CELLULES PRESENTATRICE DE L’ANTIGENE CELLULES .Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09 CPA CMH-I CD8+...

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  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Michelle Rosenzwajg Service de Biothrapies/UPMC CNRS UMR7211

    INSERM U959 Piti-Salptrire - Paris - France

    Michelle.rosenzwajg@upmc.fr

    CELLULES PRESENTATRICE DE LANTIGENECELLULES DENDRITIQUES

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Consquences de la prsentation de lAg aux LT

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    CPA

    CD8+CMH-I

    Immunit antiviraleet antitumorale

    Destruction des cellules cibles

    CTL

    Cytokines

    CTLMacrophage NK L.B

    CPA

    CD4+CMH-II

    LT auxiliaire Th1/2/17/reg.

    Consquences de la prsentation de lAg aux LT

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    1) Captation de lantigne

    3) Prsentation aux lymphocytes T

    4) stimulation des lymphocytes TProlifration et diffrenciation

    2) Apprtement

    Ag

    CD3TCR

    CD4/8CMH

    CMH

    TissusSangMuqueuses (Migration)

    GanglionsRatePlaques de PeyerAmygdales.

    1

    2

    Les CPAg aux lymphocytes T

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    1) Captation de lantigne et apprtement Antigne exogne

    Phagosome

    fusion avec

    lysosome

    Endosome

    clathrine

    Rcepteurs: PRRs

    EndosomeDgradation protolytique

    pH acide, protases

    Compartiment riche en CMH IIAssociation des peptides antigniques aux molcules CMH II

    Expression membranaire des CMH II- peptides

    HLA-DMIi, CLIP

    Endocytose, Phagocytose

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Cytosol

    Antignes cellulairesProtines virales

    ProtasomeLMP2/7

    TAP 1, 2

    Rticulum EndoplasmiqueAssociation des peptides antigniques aux molcules CMH I

    Expression membranaire des complexes MHC I- peptides

    1) Captation de lantigne et apprtement Antigne endogne

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Cytosol ProtasomeLMP2/7

    TAP 1, 2

    Rticulum EndoplasmiqueAssociation des peptides antigniques aux molcules CMH I

    Expression membranaire des complexes MHC I- peptides

    Antignesexognes

    Cross priming

    1) Captation de lantigne et apprtement Cas Particulier: le CROSS PRIMING

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    AdhsionLFA-1 (CD11a/18ICAM-1 (CD54)ICAM-1 (CD54)VCAM (CD106)LFA-3 (CD58)

    ICAM-1 (CD54) LFA-1 (CD11a/18)

    CD43VLA-4 (CD49d/29)

    CD2

    CMH-I

    CMH- II

    CD3TCRCD8

    CD3TCRCD4

    Reconnaissancespcifique

    Costimulation

    LFA-3 (CD58)ICAM-1 (CD54)

    CD40(CD80) B7-1(CD86) B7-2

    CD2LFA-1 (CD11a/18)

    CD40LCD28

    CTLA-4

    Adhsion

    Costimulation

    Reconnaissance

    CPA LT

    3) Prsentation aux lymphocytes T

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    CPA

    Ag

    L. T

    CPA

    IL-2IL-2R

    L. T

    1

    IL-2R mRNA

    IL-2mRNA

    IL-2

    IL-2R

    a- Adhesion et prsentation de lAg

    b- Reconnaissance de lAg et premier signal par le TCR

    3) Prsentation aux lymphocytes T

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    CPA

    IL-2IL-2R

    L. T

    1

    IL-2R mRNA

    IL-2mRNA

    IL-2

    IL-2R2

    1

    c- Costimulation

    d- Prolifration et diffrenciation des L.T

    CPA

    IL-2IL-2R

    L. T

    IL-2R mRNA

    IL-2mRNA

    IL-2

    IL-2R

    3) Prsentation aux lymphocytes T

    4) stimulation des lymphocytes T

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Anergie: absence de signal 2= absence de rponse

    CPA L. T

    1

    5) Tolrance priphrique

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    1

    T naf

    CD40

    CD28

    CD40LCD40

    CD28

    CD40/CD40L

    CD28

    Cytokines:

    CD80CD86

    CD28

    ActivationDiffrenciation

    2

    3

    Rle des molcules de costimulation: Cintique de linteraction APC-LT: les 3 signaux

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    CD80/CD86Cytokines:

    - polarisation CD40/CD40L

    CD80/CD86CytokineActivit cytotoxique CD40/CD40L CD40/CD40L

    Cellule dendritique

    Macrophage Lymphocyte B

    Rle des molcules de costimulation CD40 / CD40L sur les CPAg

    CD80/CD86ProlifrationDiffrenciationcommutation isotypique

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Nest pas restreinte aux seules CPAg mais toutes les cellules qui expriment le CMH I. La stimulation des lymphocytes T CD8+ nafs n'est cependant assure que par les cellules denditiques

    Ag en causesAg du cytosol

    Ag du soi Ag viraux lors dune infection replicative

    Ag exognes Microorganismes qui lysent la paroi du phagosome Macropynocytose (cross priming)

    En rsum

    a) Prsentation des antignes associs aux CMH I aux LT CD8+

    b) Prsentation des antignes associs aux CMH II aux LT CD4+

    Expression des molcules du CMH II est gnralement restreinte aux CPAg (dite professionnelles)

    Ag en causesAg exognes Capts par endocytose, macropinocytose ou phagocytose

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Points communs

    Origine hmatopotiqueCaptent lantigne, lapprtent et lexpriment leur surface associ au molcules du CMHExpriment de faon constitutive ou inductible Des molcules de CMHDes molcules dadhsionDes molcules de costimulation

    Les CPAg aux lymphocytes T

    Diffrences

    Mode de capture de lantigneTypes dantignes capts et prsentsNiveau dexpression

    des molcules du CMHmolcules dadhsion et de costimulation

    Lymphocytes T stimulsCD4 ou CD8Naf ou mmoire (rponse primaire/secondaire)

    Cellule dendritiqueMacrophage

    Lymphocytes B

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Les cellules dendritiques1868: les DC de lpiderme par Paul Langerhans

    1973: les DC des organes lymphodes par Ralph Steinman et Zanvil Cohn

    Zanvil Cohn (left) and Ralph Steinman (right)

    Phase contrast of a splenic dendriticcell. The dense granules are mitochondria.

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Formations lymphodes: DC interdigites (Zone T) Centres germinatifs: GCDC Cellules Plasmacytoides

    Peau-muqueuses: cellules de Langerhans, DC dermiques et sous-muqueuses

    Organes non lymphodes: DC interstitielles

    Sang:Prcurseurs circulants:Myeloid DC:

    Lin-CD11c+Plasmocytoid DC:

    CD11c- CD123+ BDCA2+

    Lymphe:cellules voiles

    Les diffrentes sous populations de DC

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Situation de repos

    Organes lymphodes 2ndaires

    DC immatures

    Moelle osseuse

    HPC CD34+

    migration

    DC immaturesPrsentation-Ag soiTolrance

    Tissus

    prcurseur

    Anergie et/ou LT rgulateurs

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Tissus

    Organes lymphodes

    B

    T

    DC maturesPrsentation Ag

    T

    B

    Immunit adaptative

    DC activesMigration, maturation

    Recrutementprcurseur

    Immunit inne

    Cytokines

    NK, MF, Eo

    DC immaturesCaptation de lAntigne

    Situation de Danger

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Modifications induites par la maturation des DC

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Activation et maturation des DC

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Les DCs sont les chorgraphes de la rponse immune

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Les DC sont les CPAg aux LT les plus puissantes

    Rponse T allognique +++>> LB et macro.(MLR: 1DC/100-3000T(Steinman 1978 - Van Voohris 1983)

    Rponse primaire +++(T autologues +Ag nominaux)(Croft 1992 Lui & Mc Pherson 1993)

    LT CD8+ : Rponse CTL primaire +++ (Barwaj 1994)

    Ag viraux, tumoraux + CMH I (cross priming)

    (Albert 1998 ; Regnault 1999)

    Photo de L.Tailleux

    LT CD4+ : polarisation TH1 vs. TH2(Maldonado-Lopez 1999; Pulendran 1999)

    2-Interaction avec

    LB, NK, PN

    3-Tolrance Centrale (Thymus) et Priphrique

    Htrognit fonctionnelle: Spcialisation de Ligne ou Plasticit fonctionnelle ?

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    DC et tolrance

    Dans le thymus

    Localisation la jonction cortico-medullaire

    Rle dans slection ngative: dltion des clones autoractifs

    Injection de DC sensibilises par un Ag dans un thymus ftal induit la dltion

    des T ractifs

    DC+TSLP CD4+CD25+Foxp3+ Treg

    En priphrie

    DC immature induiraient lanergie ou la dltion de LT matures

    Interaction DC immatures -T rgulateurs (Treg inhibe la maturation des DC)

    DC peuvent capter et prsenter des antignes du soi spcifiques de certains tissus aprs phagocytose de cellules apoptotiques et induiraient ainsi une tolrance vis--vis ces antignes

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    DC et tolrance

    The interactions of dendritic cells with antigen-specific, regulatory T cells that suppress autoimmunity. Trabell & al. Seminars in immunology 18 (2006) 93-102

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Spcialisation de Ligne ou Plasticit fonctionnelle ?

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    CD8

    Th1

    Th2

    LC mDCpDC

    BNK

    IDC GCDC DC plasmocytodes

    IFN-I

    MyeloidescDC

    Lymphoides??

    Tolrance

    Spcialisation de Ligne ou Plasticit fonctionnelle ?

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    Toll Bridges

    1989: Charles Janeway La rponse immune inne initie la rponse adaptative via

    linteraction entre PRRs et PAMPS

    1994: Jules Hoffmann TLR sont des PRRs

    Immunit inne et rgulation de la rponse adaptative rle du complment, des DC, des NK, les nouveaux PRRs (NOD, C-type Lectin: DC-SIGN).

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

  • Michelle Rosenzwajg- 12 nov 09

    pTh

    pTh

    mDC

    pDC

    Stimulus Micr