1/6)


• L’efficacité des médicaments disponibles est minime et transitoire, et aucun n’empêche l’aggravation de la maladie. 1

• Le traitement vise au mieux, et seulement pour une minorité de patients (10%2), à contrôler les troubles du comportement et améliorer un peu ou stabiliser les fonctions cognitives. 2,4

• Il importe de ne pas exposer les patients inutilement aux EI, parfois graves, des I-AChE et de la mémantine. 2

• L’efficacité des traitements à disposition est très minime, inconstante et limitée dans le temps; leur rapport efficacité sur EI est faible. 3

• En France, le nouvel abaissement de l’ASMR est basé, entre autre, sur le manque de données établissant un intérêt thérapeutique à long terme et sur le risque de survenue d’EI et d’interactions. 2

1) Rev Prescrire 2012 ; 32 (344) : 4252) Rev Prescrire 2012 ; 32 (340) : 1053) HAS mars 2012 ; place des médicaments du traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer4) Praxis 2012; 101 (19): 1239-1250

Update 2013/05



197


Troubles cognitifs modérés (MCI) :

• Une méta-analyse a étudié s’il était possible de prévenir une démence en administrant des anticholinestérasiques aux patients souffrant de MCI (8 RCT; durée: 16 semaines à 3 ans) 1

Evolution de MCI vers une démence : les I-AChE ne se différencient pas du placebo. 1

• De nombreux RCT ont montré qu’il n’y avait pas de réduction significative de la progression en démence chez les patients qui souffraient de MCI lors de l’utilisation de donépézil, galantamine ou rivastigmine. 2

• Les anticholinestérasiques n’ont pas d’indication officielle pour le traitement des MCI. 3

1) N Engl J Med 2010; 362: 2194-2201 2) N Engl J Med 2011; 364 (23): 2227-22343) Compendium Suisse des médicaments 2013

198


Ref 2013/05



Donépézil :

• Maladie d’Alzheimer: effet modeste et transitoire chez environ 10% des patients, comme les autres anticholinestérasiques. 1,2

Un essai comparatif randomisé d’une durée de 3 ans vs placebo, a montré que le donépézil ne retardait ni l’entrée en institution ni la perte d’autonomie chez les malades atteints d’une forme légère à modérée d’Alzheimer. 1,4

Pas d’effet en cas d’agitation modérée chez un patient Alzheimer. 3

• MCI: une revue Cochrane conclut qu’il n’y a pas de preuves à encourager l’usage du donépézil chez les patients souffrant de MCI car les effets positifs sont mineurs et de courte durée; les EI sont par contre fréquents. 5

2011/11 199


1) Rev Prescrire 2006; 26 (269): 111-1152) Rev Prescrire 2008; 28 (293): 1773) Rev Prescrire 2009; 29 (303): 384) Lancet 2004; 363: 2105-21155) Cochrane Library 2008; Issue 12, 2010 : « donepezil for mild cognitive impairment »



Galantamine :

• D’après certaines revues, la galantamine est efficace chez les patients présentant des symptômes légers à modérés d’Alzheimer. NICE recommande néanmoins d’utiliser la galantamine uniquement lors de démence modérée; elle remet en question le rapport coût-efficacité lors de démence légère. 2

• Des améliorations des fonctions cognitives ont été observées sans pour autant atteindre un niveau clinique jugé «relevant» . 1 Mesure : échelle ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale). Effet clinique jugé important si amélioration ≥ 4 points 1 sur une échelle qui comporte 70 points.

• Aucune donnée disponible pour le ttt de la démence sévère. 2

• MCI : selon une revue systématique, la galantamine n’est pas recommandée en raison du bénéfice clinique restreint et d’un lien inexpliqué avec une augmentation de la mortalité. 2

2009/11 200


1) Ann Intern Med 2008; 148: 370-3782) Martindale « The complete drug reference » 35 th ed., Pharmaceutical Press 2009



Rivastigmine :

Elle a un effet transitoire et modeste, tout comme les autres anticholinestérasiques. 1 L’effet est plus marqué avec des doses élevées qui entraînent cependant plus d’EI (baisse en moyenne de 2,2

points sur l’échelle ADAS-Cog Score). 2 Cette différence est significative mais a peu d’impact clinique. 3

• L’efficacité des patch semble similaire à celle des capsules. 2

• La rivastigmine est le seul inhibiteur de la cholinestérase aussi indiqué officiellement lors de démence associée à la maladie de Parkinson. 4

• Pourtant, la balance bénéfice/risque semble défavorable: environ 5% de patients sont améliorés du point de vue cognitif mais davantage, environ 15%, subissent des nausées-vomissements, et environ 6% des tremblements. 5

201


1) Rev Prescrire 2008; 28 (297): 5002) Cochrane Library 2008, Issue 3 « rivastigmine for Alzheimer’s disease »3) Ann Intern Med 2008; 148: 370-378 4) Compendium suisse des médicaments 20135) Rev Prescrire 2006; 26 (278): 809

Ref 2013/05



SNC III – Démences – Anti-démence – Efficacité

I-AChE – efficacité - stade modéré à sévère (1/3)

Update 2013/05

• Un bénéfice modeste des I-AChE a été montré chez des patients qui souffraient de maladie d’Alzheimer légère à modérée.

• Jusqu’ici, il n’est pas connu si ces bénéfices peuvent persister lors de l’aggravation de la maladie au stade modéré à sévère. 1

• L’étude DOMINO a été menée dans ce but. 1

RCT mené chez des patients souffrant de maladie d’Alzheimer modérée à sévère (MMSE 5 à 13), déjà traités pendant minimum 3 mois avec donépézil.

4 stratégies évaluées :a. poursuite du donépézilb. arrêt du donépézilc. arrêt du donépézil et prise de mémantined. poursuite du donépézil et prise de mémantine 2 critères primaires d’évaluation : Score selon l’échelle MMSE (0-30, haut score indique une meilleure fonction cognitive)

Score selon l’échelle BADLS (Bristol activities of daily living scale, 0-60, haut score indique une augmentation des déficiences)

1) N Engl J Med 2012; 366 (10): 893 -903

202



Update 2013/05

Méthode RCT multicentrique en double-aveugle; design factoriel 2x2; n=295 ; suivi : 52 semaines; mené chez des patients non-institutionnalisés

Critères d’inclusion et d’exclusion

Inclusion : patients traités avec donépézil pendant au min. 3 mois avec diagnostic de maladie d’Alzheimer à un stade modéré à sévère (MMSE : entre 5 et 13). Exclusion : conditions médicales sévères ou instables, prise de mémantine, patients à risque de ne pas adhérer aux traitements.

Intervention

* Arrêt progressif du donépézil : semaines1-4 : 5 mg/j puis dès semaine 5 : placebo ** doses de mémantine : semaine1 : 5 mg/j ; augmentation de 5 mg chaque semaine jusqu’à 20 mg.

Critères d’évaluation

Critères I° : différence entre les groupes évaluée par le score moyen MMSE et le score moyen BADLS après 52 semaines.

1) N Engl J Med 2012; 366 (10): 893 -903

Détails de l’étude DOMINO : 1


donépézil mémantine

a. donépézil 10 mg/j placebo

b. placebo* placebo

c. placebo* mémantine**

d. donépézil 10 mg/j mémantine**

203



Update 2013/05

Résultats Critères I° :

Différence donépézil vs placebo : MMSE : + 1.9 pts (95% CI 1.3 à 2.5) p<0.001 et BADLS : - 3 pts (95% CI -1.8 à -4.3) p<0.001

Différence mémantine vs placebo : MMSE : +1.2 pts (95% CI 0.6 à 1.8) p<0.001 et BADLS : - 1.5 pts (95% CI -0.3 à -2.8) p=0.02Différence cliniquement pertinente définie par: +1.4 pts pour le MMSE et -3.5 pts pour le BADLS.

Autres résultats :

Pas de différence au niveau d’EI sévères ou de décès entre les bras d’études.

Conclusion(des auteurs)

Chez les patients avec une maladie d’Alzheimer modérée à sévère, la poursuite du traitement avec le donépézil a été associée à une augmentation des bénéfices cognitifs (score MMSE) supérieure à la limite de pertinence clinique sur une durée de 12 mois.

1) N Engl J Med 2012; 366 (10): 893 -903

Détails de l’étude DOMINO : 1 (suite)


204


Etude DOMINO : 1

Limitations : Contrairement à ce que concluent les auteurs, la poursuite du donépézil ne permet pas d’atteindre une augmentation des bénéfices cognitifs cliniquement pertinent car l’IC à 95% inclut la valeur seuil de 1.4 [IC = 1.3-2.5] 2

Peu de patients inclus (n=295) 1

Biais du fait que les patients ont tous déjà reçu le donépézil, élimination au préalable des patients avec EI ou non-répondeurs sélection des «répondeurs» au traitement avec I-AChE. 2

120 personnes sur 295 sont sorties de l’étude avant la fin. 1

Plus de personnes sont sorties de l’étude sous placebo que sous traitement. 1

Conclusions sur cette étude :Au vu des limites méthodologiques [ndlr] et des problèmes d’interprétation des résultats, difficile de tenir compte de cet essai. 2


Update 2013/05

1) N Engl J Med 2012; 366 (10): 893 -9032) N Engl J Med 2012; 366 (23): 2227-2228


205


Anti-démence – Posologie

1) Compendium suisse des médicaments 20132) N Engl J Med 2010; 362: 2194-2201

206

DCI Spé-cialité

Dose initiale

Augmentation de la dose

Dose de maintien

Dose max.

Remarque

DonépézilAricept° cpr ou oro-dispersible

1x 5 mg/jAprès au moins

1 mois1x 5-

10 mg/j 10 mg/j

Le soir, immédiatement avant le coucher. Event. Le matin en cas de troubles du sommeil

Galantamine

Reminyl° Prolonged Release

caps.

1x 8 mg/j Après au moins

4 semaines16-24 mg/j

24 mg/j Le matin, de préférence avec le petit-déjeuner; veiller à boire suffisamment

Rivastigmine

Exelon° oral

3 mg/j (en deux prises)

de 3 mg après au moins 2 1 et 4 2 semaines

6–12 mg/j (en deux prises)

12 mg/j (en deux prises)

Avec le petit-déjeuner et le repas du soir. Ne pas croquer les capsules

Exelon° Patch

5 mg(1 appli-cation/j)

Après au moins 4 semaines

10 mg

Coller sur peau propre, sèche, glabre, intacte et saine. Lieu: partie sup. ou inf. du dos, bras, poitrine. Choisir une zone non exposée au frottement des habits.

MémantineAxura°Ebixa°

5 mg/j (matin)

Progression de 5 mg/semaine pdt 3 semaines

20 mg/j 20 mg/j Peut être pris pendant ou en dehors des repas.


Update 2013/05


• Un ttt par I-AChE est généralement arrêté lorsque les proches ou le patient en font la demande, ou en raison d’EI. 1

• L’entrée en EMS n’est pas une indication à cesser le traitement. A l’arrêt du ttt, il faut réduire la dose progressivement et, si possible, documenter les modifications qui pourraient intervenir (symptômes neuropsychiatriques, troubles de l’appétit, niveau d’interaction sociale …). 1

• Pour l’Am. College of Physicians : pas de preuve permettant de savoir quand stopper le traitement. 2

• Pour le donépézil, le traitement sera poursuivi aussi longtemps que les avantages dépassent les risques. 3

• À l’arrêt du traitement, une atténuation progressive des effets favorables s’observe. Pas d’effet rebond connu à l’arrêt subit du traitement. 3

I-AChE – Arrêt du traitement

1) Praxis 2012; 101 (19): 1239-12502) Ann Intern Med 2008; 148: 370-3783) Compendium Suisse des médicaments 2013

Update 2013/05


207


I-AChE – EI (1/4)

Les EI sont fréquents, quel que soit l’anticholinestérasique utilisé. Ils sont éventuellement un peu moins fréquents sous donépézil. 1

Dans un RCT de grande taille comparant le donépézil vs rivastigmine, moins de patients ont soufferts d’EI sous donépézil que sous rivastigmine. 4

Le profil d’EI est principalement constitué de :• Troubles digestifs 3,5 : nausées, vomissements 3,5 (majorés s’il

n’y a pas d’adaptation progressive des doses), anorexies, diarrhées, douleurs abdominales, ulcères. 2

• Incontinence urinaire 2

1) N Engl J Med 2010; 362: 2194-2201 2) Rev Prescrire 2008; 27 (290): 1273) NICE 2011 : « Donepezil, galantamine, … of Alzheimer’s disease »4) Cochrane Library 2006, Issue 1 (Updated: 2012) «Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease»5) Rev Prescrire 2012; 32 (340) : 109

208


Update 2013/05


• Troubles neurologiques : céphalées, somnolence, insomnies, confusions; plus rarement : symptômes extrapyramidaux et convulsions. 1,3

Donépézil : risque de syndrome neuroleptique malin (avec ou sans

médication antipsychotique concomitante). Les notices d’emballage sont modifiées en conséquence dans l’Union Européenne (le donépézil

doit être stoppé en cas de forte fièvre non expliquée). 2

• Troubles psychiatriques : dépressions, hallucinations, agitations, comportements agressifs 1,3

• Troubles de la régulation thermique et déshydratation par hypersudation (effet cholinergique), particulièrement en situation de vague de chaleur ou de surdosage 1,3

1) Rev Prescrire 2008; 27 (290): 1272) EMA : Monthly report on safety concerns … July 20123) Rev Prescrire 2012; 32 (340) : 109


Update 2013/05 209

I-AChE – EI (2/4)


• Troubles cardiaques : bradycardies 1,4,6 (dose-dépendantes 3), syncopes, 1,4,6 arythmies. 1

Etude de cohorte 2002-2004 (19’800 avec inhibiteur de la cholinestérase vs 61’500 comme contrôle) : 2,6

Ces EI n’ont pu être identifiés que grâce à ce grand collectif de patients (études randomisées n’avaient pas la puissance statistique nécessaire) 2

• Etude cas/témoins: parmi les patients hospitalisés pour une bradycardie après prise d’anticholinestérasique, plus de la moitié ont reçu une nouvelle prescription d’anticholinestérasique après leur sortie de l’hôpital. 5,6

1) Rev Prescrire 2008; 27 (290): 1272) Arch Intern Med 2009; 169: 867-8733) Arzneimittelbrief 2010; 44:52-53

2011/11 210


Augmentation d’hospitalisation pour cause de :

Bradycardie Implantation d’un pace-maker

Syncopes Fractures de la hanche

fréquence/1000 personnes-années vs Placebo

6,9 vs 4,4 4,7 vs 3,3 31,5 vs 18,6 22,4 vs 19,8

4) Minerva 2010;9(7):885) Rev Prescrire 2010; 29 (323):675-6766) Rev Prescrire 2011; 31 (332): 434

I-AChE – EI (3/4)


Mortalité ? • Une augmentation de la mortalité est apparue lors d’essais

cliniques ayant évalué la galantamine vs placebo chez des patients âgés avec une fonction cognitive diminuée (MCI). 2-4 La cause du décès a souvent été cardiovasculaire. 3,4

• Des décès plus fréquents ont aussi été observés dans un essai au long cours (3 ans) ayant évalué donépézil vs placebo chez des patients souffrant d’Alzheimer. 1

• La base d’observation de pharmacovigilance française a recensé, de 1998 à 2010, 395 EI cardiovasculaires dûs aux I-AChE chez des patients âgés en moyenne de 81 ans (troubles du rythme cardiaque et de la pression artérielle). 78% ont été graves, 12% ont mis en jeu le pronostic vital. La gravité n’a pas varié selon l’anticholinestérasique. 6

Mettre en balance la faible efficacité des inhibiteurs de la cholinestérase et les EI 5, parfois graves. 6

1) Rev Prescrire 2008; 27 (290): 1272) Swissmedic; Medienmitteilung 01/2005: «Mitteilung über neue Resultate … bei Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung»3) Rev Prescrire 2006; 26 (269): 111-1154) Afssaps; communiqué de presse 01/ 2005: «Reminyl°... fonction cognitive»5) Arch Intern Med 2009; 169: 867-8736) Rev Prescrire 2012 ; 32 (349) : 833

211


Update 2013/05

I-AChE – EI (4/4)


I-AChE – interactions (1/4)

Antagonisme d’effet avec les anticholinergiques :

• Risque d’aggravation de la pathologie démentielle avec les anti-cholinergiques (que le patient soit traité ou non par anticholinestérasique) 1,5

• Aggravation des incontinences urinaires chez les patients traités par anticholinergiques. 1 (flavoxate [Urispas°], oxybutynine [Ditropan°], solifénacine [Vesicare°], toltérodine [Detrusitol SR°], trospium [Spasmo-Urgenin Néo°]).1 L’incontinence urinaire est un EI reconnu des anticholinestérasiques. 1

• Risque d’aggravation des symptômes parkinsoniens : 2 les anticholinergiques (bipérindène [Akineton°], procyclidine [Kemadrin°]) ont un effet favorable sur les troubles moteurs des parkinsoniens. 2

prescrire un anticholinestérasique, qui augmente l’ACh cérébrale, est illogique. 1 Par contre, la L-Dopa peut être prescrite en association avec les anticholinestérasiques. 4

212


1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 330-3372) Rev Prescrire 2006; 26 (278): 824-8263) Rev Prescrire 2006; 26 (278): 8094) HAS 2008; “Diagnostic et prise en charge de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées”5) JAMA 2011; 306 (7): 694

Ref 2013/05


Addition d’effets cardiaques : 1,2

• Addition d’effets bradycardisants et dépresseurs de la conduction avec d’autres médicaments bradycardisants (bêta-

bloquants, digitaliques …) et/ou dépresseurs de la conduction (amiodarone, imipraminiques, bêta-bloquants, digoxine…). 1 La bradycardie est un facteur favorisant les torsades de pointe.

attention aux médicaments qui allongent l’intervalle QT et autres facteurs de risques tels que hypokaliémie. 1

Risque accru d’AVC: 1,2

• Une augmentation de la fréquence des accidents vasculaires cérébraux lors d’une utilisation concomitante d’anticholinestérasique et de neuroleptique est à prévoir. 2

213

SNC III – Démences – Anti-démence – Fonctions cognitives

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 330-3372) Rev Prescrire 2012; 32 (340) : 109

Update 2013/05



Addition d’effets convulsivants : 1

• Les anticholinestérasiques exposent à un risque de convulsions. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil convulsivant peut aboutir à une crise.

attention avec les médicaments qui diminuent le seuil épileptogène tels que imipraminiques, NL …1

Addition d’effets extrapyramidaux avec les NL : 1

• Les patients atteints de démence sont particulièrement sensibles aux effets extrapyramidaux des NL. 1

• De plus, les anticholinestérasiques ont des EI extrapyramidaux rares qui peuvent s’additionner à ceux des NL. 1

214


1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 330-337

Ref 2013/05



Interactions pharmacocinétiques :

• Le donépézil et la galantamine sont métabolisés dans le foie, principalement par les isoenzymes 3A4 et 2D6 fort potentiel d’interaction 1,2 avec:

• inhibiteurs du 3A4 1) (p.ex. diltiazem, vérapamil, kétokonazole 3)2D6 1) (p.ex. ISRS 1, amiodarone 3): accumulation et risque d’augmentation des EI doses-

dépendants. 1

• Inducteurs enzymatiques (p.ex. carbamazépine 3): augmentation du métabolisme et diminution de l’effet 1

• La rivastigmine est essentiellement métabolisée par des cholinestérases 3 (hydrolyse). 4 Elle se lie peu aux isoenzymes du CYP 450 moins d’interactions pharmacocinétiques. 3

215


1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 330-3372) Rev Prescrire 2007; 27 (289): 8283) Rev Prescrire 2006; 26 (269): 111-1154) Martindale « The complete drug reference » 35 th ed., Pharmaceutical Press 2007

Ref 2013/05



Antagoniste du récepteur NMDA

• Mémantine (Axura°, Ebixa°)

Limitation LS : 1,2

Pour le traitement des patients avec la maladie d'Alzheimer, qui présentent des valeurs MMSE de 3 à 19 au début de la thérapie.Si les valeurs MMSE sont inférieures à 3, il y a lieu d'interrompre la prise du médicament. La thérapie ne peut être appliquée qu'avec une préparation.N’est pas autorisée en combinaison avec un inhibiteur de la ChE. 2

216


1) Liste des spécialités ; consultée 03.20132) www.alz.ch, consulté 03.2013

Ref 2013/05


Antagoniste du récepteur NMDA – efficacité • Stade modéré : la mémantine n’a présenté aucune efficacité

significative. 1,2

• Stade modéré à sévère : par rapport au placebo, la mémantine a permis de réduire légèrement mais significativement les atteintes cognitives. 1,8 (pas de preuve d’une efficacité cliniquement pertinente de la mémantine) 8

Critiques : 2,3 lors de l’inclusion dans les essais, les patients atteints de démence modérément sévère n’ont pas été séparés de ceux présentant une forme sévère problème pour comparer les patients sous mémantine et ceux sous placebo pour chaque degré de sévérité de la maladie. 2

Différentes analyses confirment le faible niveau de preuves d’efficacité. 3-6

En outre : aucune donnée au-delà de 6 mois; 2,4 trois études non publiées présentaient des résultats négatifs (pas de différence mémantine vs placebo; ntotal = 873) ! 6

1) N Engl J Med 2010;362:2194-22012) Rev Prescrire 2003; 23 (241): 485-4883) Rev Prescrire 2008;28 (293): 177 4) MTRAC 01/2008; www.mtrac.co.uk:

«Memantine»

2010/11 217


5) Ann Intern Med 2008; 148: 370-3786) arznei-telegramm 2007; 38 (6): 597) arznei-telegramm 2009; 40 (9): 848) Minerva 2011 : La mémantine en monothérapie…


Antagoniste du récepteur NMDA – EI

Le profil d’effets indésirables de la mémantine est différent de celui des anticholinestérasiques : 1

• Moins de troubles digestifs sous mémantine. 1 Constipation. 5

• Plus de troubles neurologiques : hallucinations, vertiges, céphalées, fatigue, confusion. Des convulsions ont aussi été rapportées. 1,3,4

• Insuffisance cardiaque 3,4 chez env. 1% des patients. 2

Hypertension artérielle. 3

218


1) Rev Prescrire 2006; 26 (269): 111-1152) Rev Prescrire 2009; 29 (307): 3493) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 330-3374) Minerva 2011 : La mémantine en monothérapie…5) Compendium suisse des médicaments 2013

Update 2013/05


Antagoniste du récepteur NMDA – IA (1/2)

Les interactions médicamenteuses de la mémantine ont été peu étudiées 1 déduites de ses effets pharmacodynamiques et de ses caractéristiques pharmacocinétiques : 1

• Addition d’effets neuropsychiques, anticholinergiques, dopaminergiques :

• L’association de la mémantine à un autre antagoniste des récepteurs NMDA (amantadine [PK-Merz°, Symmetrel°] ou dextrométhorphane) risque d’augmenter l’incidence et la gravité des EI neuropsychiques. 1,2

• La mémantine a des effets dopaminergiques et anticholinergiques susceptibles d’être majorés lors d’association avec des médicaments dopaminergiques (p.ex. lévodopa [Sinemet° et autres]) ou anticholinergiques. 1,2

• L’association à un autre médicament qui abaisse le seuil convulsivant augmente le risque de convulsion. 1,2

219


1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 330-3372) Rev Prescrire 2006; 26 (269): 111-115

Ref 2013/05


La mémantine est éliminée surtout par voie rénale, sous forme inchangée, avec une t½ d’élimination de 60 à 100 h. 1

Diminution de l’élimination rénale de la mémantine :• Avec médicaments néphrotoxiques: diurétiques, AINS, IECA,

sartans… qui exposent à un risque d’IR. 1

• Par compétition avec les médicaments qui partagent le même mécanisme d’excrétion tubulaire (p.ex. amantadine, cimétidine) ou le même système de transport rénal cationique (p.ex. ranitidine [Zantic° et autres], nicotine) 1

• Avec les médicaments qui augmentent le pH de l’urine (bicarbonate de Na, certains antiacides, [acétazolamide {Diamox°}, topiramate {Topamax°}]). 1 L’augmentation du pH urinaire diminue l’excrétion rénale et expose à une accumulation de mémantine. 1

Autres : diminution des effets des NL vraisemblable (la mémantine a des effets dopaminergiques) et effet altéré des myorelaxants baclofène (Lioresal°), dantrolène (Dantamacrin°) 1,2

220


Antagoniste du récepteur NMDA – IA (2/2)

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 330-3372) Rev Prescrire 2006; 26 (269): 111-115

Ref 2013/05


Mémantine et anticholinestérasiques :

• Il ne s’agit pas du traitement de 1er choix. 1

• Il est recommandé de choisir d’abord un anticholinestérasique; s’il n’est pas assez efficace ou mal toléré, choisir un autre anticholinestérasique et uniquement y associer de la mémantine si l’efficacité n’est toujours pas satisfaisante. 1

• Les guidelines EFNS estiment que les données ne sont pas suffisantes pour recommander une association. 2

• Pour la HAS française, il n’y a pas d’arguments pour recommander une bithérapie (association de deux I-AChe ou I-AChe +

mémantine) 3

221


Associations (1/2)

1) N Engl J Med 2010;362:2194-22012) European Journal of Neurology 2010, 17: 1236–12483) HAS décembre 2011; «Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées :

diagnostic et prise en charge»

Update 2013/05


Mémantine et anticholinestérasiques : (suite)

• Aux USA, il est fréquent d’ajouter la mémantine chez des patients au préalable traités avec le donépézil (add-on therapy) traitement approuvé par la FDA. 2

Un essai effectué aux USA sur une durée de 6 mois a montré un bénéfice de cette stratégie. 2

Cependant l’essai DOMINO (présenté plus haut), arrive à la conclusion inverse; à savoir que l’ajout de mémantine au donépézil ne présente pas d’avantages vs continuer le donépézil seul. 2

Ces résultats contradictoires suggèrent le besoin de nouvelles études afin d’évaluer la balance bénéfices/risques de cette stratégie. 2

• Pour les experts suisses, l’efficacité du traitement combiné a été trop peu évaluée jusqu’ici dans le cadre d’études. 1 De plus, un traitement combiné n’est pas remboursé par l’assurance et la 2ème molécule serait à la charge du patient. 1

222


Associations (2/2)

1) Praxis 2012; 101 (19): 1239-12502) N Engl J Med 2012; 366 (10) : 957-959

Update 2013/05


PharmacoéconomieSNC III – Démences – Anti-démence

1. Prix selon Liste des Spécialités, consultée 01.2013

Update 2013/05 223


Autres traitements

• Ginkgo biloba

• Hautes doses de vitamines B

• Vitamine E

• Naftidrofuryl (Praxilène° et Sodipryl°)

• Œstrogènes

• Statines

• Huile de noix de coco

224



Autres traitements (1/6)

Traitement par Ginkgo biloba : • Indication officielle (Symfona°, Tebokan°) : traitement

symptomatique de la diminution des facultés intellectuelles. 1

• Posologie : 1 capsule 2×/j de 120mg d’extrait de Ginkgo biloba

Prix : CHF 1.52 /j (Symfona° forte) et CHF 1.60 /j (Tebokan° 120) 1

limitation LS à 240 pts (pour la durée de 3 mois) (1 emballage de 120 cpr = 100 pts) 4

• Efficacité vs placebo : données contradictoires. 2,3

• Lorsque les résultats des essais montrent un effet sur la cognition, celui-ci reste faible et n’est pas mis en évidence au-delà de 6 mois. 2

• Evaluation du bénéfice par l’IQWiG : sur la base de 7 études (2 études ukrainiennes dominent les résultats), le Ginkgo biloba (240mg/j) améliore les «activités de la vie quotidienne» en cas de démence d’Alzheimer. Les participants à l’étude étaient toutefois très hétérogènes. 3

1) Compendium suisse des médicaments 20132) Rev Prescrire 2007; 27 (286): 592-5943) IQWiG 21.11.2008 (letzte Aktualisierung 30.04.2010): «Ginkgo biloba bei Alzheimer Demenz: Studienlage uneinheitlich4) Liste des spécialités, consultée 03.2013

Ref 2013/05 225



Traitement par Ginkgo biloba : (suite)• Prescrire : l’effet du ginkgo en traitement de la maladie

d’Alzheimer apparaît peu ou pas différent d’un placebo. 3 A éviter en présence de facteurs de risque d’hémorragie: traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire, IR, etc. 1

• arznei-telegramm : les données sont inconsistantes et les bénéfices ne sont pas assez concluants pour traiter la démence avec le ginkgo. Nous déconseillons donc son utilisation. 2

• Pour le consensus suisse, l’ensemble des publications faites jusqu’ici ne fournit pas de base scientifique solide qui permette de recommander le ginkgo en tant que traitement anti-démence. 4

• Fin 2011 : l’Afssaps conclut que le rapport «bénéfice/risque» des spécialités à base de ginkgo biloba est défavorable. Leur efficacité est jugée insuffisante dans toutes les indications. 5

226



Update 2013/05

4) Praxis 2012; 101 (19): 1239-12505) Rev Med Suisse 2011; 2316-2317


1) JAMA 2008; 300 (15): 1774-17832) JAMA 2008; 300 (15): 1819-18213) www.journalmed.de ; consulté 10.2011

2011/11 227

Hautes doses de vitamines B :

• Les taux sanguins d’homocystéine* peuvent être élevés dans la démence d’Alzheimer, ce qui pourrait contribuer à la pathophysiologie par des mécanismes vasculaires et neurotoxiques. 1,2

* produit de dégradation de la méthionine, son augmentation résulte souvent d’une carence en vitamine B12, en vitamine B9 (acide folique) ou en vitamine B6. Son métabolisme est contrôlé en partie par ces vitamines (cf. dia suivante) 3

• Une étude randomisée contrôlée contre placebo a présenté une baisse du taux d’homocystéine lors de supplémentation vitaminique (acide folique 5mg/j, vitamine B6 25mg/j, vitamine B12 1mg/j), mais les fonctions cognitives n’ont pas été améliorées. 1,2

• Les EI (dont la dépression (peut-être due au hasard ?, car pas d’utilisation plus

importante d’antidépresseurs dans ce groupe 2)) ont été plus fréquents dans le groupe verum (durée: 18 mois, n=202 (vitamines) vs 138 (placebo)). 1,2



Cercles de qualité pharmaSuisse1) Cochrane Library 2008, Issue 3 (Updated 2012, Issue 11): “Vitamin E for AD and MCI.”

228

Vitamine E:

• Comme les radicaux libres semblent jouer un rôle dans les processus pathologiques des troubles cognitifs tels que la maladie d’Alzheimer, l’intérêt de l’efficacité antioxydante de la vitamine E a été étudié. 1

• Conclusion actualisée d’une revue Cochrane basée sur 3 études : aucune preuve pour recommander l’utilisation de la vit. E dans le traitement du MCI ou de la maladie d’Alzheimer. La vit. E est suspectée d’EI graves, et même d’une augmentation de la mortalité.

Pas d’indication pour la vit. E 1



Update 2013/05


Naftidrofuryl : (Praxilène°, Sodipryl°)

Indication officielle CH : insuffisance circulatoire diffuse liée à l’âge se manifestant par des troubles confusionnels et psycho-comportementaux (tels que troubles de mémoire, de concentration, de sociabilité, manque d’initiative, difficultés

dans les activités quotidiennes). 1

•Efficacité lors de démences :Hypothèse : augmentation de l’apport en oxygène au niveau cérébral. 3

Les preuves de son éventuelle efficacité sont de faible qualité et montrent qu’il pourrait avoir un bénéfice sur les performances, le comportement, la cognition et l’humeur chez les patients souffrant de démences cependant, ces bénéfices n’ont pas été traduits par des modifications cliniquement détectables. 3

En France, depuis avril 2012, les spécialités à base de naftidrofuryl ne sont plus remboursables pour les déficits cognitifs et neurosensoriels chez les patients âgés. 2

La commission de transparence avait conclu à un SMR «insuffisant» dans ces situations depuis plus d’une dizaine d’années, en l’absence d’efficacité clinique démontrée. 2

1) Compendium suisse des médicaments 20132) Prescrire 2012 ; 32 (345): 5083) Cochrane Library 2011; Issue 12: “Naftidrofuryl for dementia”

229



Update 2013/05


Autres traitements médicamenteux expérimentaux :•Les œstrogènes : ils ne sont pas indiqués pour le traitement des troubles cognitifs chez la femme atteinte de démence. 1

•Les statines : les données disponibles ne prouvent pas le bénéfice des statines dans le traitement de la démence d’Alzheimer. 2 Résultats des études peu concluants. 1

•L’huile de noix de coco (extraite des fruits secs) : les triglycérides à chaîne moyenne -métabolisés en cétones- servent de source d’énergie alternative au cerveau. 3

Aucun essai n’a été mené chez des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer pour établir une éventuelle efficacité de l’huile de noix de coco. 3

Axona° (préparation à base de triglycérides à chaîne moyenne) : enregistré par la FDA depuis 2009 en tant que « medical food » chez les patients avec Alzheimer léger à modéré. 3

1) Praxis 2012; 101 (19): 1239-12502) Cochrane Library 2010; Issue 8: “Statins for the treatment of dementia”3) Pharmacist’s Letter 2012; no : 2804104) www.about-axona.com consulté en avril 2013

230



Update 2013/05



Mesures préventives

231


Ginkgo biloba – Prévention :Dans une étude randomisée en double aveugle, 3’069 seniors avec fonction cognitive normale (n= 2587) ou atteinte cognitive légère (MCI, n= 482) ont reçu un extrait de Ginkgo biloba (EGb 761, 2x/j. 120mg) ou un placebo. (GEM «Ginkgo Evaluation of Memory»; durée: 6,1 ans; âge: 79 ans; étude financée par des fonds publics). 1

Résultats : • Le Ginkgo n’a pas eu d’effet préventif sur le développement

d’une maladie d’Alzheimer ou d’une démence en général (ni chez les seniors avec fonction cognitive normale ni chez les seniors atteints de MCI). 1,3

• Pas de différence au niveau de la gravité des EI cv (mortalité, maladies coronaires, AVC); 1,2 hémorragies cérébrales tendanciellement plus élevées sous Ginkgo. 2

1) JAMA 2008; 300 (19): 2253-2262, 2306-23082) JAMA 2009; 302 (24): 2663-26703) arznei-telegramm 2010; 41 (1): 15

232


Mesures préventives (1/8)

2010/11


Ginkgo biloba – Prévention (suite):• Une étude randomisée contrôlée a démontré une nouvelle fois

l’absence d’efficacité du ginkgo dans un collectif de patients (n=2854, âge moyen 76,3 ans). L’administration d’extrait standardisé de ginkgo n’a pas réduit l’incidence de démences vs groupe contrôle ( 1,2 cas vs 1,4 cas par 100 personnes - année)... Alors que le ginkgo reste le médicament procognitif le plus prescrit : pour quelle raison? 1

• Pour le consensus suisse, on n’a pas pu démontrer jusqu’ici que les I-AChe, la vitamine E, le gingko biloba ou les anti-inflammatoires préviennent la survenue d’une démence ou retardent la progression d’un trouble cognitif léger vers une démence d’Alzheimer. 2

Le ginkgo ne doit pas être utilisé pour prévenir les démences ! 3

1) Rev Med Suisse 2013; 9 : 40-432) Praxis 2012; 101 (19): 1239-12503) JAMA 2008; 300 (19): 2253-2262, 2306-2308

233



Update 2013/05


Antihypertenseurs :

La Société américaine d’hypertension a publié une prise de position en 2012. Les points suivants sont admis : 1

une PA anormalement élevée chez une personne d’âge moyen représente un risque de développer des troubles cognitifs et une démence avec l’âge.

une PA systolique > 180mmHg peut augmenter le risque chez la personne âgée de développer une démence

une PA diastolique < 70mmHg chez la personne âgée est associée à un risque accru de démence.

Les résultats des essais contrôlés, d’une méta-analyse et d’une revue Cochrane ne montrent pas tous un effet protecteur du ttt antihypertenseur, sauf dans des cas particuliers (péjoration du MMSE ralentie chez malades les moins atteints au départ, ou traités pour un AVC, …). 1

Pas de ttt antihypertenseur de choix. Rôle des bloqueurs du système rénine-angiotensine en lien avec leur action sur la microcirculation ? 1 à suivre …

1) Rev Med Suisse 2013; 9 : 108-111

234



Update 2013/05


1) Cochrane Library 2009; Issue 2: “Statins for the prevention of dementia”2) Cochrane Library 2009; Issue 2: “ dehydroepiandrosterone (DHEA) …. people”3) N Engl J Med 2010; 362: 2194-2201

2010/11 235

Statines : hypothèse = des taux sériques élevés de cholestérol contribuent au développement d’une démence d’Alzheimer et d’une démence vasculaire. Basé sur les résultats de 2 essais randomisés sur plus de 26’000 patients, il y a une bonne évidence que les statines données durant le 3e âge à des patients à risque de problèmes vasculaires n’ont pas un effet préventif contre Alzheimer ou autre démence. 1,3

DHEA : même si l’enthousiasme est grand aux USA, l’évidence apportée par les quelques études contrôlées n’est pas en faveur d’une efficacité d’une supplémentation de DHEA en prévention des démences. Il y a même des doutes concernant la sécurité (effet négatif sur la mémoire visuelle p.ex.) d’autres études sont nécessaires. 2



Cercles de qualité pharmaSuisse1) BMJ 2008; 33: 1198-1206

2009/11 236

Aspirine faiblement dosée : 1

• Comme la baisse des capacités cognitives est liée à des modifications cérébrales provoquées par l’athérosclérose, l’hypothèse a été émise que l’aspirine faible dose pourrait jouer un rôle protecteur.

• Une étude sur 3350 personnes entre 50 et 75 ans à risque cardiovasculaire modérément élevé (sans antécédent d’IM et d’AVC, sans

prise antérieure d’aspirine) qui reçoivent un placebo ou 100 mg d’aspirine par jour. Mesure de la fonction cognitive après 3 mois et 5 ans. (chez 30% des patients, seul le premier test a été réalisé).

• Résultat : aucun effet protecteur de l’aspirine mis en évidence.

• Est-ce qu’une étude plus longue ou chez des patients avec une atteinte cérébrale plus importante aurait pu montrer une efficacité? La question reste ouverte…




1) Arch Intern Med 2010; 170: 1135-1141, 1099-11002) N Engl J Med 2010; 362: 2194-22013) Rev Med Suisse 2010; 6: 2141-2145

237

Vitamine D :

• Dans des études d’observation, les concentrations faibles de vitamine D sont associées à une diminution substantielle de la cognition. 1

• Dans une étude de cohorte (n= 858, âge ≥ 65 ans, durée: 6 ans), les patients avec de faibles concentrations sériques de vitamine D présentaient les caractéristiques suivantes: plus âgés, d’avantage de femmes, moins bien formés, moins mobiles, plus dépressifs et fonctions cognitives plus mauvaises au départ. 1

Des taux faibles de vitamine D peuvent être le signe d’un mauvais état de santé. Ils n’en sont toutefois pas la cause. 1

Vitamines antioxydantes :

• Résultats contradictoires ou négatifs dans la prévention. 2,3



2011/11


1) JAMA 2009; 302 (6): 686-6872) JAMA 2010; 304 (17): 1903-1911, 19523) Rev Med Suisse 2010; 6: 2141-21454) Cochrane Library 2012, Issue 6: «Omega 3 fatty acid ….and dementia»

238

Régime méditerranéen :

•Selon de nombreuses études, l’évidence de l’impact d’un régime méditerranéen pour prévenir les démences est modeste. 1

•Les acides gras Ω-3 2,3 et Ω-6 3 n’ont pas d’effet préventif selon des études interventionnelles. 2,3

•Une revue Cochrane sur le rôle des Ω-3 dans la prévention des troubles cognitifs et de la démence a été actualisée : pas de preuve d’un effet des Ω-3 dans la démence, ni d’une amélioration des fonctions cognitives chez des patients âgés sains. Des études de plus longue durée sont nécessaires. 4



Update 2013/05


239

Activité physique :

• Différentes études montrent que la pratique régulière d’une activité physique peut aider à maintenir les fonctions cognitives dans l’âge avancé. 1,3

Il s’agit du facteur protecteur pour lequel les évidences sont les plus solides. 2



2011/11

1) Arch Intern Med 2010; 170(2):186-1932) Rev Med Suisse 2010; 6: 2141-21453) Arch Intern Med 2011; 171: 1244-50, 1251-7


240

Traitement hormonal de substitution pour les femmes :

•Résultats contradictoires ou négatifs. 1 L’étude WHI de grande envergure a p.ex. établi que le THS augmentait le risque de démence chez les femmes ménopausées. 2

Usage des benzodiazépines :

•Une large étude de cohorte prospective française a évalué le lien entre l’usage des benzodiazépines et la survenue d’une démence. (n = 1063; durée:15 ans). L’utilisation récente de benzodiazépines a été associée a une augmentation significative d’environ 50% du risque de démence (résultat confirmé après ajustement des facteurs de

confusion). 3

•Ces conclusions vont dans le même sens que 3 RCT qui avaient aussi montré une augmentation du risque chez des utilisateurs de benzodiazépines (sur une plus courte durée). 3


Effet préventif ?

Update 2013/05

1) N Engl J Med 2010; 362: 2194-22012) European Journal of Neurology 2010, 17: 1236–12483) BMJ 2012; 345: e6231



Troubles du comportement

241



Troubles du comportement – Symptômes

242

• Agitation (activité verbale, vocale ou motrice inappropriée) 1

• Agressivité physique ou verbale 1

• Déambulation, désinhibition 1

• Réactions d’opposition (refus du patient, notamment refus de soins, d’alimentation…) 1

• Troubles psychotiques (idées délirantes, hallucinations) 1

• Idées dépressives, apathie, anxiété 1

• Troubles du sommeil 1

Ces troubles perturbent la vie en collectivité et parfois mettent en danger la personne elle-même ou l’entourage. 1 Ils péjorent la qualité de vie du patient et de sa famille (aidant naturel) ; non traités, ils peuvent être la cause d’un placement précoce en institution. 21) HAS décembre 2011; «Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : diagnostic et prise en charge»

2) JAMA 2012; 308 (19) : 2020-2029

Update 2013/05


SNC III – Démences – Troubles du comportement

Analyse des symptômes

Bilan médical à la recherche des facteurs pouvant aggraver ou provoquer un trouble du comportement tels que : 2

• Problème physique du patient (p.ex. infections urinaires ou pulmonaires) 1,2

• Dépression 1,2

• Cause iatrogène (p.ex. traitement psychotrope inapproprié, traitement approprié mais mal toléré, traitement anticholinergique) 2

• Douleurs 1-3 etc…

Dans ces cas, traitement spécifique

Un récent RCT a montré qu’une approche systématique de prise en charge de la douleur réduit significativement l’agitation chez des patients résidant en EMS et souffrant de démence sévère. 3

1) HAS mai 2009; “Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : prise en charge des troubles du comportement pertubateurs”

2) NICE 2006 (amended 2011): «Dementia»3) BMJ 2011; 343: d3913 et d4065

243Ref 2013/05



Approche non médicamenteuse (1/4)

• Les troubles du comportement ont des conséquences plus néfastes sur les patients et leurs familles que les symptômes liés à la perte de mémoire. 1

• Les stratégies non médicamenteuses sont importantes car les médicaments existant peuvent être inefficaces contre les symptômes qui sont les plus problématiques pour les aidants (p.ex. refus des soins … ). 1 Quoique des EI puissent survenir (agitation,

…), le niveau de risque n’atteint pas celui des traitements médicamenteux. 1

• De nombreuses guidelines recommandent l’approche non médicamenteuse comme ttt de 1ère ligne, excepté dans les situations d’urgence (conduites à risque pour le patient ou le soignant). 1,2

• Une approche individualisée, adaptée au cas particulier, semble évidente. 2

1) JAMA 2012; 308 (19) : 2020-20292) NICE 2006 (amended 2011); “Dementia”

Update 2013/05 244




Les patients doivent bénéficier d’un suivi standardisé, réalisé une fois par an et/ou en cas de modification de l’état de santé ou de l’environnement du patient. 1

Cette approche implique : 2

Inventaire neuropsychiatrique (avec outils standardisés: échelle NPI …) 2,3

Description des symptômes du patient et de l’aidant

Identification de causes sous-jacentes (cf. dia «Analyse des symptômes»)

Plan de traitement avec objectifs : approche ciblée et/ou stratégie généralisée (viser plusieurs comportements)

Evaluation des résultats Monitoring des symptômes (essentiel pour mesurer les objectifs et adapter les

traitements)

1) HAS décembre 2011; “Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : diagnostic et prise en charge”2) JAMA 2012; 308 (19) : 2020-20293) HAS mai 2009; “Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : prise en charge des troubles du

comportement pertubateurs”

Update 2013/05 245



Des interventions non médicamenteuses appropriées peuvent être proposées dans un premier temps pour éviter le recours aux NL ou sédatifs. 1

Différentes approches peuvent être envisagées (selon disponibilité) :

• Collectives : participation à des activités (gymnastique, sorties, musicothérapie,

relaxation, stimulation multi sensorielle) 1,2

thérapie assistée par un animal 2

• Individualisées : Massages 2 , communication 3 Environnement 3, horaires de prise en charge 1

Rythme veille-sommeil, routine, aide-mémoires (calendrier,

pilulier…) 3, simplification des tâches 3

1) HAS mai 2009; “Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : prise en charge des troubles du comportement pertubateurs”

2) NICE 2006 (amended 2011); “Dementia”3) JAMA 2012; 308 (19) : 2020-2029

246


Update 2013/05




Les Etats membres de l’Union Européenne ont lancé une action conjointe sous le nom d’ALCOVE -ALzheimer COperative Valuation in Europe - Elle vient de publier des recommandations 1 destinées à préserver la qualité de vie et l’autonomie des malades et de leurs aidants. Son but est également de limiter la prescription inappropriée des neuroleptiques. 1

La stratégie repose sur 3 axes : 1

-Développer des structures et des organisations de soins spécialisées dans les troubles du comportement (intervention à un stade précoce, équipes mobiles, consultations semi-urgentes, plateformes de répit, approche multidisciplinaire, dossier médical et médico-social partagé …)

-Mettre en œuvre des interventions personnalisées patient/aidant (programmes psycho-éducatifs …)

-Garantir la qualification des professionnels vis-à-vis de ces troubles (enseignement de base, usage des neuroleptiques, campagnes de sensibilisation, programmes qualité, «boîte à outils» …)

1) www.alcove-project.eu/ ALCOVE Synthesis Report (consulté 04.2013)

Update 2013/05 247


Un traitement pharmacologique ne devrait être envisagé en premier lieu que chez les patients sévèrement atteints ou qui présentent un risque immédiat pour eux-mêmes ou pour une personne tierce. 3, 4 Il est recommandé d’utiliser les médicaments en synergie avec les techniques de soins. 4

Les neuroleptiques sont souvent employés chez la personne âgée souffrant de démence lors : 1,2

• d’état d’agitation 1,2

• de psychoses 1,2

• de troubles du comportement 1 Il n’est pas recommandé de prescrire un NL en première intention et sans évaluation préalable en cas d’opposition, de cris, de déambulation. 4

• d’agressivité 1,2, d’anxiété 1 et • de troubles du sommeil 1

1) Rev Med Suisse 2008; 4: 979-9842) Lancet 2011; 377: 1019-10313) NICE 2006 (amended 2011); “Dementia”4) HAS mai 2009; “Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : prise en charge des

troubles du comportement pertubateurs”

248


Traitement médicamenteux (1/2)

Update 2013/05


• L’utilisation des NL se fait hors-indications reconnues («off-label») 1

• L’utilisation des NL lors d’état d’agitation ou d’agressivité chez la personne âgée démente est peu efficace et expose à un surcroît de mortalité 2,3,4 (voir chapitre correspondant).

• Des épisodes dépressifs peuvent se traduire par certains troubles du comportement : anxiété, impulsivité, agitation, idées délirantes… Les antidépresseurs sont indiqués dans ce cas. 5 (cf. dia « Antidépresseurs et autres indications»).

1) Rev Med Suisse 2008; 4: 979-9842) Lancet 2011; 377: 1019-10313) BMJ 2011; 343: d39134) Rev Prescrire 2011; 31 (335): 6635) HAS mai 2009; “Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : prise en charge des


249


Traitement médicamenteux (2/2)

Update 2013/05



Neuroleptiques – indications officiellesIndications officiellement reconnues en Suisse en gériatrie : 1

1) Compendium suisse des médicaments 2013

250

DCI Indications pour symptômes psychotiques ou troubles comportementaux

Halopéridol (Haldol°) • « Etats d’agitation psychomotrice »

Rispéridone (Risperdal°)

• « Comme traitement de durée limitée lors de forte agressivité ou de symptômes psychotiques sévères en cas de démence représentant un danger ou une limitation importante du patient et/ou d’autres personnes. »

Quétiapine (Seroquel°)/ Olanzapine (Zyprexa°)/ Aripiprazole (Abilify°)

• Pas d’indication dans la prise en charge des troubles du comportement associé à la démence

Clozapine (Leponex°)• «Psychose liée à la maladie de Parkinson en cas

d’échec de la thérapie conventionnelle»

Ref 2013/05


Neuroleptiques – efficacité (1/3)

Efficacité :

CATIE-AD (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer’s Disease) 1

1) N Engl J Med 2006; 355 (15): 1525-1538

2007/11 251


CATIE-AD : olanzapine (O) vs quétiapine (Q) vs rispéridone (R) vs placebo (P), (D: 5,5; 56,5 resp. 1,0mg/j; n= 421)

O Q R P Remarque

Amélioration de l‘état (après 12 semaines.) 32% 26% 29% 21% : stat. non significatif, p=0,22

Arrêt de ttt pour quelconque raison• Temps jusqu’à l’arrêt (semaines)

• Nombre de patients (après 36 semaines)

8,180%

5,382%

7,477%

8,085%

: stat. non significatif, p=0,52

Arrêt dû au manque d’efficacité• Temps jusqu’à l’arrêt * (semaines)

• Nombre de patients (après 36 semaines)

22,139%

9,153%

26,744%

9,070%

* Stat. significatif, p=0,002O et R > Q et P

Arrêt dû aux EI• Temps jusqu’à l’arrêt (semaines)

• Nombre de patients # (après 36 semaines)

13,724%

29,416%

20,118%

?5%

# P > O, Q, R, p=0,009

Les EI annulent les avantages (efficacité) des NL pour traiter les psychoses, l’agressivité ou l’agitation chez les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. 1



Revue systématique en 2011 :

Une revue systématique a comparé l’efficacité de différents NL atypiques lors de troubles du comportement chez la personne âgée démente. 1

Molécules comparées : aripiprazole, olanzapine, rispéridone et quétiapine.

Résultats d’études pris en compte jusqu’en mai 2011. 1

Résultats :

• L’aripiprazole, l’olanzapine et la rispéridone sont associés à un bénéfice très faible mais statistiquement significatif lors de troubles du comportement en cas de démence. 1

• Amélioration non statistiquement significative pour la quétiapine. 1

• Les EI sont quant à eux fréquents et non-négligeables (risque de décès augmenté, événement CV, AVC). 1

1) JAMA 2011; 306 (12): 1359-1369

2011/11 252




Revue systématique en 2011 : (suite)

Remarques :

• Les traitements NL auraient pu être comparés aux mesures non pharmacologiques, ce qui n’a pas été le cas dans cette revue systématique. 1

• Les auteurs notent que la plupart des essais inclus étaient sponsorisés par les firmes pharmaceutiques. 1

• Les résultats observés ici renforcent les conclusions apportées préalablement par l’étude CATIE-AD. 1

1) JAMA 2011; 306 (12): 1359-1369

2011/11 253



Neuroleptiques – EI spécifiques

EI spécifiques à l’emploi de NL chez personnes âgées démentes :

• Les NL contribuent parfois en eux-mêmes à précipiter une confusion ou aggraver une démence et accélérer le déclin cognitif, à augmenter le risque de chute, l’incontinence et les vertiges, à aggraver la dégradation des performances motrices. 1

• Les patients atteints de démence sont plus particulièrement sensibles aux effets extrapyramidaux des NL. 1

• 60% des patients souffrant de démence à corps de Lewy ont une hypersensibilité aux NL (développement ou péjoration de symptômes

extrapyramidaux ou détérioration sévère de l’état physique) 2,3 et peuvent développer un syndrome neuroleptique malin suivi strict 3,4 selon NICE, ils ne devraient pas recevoir de NL. 3

• Augmentation de la mortalité et des AVC sous NL 1,3-7

254


1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 330-3372) SIGN 2006: « Management of patients with dementia »3) NICE 2006 (amended 2011): « Dementia »4) Pharmacist’s letter 2009; # 2504075) BMJ 2008; 337: 64-656) arznei-telegramm 2008; 39 (7): 807) Lancet 2011; 377: 1019-1031

Ref 2013/05


2008/11 255

SNC III – Démence – Troubles du comportement

1) BMJ 2008; 337: a10692) BMJ 2008; 337: a1227

Incidence d’AVC parmi les patients avec démence auxquels a été prescrit un NL :

• Résultats de l’étude « Self controlled case series » : 1 bras des patients souffrant de démence (détails de l’étude: cf. «Schizophrénie, NL»)

• Conclusion : tous les NL sont associés à un risque accru d’AVC. Risque plus élevé avec NL atypiques qu’avec NL typiques et chez les patients souffrant de démence que chez ceux ne souffrant pas de démence (facteur 2; détails de l’étude: cf. «Schizophrénie,

NL») 1) limiter l’usage des NL chez ces patients. 2

Neuroleptiques – Augmentation des AVC

† : Les patients qui ont reçu à la fois un NL typique et un NL atypique n’ont pas été inclus dans cette analyse


Neuroleptiques – augmentation des IM (1/3)

Une étude de cohorte rétrospective a été menée pour évaluer le risque d’infarctus du myocarde (IM) chez des patients déments lors de l’initiation d’un traitement avec un neuroleptique. 1

Méthode :

•Base de données québéquoise : les données de tous les patients âgés non-institutionnalisés qui ont initié un I-AChE entre 2000 et 2009 ont été extraites. 1 n=37’138

•De cette cohorte, tous les patients qui ont débuté un NL durant la période de l’étude ont été comparés à ceux qui n’ont pas reçu de NL. 1

Résultats :

•29.5% des patients ont initié un traitement avec un NL. 1

•Dans l’année qui a suivi l’introduction du NL, 1.3% des patients ont souffert d’un IM. 1

Update 2013/05 256


1) Arch Intern Med 2012; 172 : 648-653


Neuroleptiques – augmentation des IM (2/3) Résultats : (suite)

•Le risque d’IM a été plus élevé chez les patients qui ont pris un NL que chez ceux qui n’en avait pas pris. 1 Le premier mois de traitement avec le NL est la période la plus à risque. 1

Afin d’évaluer l’effet de facteurs confondant potentiels, les auteurs ont effectués une étude de cas contrôles (self-controlled case series study) en utilisant la même base de donnée confirmation des résultats obtenus. 1

Conclusion des auteurs :

•L’initiation d’un NL chez des patients sous I-AChE et non-institutionnalisés est associée à une faible augmentation du risque d’IM, limitée dans le temps. 1

Update 2013/05 257


Hazard Ratio (HR) IC à 95% p

Dans les 30 premiers jours 2.19 1.11 – 4.32 0.02



Dans la première année 1.15 0.89 – 1.47 0.28

1) Arch Intern Med 2012; 172 : 648-653


Neuroleptiques – augmentation des IM (3/3)

Questions ouvertes : 1

•Faible nombre d’évènements observés ?

•Rôle d’une interaction I-AChE /neuroleptique ?

•Autres traitements associés ?

•Absence de risque à long terme ?

Remarques :

•Pas de mécanisme clair expliquant le lien entre l’action du NL et le risque d’IM. 1

•Niveau de preuve d’une étude de cohorte rétrospective plus faible que celui d’un RCT. [ndlr]

D’autres études devront être menées avant de pouvoir tirer une conclusion définitive. 1

Update 2013/05 258


1) Arch Intern Med 2012; 172 : 654-655


Neuroleptiques atypiques :

En 2005, une méta-analyse (17 RCT, n= 5’377) de la FDA chez des patients âgés déments traités par NL a présenté une surmortalité (de l’ordre de 1-2% en valeur absolue;1 causes: principalement MCV

ou infections).2

D’autres méta-analyses confirment cette surmortalité: 1

•Méta-analyse NL atypiques vs placebo (15 RCT, 9 non publiées;

nNL*=3’353, nPlacebo= 1’757; * Aripiprazole/Olanzapine/Quétiapine/Rispéridone) : 3

Augm. de la mortalité sous NL (toute cause confondue; 3,5 vs 2,3%)

après 8-12 semaines déjà NNH=100 (intervalle: 53–1000!).

Considérer : les NL sont efficaces chez 1 sur 4 à 12 patients; sur 9 à 25 patients soulagés par les NL il y aura donc 1 personne qui en mourra.

• Méta-analyse rispéridone vs placebo (6 RCT; nNL=1’009, nPlacebo= 712):4

Augm. de la mortalité sous NL (4,0 vs 3,1%)

Ref 2010/11 259


1) Rev Prescrire 2010; 30 (320): 427-4292) Rev Prescrire 2005; 25 (262): 4323) JAMA 2005; 294: 1934-19434) J Clin Psychopharmacol 2006; 26 (6):566-570

Neuroleptiques – augm. de la mortalité (1/4)


Neuroleptiques classiques :

• Les résultats d’études de cohorte rétrospectives 1,2 ont conduit la FDA à émettre une mise en garde également vis-à-vis des NL classiques. 3

• Ainsi, la FDA estime que les NL classiques pourraient, tout comme les NL atypiques, augmenter la mortalité des patients âgés déments. 3,4 Ce risque apparaît dès les premières semaines de traitement. 5

• Même mise en garde de l’EMA 6

• En Suisse, les monographies du compendium font part de ce risque chez les patients âgés déments. Par exemple, l’olanzapine n’est pas indiquée pour cette raison. 7

Ref 2013/05 260



1) Ann Intern Med 2007; 146: 775-7862) CMAJ 2007; 176: 627-6323) FDA; Alert 6.16.2008: „information for Healthcare Professionals Antipsychotics“ 4) arznei-telegramm 2008; 39 (7): 805) BMJ 2008; 337: 64-656) EMA 2008: „opinion of the CHMP … on conventional antipsychotics“7) Compendium Suisse des médicaments 2013



Neuroleptiques atypiques et classiques :

Une étude randomisée (n=165; durée: 12 mois) a étudié si l’arrêt des NL avait un effet sur la mortalité chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et traités par NL (atypiques ou classiques): 1,2

2010/11 261

1) Rev Prescrire 2010; 30 (320): 427-4292) Lancet Neurol 2009; 8(2): 151-157


Groupes

Taux de survie après

12 mois 24 mois 36 mois 42 mois

Patients traités par NL 70% 46% 30% 26%

Patients non traités par NL 77% 71% 59% 53%



Neuroleptiques atypiques et classiques : (suite)

Une étude de cohorte rétrospective 1 évalue le risque de mortalité des patients déments sous halopéridol (H), olanzapine (O), quétiapine (Q) et rispéridone (R) (nH=2‘217, nO=3‘384, nQ=4‘277, nR=8‘249; durée: 5 ans; ♂: 97-98%)

Résultats : 1 dans les 30 premiers jours de ttt, l’étude a présenté une mortalité plus élevée sous H (>1mg/j), O (>2,5mg/j), R (>1mg/j), mais pas sous Q (>50mg/j). Après plus de 30 jours, aucun NL n’augmentait la mortalité.

2010/11 262


1) J Am Geriatr Soc 2010; 58: 1027-1034



2010/11 263


1) J Am Geriatr Soc 2010;58:1027-1034

Discussion : 1

• Les données plus anciennes laissent penser que les différences observées dans le risque de mortalité sous NL semblent plutôt dues à des différences dans les cohortes. Il est peu probable qu’un NL spécifique présente un risque moins élevé.

• Dans cette étude, la «gravité de la maladie» n’était pas connue et un «confounding» restant ne peut pas être exclu malgré l’adaptation des résultats selon différents « confounder »(p.ex. comorbidité (IC, AVC, diabète, BPCO, cancers plus fréquents dans le groupe NL); co-médication (BZD plus fréquents dans le groupe NL)).

• Risque plus élevé de mortalité, surtout dans les 30 premiers jours de traitement: est-ce qu’il serait dû à une démence incontrôlée plutôt qu’aux NL?

Conclusion : 1 d’après les données actuelles, il semble que le risque de mortalité peut varier en fonction du groupe de patients et de la posologie.



• Rechercher et traiter les causes du délirium, d’agitation et de psychose. 1

• Envisager les alternatives médicamenteuses ou non médicamenteuses. 1,5

• Seuls les symptômes sévères devraient faire considérer l’emploi d’un NL : 1 patient hors contrôle, dangereux pour lui-même ou autrui. 2,3,5

• Selon NICE : discuter en détail les risques et les bénéfices du traitement; reconnaître les facteurs de risque cérébrovasculaires. 3

• Débuter le traitement à très faibles doses et augmenter très progressivement selon l’efficacité et les effets indésirables. 3,4

264

En pratique (1/2)

1) Rev Med Suisse 2008; 4: 979-9842) arznei-telegramm 2008; 39 (7): 803) NICE 2006 (amended 2011); “ Dementia”4) Rev Prescrire 2008; 28 (291): 20-215) HAS mai 2009; “Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : prise en charge des


Ref 2013/05



265

1) Rev Med Suisse 2008; 4: 979-9842) JAMA 2005; 294: 1934-19433) NICE 2006 (amended 2011); “ Dementia”4) Rev Prescrire 2008; 28 (291): 20-215) HAS mai 2009; “Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : prise en charge des

troubles du comportement pertubateurs”6) Praxis 2012; 101 (19): 1239-1250

• L’intérêt du NL est à réévaluer régulièrement. 3,4 (tous les 3 mois 3)

et un arrêt est à envisager. 4 (durée limitée de traitement 3,5)

• Arrêter la médication si elle est inefficace. 1

• Lorsque la thérapie est efficace, l’effet sur les troubles du comportement est visible dans les 4 premières semaines

stopper le NL si ce n’est pas le cas. 2

• En Suisse, les thérapies médicamenteuses et non- médicamenteuses des troubles du comportement liés à la démence font actuellement l’objet d’un processus de consensus, sous la direction de la Société Suisse de Psychiatrie et Psychothérapie de la Personne Âgée à suivre… 6

En pratique (2/2)

Update 2013/05



Algorithme de prise en charge de l’agitation des patients déments dans les EMS du canton de Fribourg : 1

2008/11 266

1) J Am Med Dir Assoc 2008; 9: 439-448

Lewy bodies† or Parkinson’s disease

dementia

Other dementias (VD ‡, FTD ║)

Consider atypical antipsychotics:clozapine § (6.25-25 mg/d)quetiapine (50-100 mg/d)risperidone (0.25-2 mg/d)

Elderly patient with dementia and agitation

Improvement with behavioral measures and nonpharmacological management*?

yes Continue with nonpharmacological management.

no

Alzheimer’s disease

Consider antipsychotics: haloperidol (0.5-4 mg/d) risperidone (0.25-2 mg/d) quetiapine (50-100 mg/d)

noConsider trial with cholinesterase inhibitor (results from a recent study question the effectiveness of cholinesterase inhibitors for treatment of agitation in Alzheimer’s disease 1)

Other contributing etiology to agitation

excluded?

no

yes

Receiving a cholinesterase inhibitor?

yes

Type of dementia

No clear evidence of efficacy of mood stabilizer. SSRIs have been reported to improve behaviour in FTD and other dementias.

Investigate and treat medical condition:Urinary retention, constipation, pain, etc.

* Art therapy, aromatherapy, music therapy or other approaches† In patient with dementia with presence of Lewy bodies, caution is advised with antipsychotic use‡ VD: Vascular dementia§ clozapine: clinician should monitor white blood cell count before initiating therapy and throughout treatment║ FTD: Fronto-temporal dementia

En pratique - agitation



Algorithme de prise en charge du délirium (état confusionnel aigu) dans les EMS du canton de Fribourg : 1

2008/11 267

1) Rev Med Suisse 2007; 3: 2519-2530

oui

Suspicion d’un état confusionnel aigu

Bilan médical exhaustif pour identifier l’étiologie de l'ECA

oui

non

Situation d’urgence:Sédation médicamenteuse dans l’attente d’un diagnostic dûment posé

Mise en danger dupatient ou de la sécurité

des soignants?

Démences à corps de Lewy?

Autre démence suspectéeou pas de démence

- Halopéridol (0.25mg-1mg, 3-4x/j) - Rispéridone (0.25-0.5mg, 3-4x/j)Cave:Au dessus de 3mg par jour d’halopéridol: risques importants de développer une symptomatologie extrapyramidale

Rispéridone (0.25-0.5mg, 3-4x/j) Quétiapine (12.5-50mg, 2-3x/j)

Parkinsonismeexistant?

non

non

oui

Rispéridone (0.25-0.5mg, 3-4x/j)Quétiapine (12.5-50mg, 2-3x/j) IAChE (rivastigmine): intérêt dans le contrôle des hallucinations dans la démence à corps de Lewy

Remarques:

Patient âgé avec un delirium: suspect d’avoir un syndrome démentiel sous-jacent; BZD sont contre-indiqués, sauf situation très particulière

Le clométhiazole peut être ajouté la nuit pour diminuer l’agitation

En pratique - délirium (1/3)


En pratique –délirium (2/3)


Update 2013/05

Principales classes médicamenteuses non-anticholinergiques pouvant entraîner une confusion 1 (liste non exhaustive)

1) HAS mai 2009; “Confusion aiguë chez la personne âgée: prise en charge initiale de l’agitation”

Classe thérapeutique ou DCI

PsychiatrieBenzodiazépines et apparentésAntidépresseurs (ISRS, IRSN,etc.)

NeurologieAntiparkinsoniens dopaminergiquesAntiépileptiques

Gastro-entérologie Inhibiteurs de la pompe à protons

Infectiologie (antibiotiques) fluoroquinolones

CardiologieDigoxineBêta-bloquantAmiodarone

AntalgieMorphine, codéineTramadol

DiversCorticoïdes à fortes dosesCollyres mydriatiques

268


Médicaments pouvant entraîner une confusion par leurs propriétés anticholinergiques 1 (liste non exhaustive)

En pratique –délirium (3/3)


Update 2013/05

Classe thérapeutique DCI (exemples) Spécialités CH

Neurologie Antiparkinsoniens anticholinergiques bipéridène Akineton°

Psychiatrie• Neuroleptiques typiques

• Neuroleptiques atypiques• Antidépresseurs tricycliques

halopéridol,lévomépromazineclozapine, quétiapinetrimipramine

Haldol°Nozinan°Leponex°, Seroquel°Surmontil°

Gastro-entérologie• Antiémétiques• Spasmolytique anticholinergique

métoclopramidebutylscopolamine

Primpéran°Buscopan°

Urologie Spasmolytiques anticholinergiquestoltérodinesolifénacine darifénacine

Detrusitol°Vesicare°Emselex°

Immuno-allergologie

Antihistaminiques H1hydroxyzinedoxylamine

Atarax°Sanalepsi°

Pneumologie• Antitussifs antihistaminiques H1• Bronchodilatateurs

anticholinergiques

oxomémazineipratropiumtiotropium

Toplexil°Atrovent°Spiriva°

Antimigraineux Antivertigineux flunarizine Sibelium°

1) HAS mai 2009; “Confusion aiguë chez la personne âgée: prise en charge initiale de l’agitation”

269



Neuroleptiques – doses en gériatrie

1) Compendium suisse des médicaments 20132) Martindale «The complete drug reference», 37 th ed., Pharmaceutical Press 20113) J Am Med Dir Assoc 2008; 9: 439-448 4) British National Formulary 2008

270

DCI Dose initiale

Titration des doses

Halopéridol 0,5 mg/j 1 Chez les patients âgés, débuter le traitement par la moitié de la dose pour adulte (0,5 mg). Augmenter très prudemment la dose. Une dose journalière fractionnée de 1 à 1,5 mg per os est souvent suffisante 1

Rispéridone 0,25 mg 2×/j 1,2

z

Si nécessaire, ajuster par paliers de 0,25 mg 2x/jour; la posologie ne doit pas être augmentée plus souvent que tous les 2 jours. La posologie optimale se situe pour la majorité des patients à 0,5 mg 2x/jour. Toutefois, des doses pouvant aller jusqu’à 1 mg 2x/jour peuvent être nécessaires. 1,2

Une fois la posologie optimale atteinte, une administration 1x/jour peut être envisagée. Au plus tard après trois mois de traitement, une interruption du traitement doit être envisagée. 1

Quétiapine 25mg 2-50 mg3/j

Augmentation si nécessaire par palier de 25-50 mg (répartis en 2 doses) 2,4 . Attention: «Off-Label-Use». La dose efficace est généralement plus faible que chez le jeune adulte. 2

Clozapine 12,5 mg le 1er jour 1,4 (dose uniquele soir)

Lors de psychose liée à un Parkinson : augmentation par palier de 12,5 mg avec un max. de 2 augmentations par semaine, pour atteindre un max. de 50 mg en une dose, dose qui ne doit pas être atteinte avant la fin de la 2e semaine. 1,4

Update 2013/05


Autres traitements

271

• Antidépresseurs lors de dépression associée

• Antidépresseurs et autres indications

• Autres traitements en bref



Antidépresseurs dans la dépression (1/3)

272

Antidépresseurs :

• La dépression est très souvent présente lors de démence prévalence estimée à plus de 20%. 6

• Selon les recommandations de NICE, lors de troubles dépressifs majeurs, un traitement antidépresseur devrait être envisagé. 2

Les ISRS sont la classe de premier choix. 4,5 Les données sont insuffisantes pour recommander un ISRS particulier. 3

Chez les patients âgés souffrant de démence, les AD avec effet anticholinergiques (imipraminiques 1) doivent être évités en raison d’un effet délétère possible sur les fonctions cognitives. 1,2,5

1) Rev Prescrire 2012; 32 (350; suppl. Interactions): 398-399 ; 532 2) NICE 2006: “Dementia” (amended 2011)3) J Am Med Dir Assoc 2008; 9: 439-4484) BMJ 2009;338:b1585) N Engl J Med 2010; 362: 2194-22016) The Lancet 2011; 378: 403-411

Ref 2013/05



1) J Am Med Dir Assoc 2008; 9: 439-448

2008/11 273

* Such as behavior management (e.g., reduction of repetitive verbalisations, management of eating behaviors, etc.) † SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor

‡ Take into account the CYP2D6 inhibition activity§ Take into account the 1-adrenoreceptor blocker activity, which likely contributes to side effects such as postural hypotension

Consider trial with an SSRI† :

citalopram (10-20mg/d) or sertraline (50 mg/d)Avoid antidepressant with sedative properties

Consider trial of:

paroxetine‡ (10-20mg/d)citalopram (10-20mg/d) sertraline (50mg/d)

Resident with dementia and depressive problem

Improvement with behavioral measures or nonpharmacological

management*?

yes Continue with nonpharmacological management.

no

Consider trial of sedative antidepressant:

mianserine (30-60 mg/d)trazodone § (100-300 mg/d)

Other contributing etiology to depression excluded?

no

yes

Predominant symptom?

yes

no

anxiety agitation

Investigate and treat medical condition:

Infection, cancer, medications, thyroid dysfunction, etc.

Presence of agitation or anxiety?


Recommandations de prise en charge de la dépression des patients déments dans les homes du canton de Fribourg. 1




2011/11 274

Antidépresseurs : (suite)

• L’emploi d’un traitement antidépresseur n'est pas établi sur des preuves solides 1,2 :

• Une revue Cochrane n’a identifié que 4 études suffisamment détaillées pour être prise en compte ( seulement 137 patients). 2

Faible preuve de l’efficacité des AD lors de démence. 2

• Ainsi, une étude avait pour objectif d’y voir plus clair 1 étude HTA-SADD (cf. dossier grandes études) dont les résultats remettent en cause l’utilité des AD lors de démence. 1

1) The Lancet 2011; 378: 403-4112) The Cochrane library 2005 (Issue 1, 2009): Antidepressant for treating depression in dementia



Antidépresseurs et autres indications (1/2)

275

• En raison d’un profil d’EI plus favorable, les antidépresseurs (AD) sont fréquemment utilisés chez les patients souffrant de démences dans le but d’éviter l’emploi des NL lors de troubles du comportement. 1

• En 2011, une étude de cohorte a cependant remis en question le profil d’EI de certains AD, en particulier des ISRS, chez les patients âgés (voir cours SNC I). 2

Le RCT présenté ci-dessous a eu pour but d’étudier l’impact de l’arrêt d’un traitement AD chez les patients déments. 1

• Participants : n=128; patients atteints de différents types de démences + troubles du comportement (absence de symptômes

dépressifs) traités avec un AD (escitalopram, citalopram, sertraline ou

paroxétine) depuis au moins 3 mois. 1

• Intervention : arrêt de l’AD chez 63 patients vs poursuite de l’AD chez 65 patients. Mesure de la différence du score CSDD (Cornell scale for depression in dementia) après 25 semaines. 1

1) BMJ 2012; 344: e15662) BMJ 2011; 343: d4551

Update 2013/05



276

• Résultats : Les symptômes dépressifs ont augmenté de manière

statistiquement significative dans le groupe où l’AD a été stoppé. 1

Cependant, 86% des patients du groupe qui ont stoppé l’AD ont bien toléré l’arrêt de l’AD (pas d’aggravation du score CSDD) 1

• Conclusion : Les antidépresseurs pourraient être stoppés chez la plupart des

patients atteints de démence, mais suivi nécessaire afin de repérer ceux dont les symptômes de dépression s’aggravent. 1

• Remarques : Difficile d’avoir la certitude que les patients n’avaient pas de

symptômes dépressifs lors l’instauration du traitement. 1

L’arrêt de l’AD s’est fait sur 1 semaine court ; symptômes de sevrage ? 1

1) BMJ 2012; 344: e15662) BMJ 2011; 343: d4551

Update 2013/05

Antidépresseurs et autres indications (2/2)



277

Autres traitements :

Les données sont insuffisantes pour recommander la prescription des autres classes de psychotropes (thymorégulateurs,

benzodiazépines, hypnotiques). 1

Une méta-analyse Cochrane a conclu que le valproate est inefficace contre l’agitation chez les patients souffrant de démence, et qu’il provoque des EI importants (diarrhées, nausées,

chutes, infections...). 3

Le clométhiazole (Distraneurin°) représente une option thérapeutique chez la personne âgée dans les cas de « confusion sénile impliquant de l’excitation et de l’agitation » et de la « dyssomnie sénile ». Provoque moins d’EI que les NL. 4

Officiellement enregistré dans cette indication en Suisse. 2

Autres traitements en bref (1/3)

1) HAS mai 2009; “Maladie d’Alzheimer et maladies apparentées : prise en charge des troubles du comportement pertubateurs”2) Compendium suisse des médicaments 20123) Cochrane Library 2009; issue 3: “Valproate …for agitation in dementia”4) Martindale, 37th Ed., 2011

Ref 2013/05



278

Clométhiazole (Distraneurin°) informations générales :

• Le clométhiazole est un anxiolytique, sédatif, hypnotique, anticonvulsivant qui est fréquemment utilisé chez la personne âgée comme alternative aux neuroleptiques. 2

• Effets indésirables : 1

− un traitement de plus de 14 jours peut provoquer une accoutumance et conduire à une dépendance.

− salivation excessive et sécrétions bronchiques (une augmentation des infections des voies respiratoires supérieures et des inflammations des poumons sont plus souvent observées).

− irritations du nez, yeux qui coulent, maux de tête, dépression respiratoire.

• La balance bénéfice-risque du clométhiazole pour son utilisation en tant qu’hypnotique est mauvaise substance à éviter dans cette indication. 3


1) Compendium suisse des médicaments 20132) Martindale, 37th Ed., 20113) Drug and Therapeutic Bulletin 2004; 42: 89-93

Update 2013/05



279


1) Ann Pharmacother 2010;44:1624-32.2) Compendium Suisse des médicaments 2013

Autres traitements :

Méthylphénydate (Ritalin°) 1

• L’APA («American Psychiatric Association») considère le méthylphénydate comme une option dans le traitement des patients déments souffrant d’apathie sévère.

• Attention aux EI problématiques : tachycardie, hypertension, agitation, troubles du sommeil, psychoses, confusion, etc.

• Commencer par des doses initiales faibles (2,5-5 mg) le matin et augmenter progressivement la dose jusqu’à max. 40mg.

• Les psychostimulants ne semblent pas efficaces pour traiter les symptômes comportementaux ou cognitifs.

• Pas d’indication officielle en Suisse. 2

Ref 2013/05



Démences : Liens utiles

280

Le site internet de l’Association Alzheimer Suisse (www.alz.ch) met à disposition différentes publications très utiles et actuelles au sujet de la maladie d’Alzheimer.

Conseils autant pour les malades, leur entourage que pour les soignants.

Disponibles dans les 3 langues officielles.

• « Prévention Alzheimer »• « Troubles de mémoire ? »• « Diagnostic, traitement, prise en charge »• « Conseils utiles pour les proches et les soignants »• « Coût actuel des démences en CH » • etc…

Cette association propose également un soutien de qualité aux malades et à leurs proches. 1

1) www.alz.ch : consulté 02.2013

Ref 2013/05



1) Pharmazeutische Zeitung 2010; 19: 252) Rev Med Suisse 2010;6:37-453) Rev Med Suisse 2011; 7: 50-564) Lancet 2011; 377: 1465

281

Médicaments en cours de développement :

• Bapineuzumab (anticorps monoclonal qui cible les acides aminés des bêta-

amyloïdes 2 ; études de phase-III, résultats attendus pour 2014). 1 Il a montré des effets non significatifs sur la cognition et les activités de la vie quotidienne chez les patients atteints d’une forme légère à sévère de la maladie d’Alzheimer. 3

• Solanezumab (anticorps monoclonal qui se lie spécifiquement à l’amyloïde Aβ;

études de phase III en cours). 3

• CAD-106 est un vaccin qui, chez l’animal, induit des anticorps spécifiques contre l’amyloïde Aβ et réduit l’accumulation d’amyloïde (le vaccin a été bien toléré dans une étude préliminaire. Des études

confirmatoires de phase II sont en cours). 3

• Les biomarqueurs pourrait également prendre une place importante dans le futur. 4

Réflexions pour le futur (1/2)

Update 2013/05


1) N Engl J Med 2012; 367(6) : 570-5722) Rev Med Suisse 2012; 8:482-4833) www.pharmavista.ch consulté 26.04.2013


Réflexions pour le futur (2/2)

Update 2013/05

Etudes précliniques menées avec un vieux médicament : 1

• Le bexarotène : enregistré dans certains pays d’Europe 3 et par la FDA en tant qu’anticancéreux, a montré une efficacité « spectaculaire 2 » contre les lésions cérébrales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer chez une variété pathologique de souris. 1,2

Essais cliniques possibles dès 2013 ? 2

• A suivre…

282

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