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  • Plasticit cellulaire en RhumatologieMH Lafage Proust

    -2 Dcembre 2007--SFR-

    LBTO, U INSERM 890CHU Ple Locomoteur- RhumatologieSt-EtienneIFRESIS

  • Introduction :Quest-ce quune cellule souche?

    Une cellule souche a la capacit unique de:

    sauto-renouveler indfiniment ou de manire prolonge

    produire diffrentes cellules spcialises (diffrencies)

  • Introduction :O trouve-t-on des cellules souches?

    Les cellules souches embryonnaires

    Drivent de la masse interne du blatocyste (embryon de 4-5 jours) Pluripotentes: potentiel de produire tous les types cellulaires (> 200 diffrents types)

    Les cellules souches adultes Drivent de tissus adultes

  • Lengagement vers une voie de diffrenciation tait souvent considr comme un processus habituellement non rversible unidirectionnel, qui comprend plusieurs tapes et qui conduit un phnotype cellulaire terminal .

    Hirarchie de progniteurs qui ont progressivement des

    Potentialits de diffrenciation de + en + restreintes

    Lignages spars

    Pas de changement possible dun type cellulaire un autre

    Introduction: un peu dhistoire.

  • Introduction: un peu dhistoire.CS hmatopoitiquesC S NerveusesCS intestinalesCS MusculairesCellules Souches de ladulte : programme gntique intrinsque dtermin par le tissu dorigine

  • Introduction : un peu dhistoire.- Les CS issues dun tissu, ddies ce tissu et se dans les limites des types cellulaires du tissu dorigine- Capacits de renouvellement limites- Rsident dans ce tissu

  • Introduction: - Eglitis et al, PNAS (1999) des souches de la moelle peuvent se en neurones dans le cerveau de souris adultes

    - Bjornson et al, Science (1999) des cellules souches dorigine nerveuse peuvent se en cellules sanguines (myeloides et lymphocytes B et T) aprs injection dans le sang circulant.Peterson et al Science (1999). Des souches de la moelle peuvent devenir des hpatocytes-Ferrari et al Science (1998)

    -Gussoni et al Science (1999 Des cellules de la moelle peuvent se en cellules musculaires

  • Introduction : Remise en question de la plasticit des cellules souches adultes Dans certains cas des chercheurs ont suspect des phnomnes de fusion cellulaire qui pourraient tre responsables dune partie de ces observations.

    Mais la fusion cellulaire est un vnement rare qui ne permet sans doute pas dexpliquer toutes les observations de transdiffrenciation.

  • Plasticit cellulaire Capacit de certaines cellules se diffrencier en types cellulaires dont le phnotype est sans rapport avec celui des cellules de leur tissu dorigine Plasticit orthodoxe Plasticit non orthodoxe

  • Des ostoprogniteurs circulantsHoming

  • Les Pricytes sont des cellules souches qui peuvent devenir des ostoblastes.(Doherty et al, 1998, JBMR)Des cellules vasculaires , les Pricytes peuvent se diffrencier in vitro et in vivo en ostoblastes

  • Pittenger et coll. Multilineage Potential of Adult Human Mesenchymal Stem. Cells., Science, 1999Les cellules stromales adultes de la moelle peuvent se diffrencier en diffrentes lignes, dont les OB

  • Bennett et al. J Cell Sci 99 (1): 131. (1991) Des adipocytes de la moelle ont un potentiel osto-gnique: caractre non irrversible de la diffrenciation

  • Transdiffrenciation des ostoblastes selon les conditions de cultureNuttal et al., JBMR 1998La plasticit cellulaire des ostoprogniteurs

  • Cellule souchestromaleLa diffrenciation des cellules stromales dpend de lexpression de facteurs de transcription spcifiques chaque lignageOstoblaste

  • Meunier, P., et coll 1971. Osteoporosis and the replacement of cell populations of the marrow by adipose tissue. A quantitative study of 84 iliac bone biopsies. Clin. Orthop.80:147154.

    Burkhardt, R., et al. 1987. Changes in trabecular bone, hematopoiesis and bone marrow vessels in aplastic anemia, primary osteoporosis, and old age: a comparativehistomorphometric study. Bone. 8:157164.

    Rozman, C., et al. 1989. Age-related variations of fat tissue fraction in normal human bone marrow depend both on size and number of adipocytes: a stereological study. Exp. Hematol. 17:3437.Diffrenciation rciproque entre los et la graisse: effets du vieillissement chez lhomme

  • Cellule souche stromaleOstoblaste?AdipocytePPARgPlasticit du lignage ostoblastique: Facteurs influenant la balance ostoblaste / adipocyteRunx2

  • SystmiquesFacteurs influenant la balance ostoblaste / adipocyte Locaux = microenvironnementCellules: Adipocytes Pression partielle en Oxygne/ VaisseauxFacteurs solublesMatriceContraintes mcaniques Nerveux (?) Facteurs de transcription

  • SystmiquesFacteurs influenant la balance ostoblaste / adipocyte Locaux = microenvironnementCellules: Adipocytes / moelle hmatop.Facteurs solublesMatrice/ AdhrenceContraintesVaisseaux/Pression partielle en Oxygne Nerveux (?) Facteurs de transcription

  • WTPPARg-/+La dficience en PPARg induit une masse osseuse leve et une adipognse diminue Akune et coll, JCI 2004, 113

  • Ai et coll, 2006, EndocrinologyLes agonistes de PPAR g induisent une perte osseuse chez la souris et le ratCellules stromales de moelle, 0 effet sur des ob plus matures Rzonca et coll, Endocrinology 145: 401406, 2004

  • .Et chez lhumain?Schwartz, Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(9): 33493354.- 666 diabtiques 70-79 ans de type II, - 69 sous TZD , suivi de 4 ans, DMO (corps entier, R et F)- Perte additionnelle de -1.23% de DMO-R / an dutilisation des TZD chez les femmes- Pas deffet la hanche

    - A suivre.

  • DFosB: Variations rciproques de lostogenseet de ladipogenseSabatakos et al., Nat Med 2000

  • SystmiquesFacteurs influenant la balance ostoblaste/adipocyte Locaux = microenvironnementCellules: AdipocytesFacteurs solublesMatriceContraintesPression partielle en Oxygne Nerveux (?) Facteurs de transcription

  • Systmiques:

    PTH:- Rickard et coll , Bone. 2006 Dec;39(6):1361-72 : PTH Intermittente inhibe la diffrentiation en adipocyte des cellules stromales de moelle humaine.

    Oestrognes:- In vitro : Okazaki R, et coll, Endocrinology. 2002 : OB des BMCs, adipocyte - In vivo: Gevers EF, et coll Endocrinology. 2002. : pas deffet de lOVX sur les adipocytes mdullaires

    GH / IGF1 -Gevers EF, et coll Endocrinology. 2002: dficit en GH adipocytes mdullaires, masse osseuse

    - Rosen CT et coll. Bone. 2004 ;35(5):1046-58: souris IGF-1 BV/TV, Cultures de MSCs : colonies CFU-F et ALk Phos + adipocytes dans la moelleFacteurs influenant la balance ob / adipocyte

  • SystmiquesFacteurs influenant la balance ostoblaste / adipocyte Locaux = microenvironnement: la nicheCellules: Adipocytes Pression partielle en OxygneFacteurs solublesMatriceContraintes Nerveux (?) Facteurs de transcription

  • Environnement stable pourles cellules souches

    Ensembles de tissus et de matrices extra-cellulaires qui peuvent indfiniment :

    -hberger des cellules souches, -contrler

    leur auto-renouvellement et leur production cellulaire in vivo.

    Le concept de niche

  • SystmiquesFacteurs influenant la balance ostoblaste / adipocyte Locaux = microenvironnementCellules: Adipocytes Pression partielle en OxygneFacteurs solublesMatriceContraintes Nerveux (?) Facteurs de transcription

  • Coll type 1OstocalcineLa leptine, synthtise par les adipocytes, la diffrenciation ostoblastique et ladipognseThomas T et coll, Endocrinology.,1999 Nbre de cellules adipocytaires. minralisation de la matrice collagniqueV

  • SystmiquesFacteurs influenant la balance ostoblaste / adipocyte Locaux = microenvironnementCellules: Adipocytes Vaisseaux: Pression partielle en oxygneFacteurs solublesMatriceContraintes Nerveux (?) Facteurs de transcription

  • La pression partielle doxygne: effets de 21j dhypoxie chronique chez le ratHYPOCTRL0.40.50.60.70.80.91.01.11.21.31.4Adipocytes %)**Facteurs influenant la balance ostoblaste / adipocyteFei J et coll, JCEM sous presse

  • SystmiquesFacteurs influenant la balance ostoblaste / adipocyte Locaux = microenvironnementCellules: Adipocytes Vaisseaux / Pression partielle en oxygneFacteurs solublesMatriceContraintes Nerveux (?) Facteurs de transcription

  • Facteurs influenant la balance ostoblaste/adipocyte-BMPs: Bone morphogenetic protines-PDGF: Platelet-derived growth factor-EGF: Epidermal growth factor - FGF II: basic Fibroblast growth factor, -TGFb: Transforming growth factor-, -IGF-1Insulin-like growth factor-1 - Wnts--

  • Benett et coll .Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102(9): 33243329. Facteurs influenant la balance ostoblaste / adipocyteWnt 10b.

  • SystmiquesFacteurs influenant la balance ostoblaste / adipocyte Locaux = microenvironnementCellules: Adipocytes Vaisseaux / Pression partielle en oxygneFacteurs solublesMatriceContraintes Nerveux (?) Facteurs de transcription

  • David V, et coll. Mechanical loading down regulates PPAR{gamma} in bone marrow stromal cells and favours osteoblastogenesis at the expense of adipogenesis. Endocrinology. 2007 ; Ahdjoudj S, et coll. Transforming growth factor beta2 inhibits adipocyte differentiation induced by skeletal unloading in rat bone marrow stroma. JBMR. 2002, 17J4J7PPAR gLes contraintes mcaniques rgulent la balance Ostblastes / adipocytes in vivo

  • David V, et al. Mechanical loading down regulates PPARg in bone marrow stromal cells and favours osteoblastogenesis at the expense of adipogenesis. Endocrinology. 2007 Les contraintes mcaniques rgulent la balance OB/adipocytes ex vivo

  • 050100150200250300350PPAR g (% U)050100150200250300350(% U)050100150