Le Meilleur de la CROI 2013

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Ce Meilleur de la CROI 2013 est ddi notre ami Bernard Masquelier

L'quipe de Rdaction et l'quipe AEI

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes

Lquipe de rdactionFranois RaffiCHU NantesGilles Peytavin CHU BichatBruno HoenCHU BesanonCharlotte CharpentierCHU BichatJacques ReynesCHU Montpellier

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Ce diaporama a t ralis sous la seule responsabilit des rdacteurs-auteurs et reflte le plus fidlement possible le contenu des prsentations de la CROI 2013 (Du 3 au 6 mars 2013, Atlanta, tats-Unis)

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes I.Epidmiologie - Immunologie1 7II.Pharmacologie8 17III.Virologie18 28IV.Rservoir, radication29 47V.Mre-enfant48 66VI.Traitements antirtroviraux 67 128Essais cliniquesPays du SudNouveaux antirtrovirauxVII.Comorbidits, toxicit129 140VIII.Iris, infections et cancers141 163IX.Co-infection VHB/VHC 164 191X.Prvention 192 198Sommaire

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes I. Epidmiologie - Immunologie

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lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Cascade de la prise en charge en France en 2010 (1)Supervie V, CROI 2013, Abs. 1030Estimation du nombre et du pourcentage des personnes VIH+ engages dans les diffrentes tapes des soins, partir de :Dclarations de nouvelles sroposivits (INVS)Donnes de lassurance maladie (CNAMTS)Cohorte hospitalire franaise (FHDH ANRS CO4)Comparaison avec donnes Etats-Unis (Cohen SM, MMWR 2011,60:1618-23)Cascade en France vs Etats-UnisFranceEtats-Unis0Infects VIHDiagnostiqusEn soinsSous ARV(> 6 mois)CV contrle(< 50 c/ml)2040608010010010081807441603652149 900121 100111 50090 10077 40081 %92 %81 %86 %80 %51 %88 %77 %28n2

lemeilleurde la CROI 2013La principale diffrence entre la France et les Etats-Unis est la proportion moindre de personnes diagnostiques passant en soin.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Cascade de la prise en charge en France en 2010 (2)Supervie V, CROI 2013, Abs. 1030Un quart des personnes infectes par le VIH en France en 2010 nest pas prise en charge mdicalement, dont trois quarts ne connaissent pas leur sropositivitDisparit selon les groupes de transmission ds le dbut de la cascade

UDIVHSHFemmes nationalit franaiseHommes nationalit franaiseFemmes nationalit non franaiseHommes nationalit non franaiseRpartition des 28 800 personnes infectes non diagnostiquesEngagement dans la prise en charge VIH par groupe de transmission0DiagnostiqusEn soinsSous ARV(> 6 mois)CV contrle(< 50 c/ml)20406080100978382747668897875656962786360545249665652464339%3

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Prvalence de transmission de la rsistance aux Etats-Unis sur la priode 2007-2010 Kim D, CROI 2013, Abs. 149Patients nouvellement diagnostiqus entre 2007 et 2010 dans rseau de surveillance concernant 10 rgions aux Etats-Unis (n = 18 144)Prsence dau moins 1 mutation de rsistance dans 16,2 % des chantillons significative de la rsistance primaire aux INNTIRsistance2007200820092010Toute classe 15,016,316,316,71 classe ARV12,613,113,814,32 classes ARV1,72,72,02,03 classes ARV0,70,50,40,4Transmission de la rsistance (%)2007200820092010R INNTI7,18,28,18,6R INTI 6,37,46,86,1R IP 4,74,34,34,8p = 0,06p = 0,0118,014,010,06,02,00,0p = 0,84p = 0,08Toutes classes ARV confonduesp = 0,67p = 0,29p = 0,039,08,06,04,02,00,0Par classe dARV4

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Les ARV actifs sur le VHB protgent de la contamination VHB (1)Heuft M, CROI 2013, Abs. 33Etude monocentrique observationnelle de cohorte (OLVG Amsterdam) avec slection des patients ayant une srologie VHB ngative (Ag HBs, Ac HBs et Ac HBc ngatifs) linclusion dans la cohorte et une deuxime srologie disponibleTous patients (n = 2 942)HSH (n = 2 280)VHB ngatifsTous patients (n = 871) [29,6 %]HSH (n = 590)VHB ngatifsTous patients (n = 530) [60,8 %]HSH (n = 349)Infects VHB (n = 1 498) [50,9 %]Infects VHB (n = 35) [4,0 %]HSH (n = 33)Vaccins VHB (n = 389) [13,2 %]Vaccins VHBTous (n = 171) [19,7 %]HSH (n = 136)Non tests (n = 184) [6,3 %]Non disponibles (n = 135) [15,5 %]HSH (n = 72)1er prlvement2me prlvement5

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Les ARV actifs sur le VHB protgent de la contamination VHB (2)Heuft M, CROI 2013, Abs. 33Aprs un suivi mdian de 7 ans, 35 sroconversions HBc chez 33 HSH, 1 homme htrosexuel et 1 femmep = 0,004p < 0,00102 0004 0006 000Traitement ARV actif sur VHB avec TDFTraitement ARV actif sur VHB sans TDFPas de traitement ARV actif sur VHBJours0204060801006Probabilit de non survenue dune sroconversion VHB selon lexposition aux ARV actifs (avec ou sans TDF) chez les HSH

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Risque dacquisition du VIH aprs une ISTRseau de surveillance des IST et du VIH en Floride

Janvier 2000 Dcembre 2009, recensement chez les personnes ges de 13 59 ans De tous les cas de Chlamydia (n = 257 347), gonocoque (n = 67 784) et syphilis (n = 3 325) chez les femmesDe syphilis (n = 161 498) chez les hommes (73 % HSH)Exclusion des patients VIH connus ou avec VIH dans les 2 mois suivant

Recherche notification diagnostic VIH dans les 2 mois suivant IST, jusquen dcembre 2011Les femmes avec syphilis et les femmes noires > 20 ans avec gonocoque ont un risque lev dinfection VIH ultrieure (0,3 1,6 % par anne-personne)Les hommes avec syphilis ont un risque de contracter le VIH de 21 % 8 ans Peterman T, CROI 2013, Abs. 10707

lemeilleurde la CROI 2013Compte tenu du risque trs lev dinfection VIH aprs une syphilis chez les hommes de 13 50 ans, lintrt dune PrEP VIH cible dans cette population se discute.

NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes II. Pharmacologie

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lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Diffusions gnitale et colorectale de dolutgravir chez des sujets sains (1)Deux tudes ouvertes, destines valuer la diffusion de DTG dansle tractus gnital et le tissu colorectal chez 8 femmes et 12 hommes volontaires sains recevant DTG en dose unique et doses rptesGreener B, CROI 2013, Abs. 531FCV : fluides cervico-vaginaux - FS : fluide sminal - FR : fluide rectal - TC : tissu cervical TV : tissu vaginal TR : tissu colorectalDTG 50 mg dose uniqueJ1FemmesPlasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hFCV : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hTC et TV : 3, 6, 12 ou 24 h(2 sujets par point)DTG 50 mg dose unique J1HommesPlasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18, 24 hFS et FR : 0 et 1, 2 h ou 3, 18 h ou 6, 24 hTR : 1, 3, 6, 12, 18 ou 24 h(2 sujets par point)DTG 50 mg qdJ5, 6 ou 7Plasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hFCV : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hTC et TV : 3, 6, 12 ou 24 h(2 sujets par point)DTG 50 mg qdJ7Plasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hFS et FR : 1, 6, 18 hJ 2-4, 5 ou 6DTG 50 mg qdJ 2-6DTG 50 mg qdDTG 50 mg qdJ80, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 hFS et FR : 3, 12, 24 hTR : 3, 12 ou 24 h ou 1, 6 ou 18 h (2 sujets par point) Schma des tudes9

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Greener B, CROI 2013, Abs. 5310161218243036424854606672Tissu vaginalTissu cervicalFluide cervico-vaginalPlasma101001 00010 000HeuresDiffusions gnitale et colorectale de dolutgravir chez des sujets sains (2)Profils PK mdians dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (ng/ml), le tissu cervical et le tissu vaginal (ng/g) de DTG chez des femmes aprs doses rptes00,014812162024PlasmaFluide sminalTissu rectalFluide rectal0,11101001 00010 000HeuresProfils PK mdians dans le plasma, les fluide sminal (ng/ml) et rectal (ng/couvillon) et le tissu rectal (ng/g) de DTG chez des hommes aprs doses rptes10

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Diffusions gnitale et colorectale de dolutgravir chez des sujets sains (3)ConclusionsLes concentrations plasmatiques mdianes (IQR) de DTG sont de lordre de celles dj publies cest--dire en doses rptes :Femmes : ASC0-72h 77,8 g.h/ml ou /g (61,6-84,5)Hommes : ASC0-24h 41,3 g.h/ml ou /g (24,9-40,0)Les expositions dans les fluides cervico-vaginal et sminal reprsentent moins de 10 % des concentrations plasmatiques94 % des concentrations du tissu gnital fminin et 100 % de celles du tissu rectal masculin sont suprieures la CI90 corrige par la fixation protique (64 ng/ml)Lexposition de DTG dans les fluides cervico-vaginaux peut servir de marqueur de substitution des expositions dans les tissus cervico-vaginaux (rho = 0,46 ; p = 0,009)En revanche, lexposition de DTG dans le fluide rectal nest pas corrle celle dans le tissu rectal (rho = 0,43 ; p = 0,17)Greener B, CROI 2013, Abs. 53111

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Pntration de DTG dans le LCRValeurs mdianes (extrmes)S2 (n = 12)S16 (n = 16)PlasmaTotal (mg/ml)2,36 (2,09-5,28)3,21 (0,64-4,92)Libre (ng/ml)17,1 (10,3-24)23,9 (3,81-32,1)Fraction libre (%)0,49 (0,3-0,65)0,7 (0,5-4,30)LCR total (ng/ml)18,2 (4,0-23,2)13,2 (3,7-18,3)Rapport LCR/plasma total (%)0,52 (0,12-0,66)0,41 (0,3-2)CV < 50 c/ml10/12CV < 2 c/ml11/1214 patients VIH-1 mis sous ABC/3TC + DTG 50 mg qdDosage DTG Plasma et LCR entre H2 et H6 post-dose S2 et S16Les concentrations de DTG dans le LCR sont identiques celles de la fraction libre plasmatiqueLe passage dans le LCR de DTG est faible (0,4 % - 0,5 %) mais les concentrations obtenues sont suprieures la CI50 du virus sauvage = 0,2 ng/ml Concentrations de DTG Letendre S, CROI 2013, Abs. 178LB12

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai LIVERAL ANRS148 : analyse PK de RAL dans linsuffisance hpatique terminale (1)Objectifs : valuer les paramtres PK de RAL chez des patients VIH+ insuffisants hpatiques terminauxMthodeCritres dligibilit :CV < 50 c/ml sous traitement ARV depuis au moins 6 moisCandidat la transplantationTraitement ARV : RAL 400 mg bid + (TDF/FTC ou ABC/3TC)Scores MELD ou Child-Pugh disponiblesDonnes immuno-virologiques disponibles au screening et 3 mois aprs initiation par RAL Mesures des concentrations plasmatiques de RAL :A M1PK intensive : 0, 1, 2, 3, 5, 7 et 9 heuresFractions libres et lies aux protines plasmatiques et mtabolite glucuroconjugu (G-RAL)LC-MS/MSAnalyse par mthode non compartimentale (WinNonline v6.0)Barau C, CROI 2013, Abs. 52813

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Caractristiques des 10 patients :3 femmes50 ans (39-63)*58 kg (48-81)*258 CD4/mm3 (57-604)*VHC+ (n = 8)Liste de greffe (n = 8)Barau C, CROI 2013, Abs. 528Essai LIVERAL ANRS148 : analyse PK de RAL dans linsuffisance hpatique terminale (2)Profils PK plasmatiques (M) mdians (extrmes) de RAL (libre et total) et G-RALFonction hpatiqueMdiane (extrmes) InclusionM1Score MELD12 (5-26)11 (7-33)Score Child-Pugh 10 (6-14)Concentration dalbumine (g/l) 28 (21-42)27 (24-36)* Mdiane (extrmes) 00246810110100HeuresG-RALRAL totalCI95 = 33 nM RAL libre14

lemeilleurde la CROI 2013A titre indicatif, raltgravir prsente une activit in vitro sur VIH-1 (CI95 : 33 nM 15 ng/ml en prsence de 50 % de srum humain) et sur VIH-2 (Markowitz M, JAIDS 2006 ; Roquebert B, IHDRW 2007 ; Summa V, 16th IAC 2006 ; Morales-Ramirez JO, 10th EACS 2005).NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Barau C, CROI 2013, Abs. 528RAL totalRAL libreG-RALCmin (ng/ml)421 (36-8 148)81 (11-1 314)720 (82-18 440)Cmax (ng/ml)8 759 (889-16 203)1 574 (176-2 638)5 072 (606-25 378)Tmax (h)2,0 (1,0-7,0)2,0 (1,0-7,0)3,0 (2,0-7,2)ASC0-9h (ng.h/ml)33 451 (5 163-65 972)6 110 (903-9 863)20 801 (4 483-163 907)Essai LIVERAL ANRS148 : analyse PK de RAL dans linsuffisance hpatique terminale (3)Paramtres PK plasmatiques (ng/ml) de RAL (total et libre) et G-RAL (mdiane, extrmes)La fraction libre de RAL est de lordre de 19 % et ne semble pas associe aux concentrations plasmatiques dalbumineEn revanche, la concentration de bilirubine plasmatique est corrle celle de G-RAL (p < 0,0001)Le rapport mtabolique G-RAL/RAL est de lordre de 90 %

Conclusion : les paramtres PK de RAL (libre et total) et G-RAL semblent proches de ceux de patients fonction hpatique normale avec une importante variabilit PK interindividuelle15

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Interaction PK entre RAL et NVP chez des patients VIH+ (1)Rationnel : parmi les stratgies dpargne dIP/r et dINTI, RAL + NVP est une alternative intressante en termes defficacit et de tolrance surtout en maintenanceObjectif : valuer linteraction PK entre RAL et NVP chez des patients VIH+ recevant cette associationMthodeTraitement stable depuis > 3 mois : RAL (400 mg bid ou 800 mg qd) + NVP (200 mg bid ou 400 mg qd)Patients VIH+ non cirrhotiques avec une observance > 95 %Absence dinteractions connuesPK compltes : 0, 1, 2, 4, 6, 12h aprs les dernires prisesMesures des concentrations plasmatiques par CLHP-UV-PDAAnalyse PK par mthode non compartimentaleCaractristiques des 31 patients 27 hommes, IMC = 25,5 kg/m2, clairance cratinine = 84,4 ml/min, 6 VHC+, 529 CD4/mm3, CV < 20 c/ml, bid (n = 21) et qd (n = 10)Montrucchio C, CROI 2013, Abs. 53616

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Montrucchio C, CROI 2013, Abs. 536Interaction PK entre RAL et NVP chez des patients VIH+ (2)C12h ou C24h plasmatiques de RAL et NVP (ng/ml) selon le schma de prise bid (n = 21) ou qd (n = 10)Conclusions Lexposition plasmatique de RAL en qd est significativement plus faible quen bid, 1 patient sur 10 ayant une Cmin < CI95 (15 ng/ml)Les expositions de RAL en bid et NVP en qd et bid supportent cette stratgie dpargne des IP/r et INTI chez des patients VIH+ en maintenanceNVP05 00012 500p = 0,8810 0007 5002 500bidC12hqdC24h5 2505 9693 9577 2283 8908 020RALbidC12hqdC24h101001 000p = 0,00215228177956285MdianeIQR1IQR317

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes III. Virologie

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lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Effet du sous-type sur la rponse immuno-virologique : tude europenne multi-cohorte9 917 patients des cohortes CASCADE, COHERE, EuroSIDA et PENTA-EPPICC ayant initi les ARV entre 1998 et 2008, suivis sur 12 mois2 898 (29 %) infects par un sous-type Non-B : CRF01_AE (27 %) ; C (25 %) ; A (17 %) ; CRF02_AG (15 %)Wittkop L, CROI 2013, Abs. 572HR ajust* pour lchec virologiqueMeilleurereconstitutionimmuneAugmentation plus faible des CD4ABRf.CDFGCRF01_AECRF02_AG100806040200-40-80-120-160Sous-typeDiffrences estimes dans le changement du nombre de CD4 (mm3)Pas de diffrence significative sur le risque dchec virologique prcoce selon le sous-typeLa rponse immunologique est plus htrogne selon le sous-type* Ajustement sur sexe, ge CD4 et CV pr ARV, VIH rsistant, sida, groupe transmission, anne calendaire, type de combinaison ARV et origine gographique BRf.Risqueaugment1010,10,01ACDFGCRF01_AECRF02_AGRisque diminuSous-typeTousEuropens19

lemeilleurde la CROI 2013Lanalyse de la rponse immunologique avec une plus grande puissance statistique ncessiterait encore un plus grand nombre de patients permettant de constituer des sous-groupes plus homognes stratifis sur le mode de transmission et lorigine gographique.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Emergence dun nouveau virus recombinant entre les sous-types B, CRF02_AG et GIdentification en France dun virus recombinant B/CRF02_AG/G chez des homosexuels masculins Isol chez plus de 3 cas non lis description dune nouvelle forme circulante recombinante : CRF56_cpxLeoz M, CROI 2013, Abs. 5015 LTRCRF02_AGBGvifnef3 LTRtatrevenvvpuvprpolgagRapide diffusion dune nouvelle souche au sein dun groupe risque Evolution constante de lpidmiologie molculaire du VIHGnome entier caractris chez 3 patients20

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Mortier V, CROI 2013, Abs. 200100806040200Proportion de virus R5 (%)0246810AnnesFPR (%)10-2525-5050-7575-100Prvalence du changement de tropisme chez les patients nafs dARV225 patients nafs dARV : 2 dterminations de tropisme (test gnotypique) espacesen mdiane de 32 mois Le seul facteur prdictif du changement de tropisme R5 vers X4 tait un taux de False Positive Rate (FPR) faible (p = 0,01)Pour les patients R5 au temps 1 : pas de diffrence du taux de CD4 (498 vs 491/mm3), ni de la prsence de variants X4 minoritaires, chez ceux qui auront ou nauront pas de changement de tropisme au temps 2Conclusion : la prdiction du tropisme R5 reste valide 2 ans chez un patient naf dARV seulement si le FPR est > 50 %Tropisme temps 1Tropisme temps 2n (%)R5R5175 (78 %)X4X433 (15 %)R5X414 (6 %)X4R53 (1 %)21

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Prvalence de la rsistance DRV aux Etats-Unis : volution 2006-2012Analyse de la base de donnes disolats cliniques de Monogram (n = 78 843 squences) La proportion de virus avec aucune mutation de rsistance DRV a augment entre 2006 et 2012 de :77,7 % 92,8 % pour lensemble des virus39,9 % 55,0 % pour les virus rsistants aux IPLathouwers E, CROI 2013, Abs. 5901210864202006200720082009201020112012V11I(p = 0,002)V32I(p = 0,008)L33F (p = 0,0008)I47V (p = 0,0008)I50V (p = 0,002)I54L (p = 0,002)I54M (p = 0,002)T74P (p = 0,005)L76V (p = 0,005)I84V (p = 0,0008)L89V(p = 0,0008) Prvalence des mutations DRV (%)Diminution globale de la prvalence de la rsistance phnotypique DRV entre 2006 (8,2 %) et 2012 (2,3 %), p = 0,00222

lemeilleurde la CROI 2013Rsistance phnotypique DRV dfinie par un fold change > 10.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Profils de rsistance aux INI aux Etats-Unis : 2009-2012 Gnotype de lintgrase du VIH chez 1 677 patients en chec dARV avec RAL (sous-type B = 98 %)Rsistance aux INI : 26 % des chantillons Profils majoritaires de rsistance : Q148H/K/R (36 %), N155H (31 %)Hurt C, CROI 2013, Abs. 591R263KF121YS147GT66A/I/KE92Q/VE138A/KY143C/H/RN155HQ148H/K/RG140A/C/S16014012010080604020080 %N155H seule(n = 108)20 %avec dautres mutations(n = 27)N155(n = 135)79 %Y143C/H/R seule (n = 45)21 %avec dautres mutations(n = 12)Y143(n = 57)64 %Q148H/K/R + G140A/C/S (n = 99)35 %avec dautresmutations(n = 54)1 %Q148H/K/R seule(n = 2)Q148(n = 155)Mutations de rsistance aux INI (n)Principales mutations de rsistance aux INI23

lemeilleurde la CROI 2013Les mutations aux positions 143 et 155 sont seules dans 80 % des cas, au contraire de la mutation Q148H/K/R qui est rarement dtecte seule (1 %).NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes K65E : un nouveau chemin de rsistance aux INTIAnalyse de 4 bases de donnes disolats cliniques (n = 23 530) Prvalence dune mutation au codon 65 : 2,4 %Fourati S, CROI 2013, Abs. 621Prvalence de mutation au codon 65K65E dtecte chez 15 patients, tous en chec dINTILa prsence de la K65E ntait pas relie :Une association dINTI spcifique Un sous-type viralLanalyse structurale confirme le rle de la K65E dans la rsistance au TDF Les virus K65E ont une capacit rplicative fortement rduite (5 %) expliquant leur trs faible prvalenceK65E19992001200320052007200920110,000,010,020,030,040,050,060,070,080,09Annes%K65R19992001200320052007200920110,00,51,01,52,02,53,03,5Annes%24

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Mutation E138A : impact du sous-type viral (1)Base de donnes StanfordBase de donnes British ColumbiaPatients nafs dinhibiteurs de la transcriptase inverseMutationSous-type B(n = 17 481)Sous-type C(n = 6 795)pSous-type B(n = 3 320)Sous-type C(n = 101)pE138A2,0 %6,1 %< 0,00012,30 %5,9 %0,033E138G0,2 %0,3 %0,220,09 %1,0 %0,12E138K0,1 %0,2 %0,0950,03 %1,0 %0,06E138Q0,0 %0,0 %-0,00 %0,0 %-Patients ayant reu des inhibiteurs de la transcriptase inverseE138A2,0 %6,1 %< 0,00012,5 %5,9 %0,0083E138G0,4 %0,4 %10,1 %0,0 %1E138K0,3 %0,8 %0,00010,2 %0,9 %0,094E138Q0,6 %1,1 %0,00010,1 %0,0 %1Sluis-Cremer N, CROI 2013, Abs. 102Objectif : valuer la prvalence des mutations au codon 138 de la transcriptase inverse dans les sous-types B et CLa mutation E138A est significativement plus prvalente dans le sous-type C que dans le sous-type B dans 2 bases de donnes diffrentes25

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes RPVETRNVPEFVCI50 (nM)Fold changeCI50 (nM)Fold changeCI50 (nM)Fold changeCI50 (nM)Fold changeSous-type BSauvage0,3 + 0,11,3 0,20,3 + 0,102,5 + 0,9E138A1,5 + 0,2x 5,62,9 + 0,5x 2,20,2 + 0,10x 0,81,3 + 0,5x 0,5E138G0,7 + 0,4x 2,53,2 + 0,3x 2,50,4 + 0,10x 1,31,2 + 0,3x 0,2E138K0,8 + 0,2x 3,02,8 + 0,3x 2,20,1 + 0,10x 0,41,2 + 0,4x 0,5E138Q1,2 + 0,1x 4,83,9 + 0,1x 3,10,8 + 0,04x 3,02,6 + 0,2x 1,0E138R1,6 + 0,4x 6,05,3 + 1,6x 4,10,5 + 0,10x 1,83,2 + 0,4x 1,3Sous-type CSauvage2,2 + 0,70,7 + 0,20,07 + 0,010,5 + 0,1E138A7,3 + 1,4x 3,31,9 + 0,4x 2,90,10 + 0,02x 1,20,8 + 0,1x 1,5E138G6,5 + 1,9x 3,01,8 + 0,5x 2,70,14 + 0,01x 1,90,7 + 1,3x 1,3E138K11,8 + 3,6x 5,43,9 + 0,7x 5,80,17 + 0,02x 2,32,1 + 0,4x 3,6E138Q12,5 + 4,8x 5,73,4 + 1,6x 5,00,53 + 0,01x 7,12,6 + 0,4x 4,6E138R10,4 + 3,5x 4,84,6 + 1,3x 6,80,32 + 0,04x 4,21,8 + 0,4x 3,3Sluis-Cremer N, CROI 2013, Abs. 102 Spectre de rsistance plus largi pour certains mutants au codon 138 dans le contexte du sous-type C Mutation E138A : impact du sous-type viral (2)Niveau de rsistance phnotypique des diffrents mutants au codon 138 de la transcriptase inverse pour les sous-types B et C 26

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 70K101EK103NV108IE138AE138GE138KE138QV179DY181CY188CG190AG190SJoursJours0612182430JoursFrquence des mutants (%)20 nM RPV10 M FTC10 nM RPV+ 10 M FTC90001530456075369Y181CE138A01020304050600612182430M184IE138AV108I010203040507060Y181CM184IE138AE138A (sous-type B) se dveloppe prfrentiellement aux autres variants rsistants aux INNTI sous pression de slection du FTC in vitroLa mutation E138A diminue la sensibilit au 3TC/FTC (Fold change : 6,0 et 4,7 ; respectivement) ; relevance clinique inconnueSluis-Cremer N, CROI 2013, Abs. 102Slection in vitro de mutants E138A en prsence de FTCExpriences de slection de rsistance in vitro : dtection des virus mutants par squenage ultra-sensible27

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Mutation R263K : impact sur la rsistance DTG selon le sous-typeMesplde T, CROI 2013, Abs. 624Mutation R263K dans lintgrase : slectionne in vitro par DTG, souvent en association avec la mutation secondaire H51Y DTGCapacit rplicativeGnotypeFold change% du virus sauvagepNL4-3 (Sous-type B)Sauvage0,92-H51Y1,3089 %R263K1,0070 %H51Y/R263K16,0011 %p97A/G (CRF02_AG)Sauvage1,00-H51Y0,9069 %R263K2,2048 %H51Y/R263K3,007 %Le double mutant H51Y/R263K est trs dltre pour le virus, en particulier CRF02_AGAnalyse phnotypique des virus mutants pour les sous-types B et CRF02_AG 28

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes IV. Rservoirs, radication

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lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Identification de nouvelles cellules du rservoir Le rservoir ADN VIH est principalement prsent dans les cellules CD4 latentes, et en particulier dans les sous-populations CD4 transitoires mmoires (TTM) et centrales mmoires (TCM)

Description de nouvelles populations cellulaires rservoirs de lADN VIH :Cellules T mmoires de la moelle (1) Cellules trs peu diffrencies trs longue demi-vieEntretien par la prolifration homostatiqueNiveau plus lev dADN VIH que dans les cellules TCMHbergent du virus rplicatif

Cellules T (2)Cellules de longue demi-vieHbergent du virus rplicatif(1) Buzon M, Abs. 44 ; (2) Soriano-Sarabia N, CROI 2013, Abs. 4630

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Induire lactivation des cellules latentes : un dfiRationnel : les stratgies dradication du rservoir viral passent par la ractivation des cellules latentes entranant linduction de la transcription de lARN VIH

Mthode : Ractivation de cellules latentes issues de 3 patients VIH+ avec CV plasmatique indtectableTraitement ex vivo des cellules par vorinostat (0,5 M) pendant 7 j

Rsultats : les fractions de virus ractivs pour les cellules circulantes de chacun des 3 patients taient : 1,3 %, 0,4 %, 0,3 %

Conclusion : seulement une faible fraction des provirus issus des cellules latentes a pu tre induite avec cet HDAC facteur limitant pour les stratgies dradicationCillo A, CROI 2013, Abs. 37131

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Caractrisation des virus non ractivs prsents dans le rservoir (1)Rationnel : parmi les virus non ractivs, il existe trs certainement des virus rplicatifs

Objectif : caractrisation de ces virus non ractivs prsents dans les cellules CD4 latentes issues de 8 patients VIH+ traits avec CV plasmatique indtectable

Mthode :Technique dobtention des virus partir des cellules latentes circulantes :Isolement viral par co-cultureDilution limite obtention dun virus clonalSquenage du gnome entierComparaison des squences des virus ractivs (culture Ag p24 +) et des virus non ractivs (culture Ag p24 -) Ho YC, CROI 2013, Abs. 4332

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Caractrisation des virus non ractivs prsents dans le rservoir (2) 87,8 % des virus non ractivs ne pourront pas gnrer de rplicationHo YC, CROI 2013, Abs. 4312,2 %Gnome viral intact49,8 %Dltions internes27,7 % virus hypermuts(mutations GA dues la protine cellulaire APOBEC)10,3 %Insertions/mutationsParmi les virus non ractivs 12,2 % ont un gnome intact et sont rplicatifs 33

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Ho YC, Abs. 43 ; Siliciano R, CROI 2013 Abs. 16Caractrisation des virus non ractivs prsents dans le rservoir (3)La mise en vidence de ces virus rplicatifs non ractivs : Indique que la taille du rservoir viral est probablement 40 50 fois plus leve que prcdemment estimeExplique les diffrences observes entre PCR et culture pour mesurer la taille du rservoir viralVirus rplicatif ractiv (culture, units infectieuses par million de cellules)Virus rplicatif non ractiv (= ADN VIH x % gnome intact)ADN VIH total (PCR temps rel, log10 c/106 PBMC)201710239192216N PatientRatio virus ractiv/virus non ractiv34

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Les diffrentes stratgies dradicationTraitement ARV trs prcoce :Chez un nouveau-n (1)Chez les patients en primo-infection (2)

Induction de la transcription de lARN VIH par les inhibiteurs des histones dsactylases (HDAC) : Vorinostat (3) Romidepsine (4)

Intensification ARV et immunomodulation : Essai ERAMUNE 01 (5) (1) Persaud D, Abs. 48LB ; (2) Ananworanich J, Abs. 47 ; (3) Elliott J, Abs. 50LB ; (4) Wei G, Abs. 376 ; (5) Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB35

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 1er cas de gurison fonctionnelle chez un nouveau-n infect (1) Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LBEnfant n 35 semaines de gestation par voie naturelle : Test rapide de dpistage du VIH ralis au cours du travail positif chez la mre (CV = 2 423 c/ml)Pas dadministration dARV pendant la grossesse, ni au cours du travail

Transfert dans les 30 heures dans un service spcialis ARN et ADN VIH positifs (infection confirme J2,J7, J12 et J20)Dbut des ARV : ZDV/3TC/NVP la 31e heure jusqu 7 jours puis ZDV/3TC/LPV/rde 7 jours 18 mois101001 00010 000100 00019 812 c/ml 2 617 c/ml 516 c/ml 265 c/ml 3 ansARN VIH < 50 c/mlCD4 > 500 /mm3J013714212884*** Biopsie rectalen = 20ARVVorinostat 400 mg/j qdEvaluation du niveau dactivation de la transcription du VIH par la mesure de lARN VIH associ aux cellules (ARNcell) 41

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB18/20 patients (90 %) ont une significative de lARNcell au moins un point dtude sous vorinostatMesures de lARNcell dans le sang pendant la cure de vorinostat et aprs larrtImpact dune cure de vorinostat sur linduction du rservoir viral (2)p < 0,01p < 0,001> 1 des 4 rpliquats est < seuil de dtection ***1 0001001002824714242884JoursHeures*************Vorinostat 400 mg/j qd42

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Tissu rectal Pas d de lARNcell pendant la cure de vorinostatPas de modification de la quantit de lADN VIH totalCharges virales plasmatiques : 3/20 patients ont un point de CV dtectable, pendant (n = 2), ou aprs (n = 1) la cure de vorinostat41 c/ml (J1)170 c/ml (J7) 40 c/ml (J28)Conclusions La cure de vorinostat a t bien tolreLinduction de la transcription de lARN VIH est modreStabilit de la taille du rservoir viral Insuffisance de cette stratgie pour ractiver efficacement les cellules infectes latentes Stratgies complmentaires ncessairesElliott J, CROI 2013, Abs. 50LBImpact dune cure de vorinostat sur linduction du rservoir viral (3)43

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Evaluation in vitro dun nouvel HDAC : romidepsineObjectif : valuation de la capacit de romidepsine induire les virus latents ex vivo des concentrations utilisables in vivoWei G, CROI 2013, Abs. 376Activation du VIH (fold change)CI50 RMD 500 x > CI50 VOR (2,8 nM vs 1,3 M)Effet durable post-induction0246108612244802461086122448Romidepsine (RMD)40 nM, pendant 4hVorinostat (VOR)1 M, pendant 24hHeures post-induction024686RMD 3,5 nM122448612244861224486122448RMD 15 nMRMD 40 nMVOR 1 MActivation du VIH dun facteur 6,1 48h aprs traitement par RMD 40 nM (= 15 % des doses utilises in vivo) Conclusion : niveau dactivation du rservoir plus lev en prsence de RMD quavec VOR et des concentrations utilisables en clinique rsultats en faveur dune valuation clinique de cette molculeActivation du VIH (fold change)44

lemeilleurde la CROI 2013Lanalyse est ralise sur les cellules CD4 latentes issues de 12 patients sous ARV en succs virologique, traites ex vivo pendant 24 heures par RMD ou VOR.Le romidepsine est un anti-cancreux en dveloppement pour le traitement des lymphomes T.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes ERAMUNE 01 : intensification antirtrovirale et immunomodulation (IL-7) (1)Essai multicentrique randomis valuant la capacit dune stratgie dintensification (RAL + MVC) et dimmunomodulation (IL-7) diminuer la taille du rservoir viral chez des patients en succs virologiqueCritres dinclusion :Age entre 18 et 70 ansAu moins 3 ans de traitement ARV efficace sans aucune interruptionADN VIH compris entre 10 et 1 000 c/106 PBMCCD4 > 350/mm3 Pas de co-infection VHB ou VHCPas dantcdent dintervention thrapeutique immunologique (IL-2, IL-7)Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLBSCREENINGBras A(n = 14)Bras B( n = 15)ARV+Intensification(RAL+MVC)ARV+Intensification(RAL+MVC)+ IL-7 S8, S9, S10Critre principalDiminution de lADN VIH de 0,5 log10 c/106 PBMC S56S-4J0RandomisationS8S56Mdiane CD4 linclusion : 558/mm3, nadir : 252/mm3, dure CV < 50 c/ml = 2,3 ans en mdiane2 INTI + INNTI = 59 %, 2 INTI + IP/r = 17 %45

lemeilleurde la CROI 2013Trois vnements indsirables graves en cours dtude, 2 dans le bras RAL + MVC et 1 dans le bras IL-7. NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Changement partir de J0 de lADN VIH (log10 c/106 PBMC)ERAMUNE 01 : intensification antirtrovirale et immunomodulation (IL-7) (2)Dans le bras IL-7 : Delta ADN VIH J0-S56 = + 0,02 log10 c/106 PBMC (p = 0,09)= 0,00 log10 c/106 CD4 (p = 0,2)= + 0,19 log10 c/ml de sang total (p = 0,001)RAL + MVC (n = 14) RAL + MVC + IL-7 (n = 15) Semaines Critre principal-0,5-0,3-0,10,10,30,50,7812283656IL-791046Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes ERAMUNE 01 : intensification antirtrovirale et immunomodulation (IL-7) (3)Impact immunologique de la cure dIL-7 Augmentation importante des CD4 (> + 1 000/mm3) mais non maintenues S56 (+ 312 mm3)Augmentation principalement des cellules T centrales mmoires Diminution des cellules CD4 navesAugmentation importante des CD8 sans augmentation de lactivation immune

Conclusion Echec de cette stratgie faire diminuer le rservoir viral dans les PBMC Hypothse : laugmentation de la sous-population cellulaire T centrales mmoires, constituant majeur du rservoir viral, a pu contrecarrer leffet attendu de la cure dIL-7Analyses complmentaires en coursKatlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB47

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes V. Mre-enfant

48

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Clarke D, CROI 2013, Abs. 974PK et tolrance de RAL chez les nouveau-ns (1)Essai IMPAACT P1097Rationnel : Comme la bilirubine, RAL est mtabolis par UGT1A1 (immature dans les 1ers mois de vie)transport par lalbumine plasmatique Comptition entre RAL et bilirubine et risque dictre nonatal22 paires mre/enfant (dont 3 sans donnes PK) :Femmes enceintes VIH+ (> 35 SA), recevant un traitement ARV contenant RAL (400 mg bid) depuis > 2 semaines et maintenu pendant le travailNouveau-ns (ge > 37 SA, > 2 kg) Analyse des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MSSang maternel et sang de cordon 1h aprs la dlivranceSang du nouveau-n 1-5h, 8-14h, 18-24h et 30-36h aprs la dlivranceCalcul de la t1/2 dlimination de RAL chez le nouveau-n49

lemeilleurde la CROI 2013Remarque mthodologique : un essai de lANRS avec des objectifs identiques devrait dbuter en 2013. En termes de valeur ajoute par rapport cet essai, ltude franaise devrait permettre dobtenir des donnes sur la fraction libre du RAL (non lie aux protines plasmatiques), le mtabolite glucuroconjugu ainsi que leurs diffusions dans le liquide amniotique. Ces rsultats devraient permettre de confirmer les hypothses mcanistiques voques dans lessai IMPAACT P1097.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Objectifs :PK et tolrance de RAL Cintique dlimination de RAL chez le nouveau-n (t1/2)Anticiper le futur schma de dose administrer aux nouveau-ns

19 nouveau-ns :73 % filles59 % afro-amricains55 % accouchement par csarienneDure de gestation : 38 (37-40) semaines* Poids corporel : 3 080 g (2 200-4 100)*Clarke D, CROI 2013, Abs. 974* Mdiane (extrmes)Concentrations plasmatiques individuelles de RAL (ng/ml) laccouchement (19 paires mre/sang de cordon)10 0001 0001001006121824Sang maternelSang de cordonHeuresConcentration plasmatique de RAL Mdiane (extrmes)Sang de cordon (ng/ml)957 (24-3 974)Sang maternel (ng/ml)540 (12-5 809)Rapport sang de cordon/sang maternel1,48 (0,32-4,33)PK et tolrance de RAL chez les nouveau-ns (2)50

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Clarke D, CROI 2013, Abs. 974Profils PK plasmatiques (ng/ml) individuels de RAL chez les nouveau-ns (n = 19)Dlais (heures Post-accouchement)Concentration plasmatique de RAL (ng/ml)1-5671 (13-2 672)8-14507 (< LOQ-2 280)18-24481 (< LOQ-2 106)30-36291 (< LOQ-1 402)0612182430364210 0001 00010010CI95 = 16 ng/mlHeuresPK et tolrance de RAL chez les nouveau-ns (3)ConclusionsLexposition plasmatique nonatale de RAL augmente de x 1,5 environ 3-4 h aprs la dernire prise maternelleLa t1/2 de RAL 26,6 h (9,3-184) soit 3 x celle de ladulteMalgr une variabilit importante de llimination de RAL chez le nouveau-n, les concentrations sont > CI95 (16 ng/ml)Cette surexposition plasmatique de RAL due une immaturit de lUGT1A1 semble sans consquence en termes de tolrance pour le nouveau-n au cours des 20 1res semaines de vieLes tudes pharmacogntiques de lUGT1A1 sont en cours

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lemeilleurde la CROI 2013Mme si cela faisait partie des objectifs annoncs de ltude, aucune donne dtaille de tolrance na t prsente.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes PK et tolrance de MVC chez la femme enceinte (1)Donnes issues des tudes PANNA (PK of ARV in HIV-infected Pregnant Women) [Europe] et IMPAACT P1026 (PK Properties of ARV Drugs During Pregnancy) [USA, Amrique du Sud, Thalande et Afrique] (NCT00825929 et NCT00042289)Objectifs : PK ( ltat dquilibre) et tolrance chez 13 femmes VIH+PK plasma intensives : 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 heures aprs la prise de MVC pendant la grossesse (3me trimestre) et en post-partum(> 2 semaines aprs laccouchement)Mesure des concentrations plasmatiques de MVC par LC-MS/MSCaractristiques des patientes (mdianes, extrmes) :Au 3me trimestre : 24 ans (20-41) ; 75 kg (60-128) ; 378 CD4/mm3 (39-1 030) ; ethnie : noire (7) et caucasienne (4) ; traitement associ : 11 IP/r, 1 ETR, INTI (dont 5 TDF)A laccouchement (n = 13) : 39 SA (37-41) ; CV < 50 c/ml (9/10) ; 8 csariennesEn post-partum (n = 9) : 7 semaines (4,3-13,1); 519 CD4/mm3 (149-1 184) ; CV < 50 c/ml (8/10)Caractristiques des nouveau-ns (n = 13) : 3 290 g (2 430-3 730)Colbers A, CROI 2013, Abs. 93152

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes PK et tolrance de MVC chez la femme enceinte (2)Doses de MVC + IP/r : 150 mg bid (n = 8) ; 300 mg bid (n = 1) ; 300 mg qd (n = 2)Autre dose : 300 mg bid (n = 2)PK complte la fois pendant la grossesse et en post-partum chez 7 femmes Colbers A, CROI 2013, Abs. 931Profils PK plasmatiques moyens de MVC (ng/ml)au 3me trimestre de grossesse et en post-partumParamtres PK plasma3me trimestre (n = 9)Post-partum (n = 7)RMG (IC 90 %)*ASC0-12h (ng.h/ml)2146 (908-5 427)2402 (990-4 620)0,79 (0,63-0,98)C12h (ng/ml)74 (30-239)94 (33-201)0,85 (0,72-1,01)Cmax (ng/ml)339 (214-890)464 (238-933)0,79 (0,61-1,00)Tmax (h)2,0 (1,0-4,0)1,5 (0,8-4,0)-T1/2 (h)5,7 (3,0-8,8)6,92 (3,8-9,7)0,95 (0,74-1,23)Paramtres PK plasmatiques de MVC au 3me trimestre de grossesse et en post-partum* Rapports des moyennes gomtriques00246810123me trimestrePost-partum100200300400Heures53

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes ConclusionsLexposition de MVC est environ 21 % plus faible pendant la grossesse tout en conservant une demi-vie dlimination similaire au post-partumBonne tolrance globale de MVC (1 seul EIG type de dpression ayant entrain une hospitalisation pendant la grossesse)Aucune anomalie congnitale rapporteColbers A, CROI 2013, Abs. 931PK et tolrance de MVCchez la femme enceinte (3)PK plasmatiques individuelles de MVC au 3me trimestre de grossesse et en post-partum et selon les doses administres18 00060003me trimestrePost-partum2 0004 0006 0008 00010 00012 00014 00016 00003me trimestrePost-partum100200300500400MVC 150 mg bid + IP/r - MVC 300 mg bid + IP/r MVC 300 mg bid MVC 300 mg qd + IP/rASC0- (ng.h/ml)Cmin (ng/ml)54

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Biodisponibilit dEFV chez lenfant allait (1)Rationnel :Dans les pays ressources limites, lallaitement des enfants ns de mres VIH+ traites par des ARV est recommandPeu de donnes sur la diffusion des ARV chez lenfant via ce mode dalimentation/expositionObjectif : mesurer les expositions plasmatiques dEFV chez des mres VIH+ traites et leurs enfants allaitsMthode :Etude bi-centrique (Niger)Collection de sang total sous la forme de Dried Blood Spots (DBS, Whatman 903 Protein Saver cards)Dtermination des concentrations dEFV par LC-MS/MSAnalyse statistique univarie et multivarie Caractristiques dmographiques (mdiane, IQR) :34 mres VIH+ : 31 ans (27-34), 55 kg (52-62) J0 : 340 CD4/mm3 (36-990)Traitement par EFV 600 mg qd + TDF/FTC (n = 22) ou ZDV/3TC (n = 12) ; dure antrieure dARV 10 mois (2-49)34 enfants allaits sans ARV : gs de 83 jours (43-200) ; 5,0 kg (4,0-7,0)Olagunju A, CROI 2013, Abs. 93355

lemeilleurde la CROI 2013Rappel : EFV nest pas indiqu chez les enfants < 3 ans et < 10 kg.

NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Olagunju A, CROI 2013, Abs. 933Concentrations sanguines (ng/ml) maternelles et infantiles dEFVConcentration dEFV (ng/ml)Mdiane(extrmes)Intervalle thrapeutique (1000-4000 ng/ml)< 1 000 ng/ml> 4 000 ng/mlMaternelle1 300 (72-62 00)59 %29 %12 %Infantile96 (< 25-2 600)5 %95 %0 %Biodisponibilit dEFV chez lenfant allait (2)Relation entre les concentrations maternelles et infantiles dEFV (Test de Pearson)0,52,02,53,03,54,01,01,52,02,53,03,5(r = 0,65 (IC 95 % : 0,31-0,74), p = 2,2.10-6)Log10 concentration mre (ng/ml)Log10 concentration enfant (ng/ml)Conclusions Importante variabilit inter-individuelle des concentrations dEFV chez les mres et enfantsRapport des concentrations sanguines enfant/mre 0,06 (IC 95 % : 0,05-0,08)Analyse multivarie : les concentrations maternelles dEFV (p = 2,9.10-7) et le poids des enfants (p = 0,03) taient associs de manire indpendante aux concentrations infantiles dEFV

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lemeilleurde la CROI 2013Seulement 5 % des concentrations dEFV sont considres comme efficaces. Il aurait t utile de connatre le pourcentage de concentrations < 25 ng/ml (LOQ de la technique) parmi les valeurs < 1 000 ng/ml de manire dterminer le potentiel dmergence de rsistance lEFV chez lenfant.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Diffusion des ARV dans le lait maternel (1)Sous-tude PK de ltude randomise Mma Bana (Botswana)Objectifs :Comparer les Cmin plasmatiques de LPV au 3me trimestre de grossesse et en post-partum (1 mois aprs laccouchement)Dterminer les Cmin dABC, NVP, 3TC et ZDV dans le plasma et le lait maternel environ 1 mois aprs laccouchementMthode :Mesure des Cmin dans le plasma par CLHP-UV et dans le lait par LC-MS/MSShapiro R, CROI 2013, Abs. 932Concentrations des ARV (ng/ml) dans le plasma et le lait maternelsARVCmin plasma 3me trimestre de grossesse (mdiane) (n = 6)Cmin plasma post-partum (mdiane) (n = 15)Cmin lait post-partum (mdiane) (n = 15)Rapport des Cmin lait/plasmaLPV5 5108 290600,007ABC-6757 0,85NVP-6 7101 8300,273TC-1901400,74ZDV--7-57

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes ConclusionsPendant la grossesse, LPV/r dose habituelle permet des Cmin efficaces mais 50 % plus faibles quen post-partumLes Cmin de LPV dans le lait maternel sont ngligeablesParmi les 5 ARV tudis, seule NVP entraine des Cmin efficaces chez les enfants allaitsShapiro R, CROI 2013, Abs. 932Diffusion des ARV dans le lait maternel (2)0246810121416182022240,010,111020Nvirapine0,010246810121416182022240,111020Lopinavir95th50th5thPost-partum (plasma)LaitAnte-partum (plasma)LOQHeuresHeuresConcentrations dans le plasma et le lait maternels (mg/l) de LPV et NVP au 3me trimestre de grossesse et en post-partum58

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes ConclusionsLes concentrations de 3TC et ABC dans le lait maternel sont de lordre de celles dans le plasmaLe rapport des concentrations dABC lait/plasma 85 %Shapiro R, CROI 2013, Abs. 932Diffusion des ARV dans le lait maternel (3)Concentrations dans le plasma et le lait maternels (mg/l) de 3TC et ABC au 3me trimestre de grossesse et en post-partum95th50th5thPost-partum (Plasma)LaitLOQ0246810121416182022240,010,1120AbacavirHeures0246810121416182022240,010,115LamivudineHeures59

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes La tratognicit des ARV rvalue dans la cohorte prinatale franaise : 13 124 naissances de 1994 2010 (1)ContexteEfavirenz1998 : anomalies du tube neural chez le rat2011 : mta-analyse, pas d'association (Ford, AIDS 2011)2012 : EFV autoris pendant T1 de la grossesse (OMS, DHHS)Zidovudine : anomalies congnitales cardiaquesObjectif : analyse systmatique du lien entre diffrentes anomalies congnitales et l'exposition aux diffrents ARVMthodeAnomalies congnitalesConsidres dans leur ensemble et par organe/systmeCatgorises l'aide des classifications EUROCAT : www.eurocat-network.eu/content/EUROCAT-Guide-1.3.pdfMACDP : ww.cdc.gov/ncbddd/birthdefects/documents/MACDPcode0807.pdfExposition pour chaque ARV selon le trimestre de la grossesseAnalyses en rgression logistique uni/multivarie ajusteSibiude J, CROI 2013, Abs. 8160

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes La tratognicit des ARV rvalue dans la cohorte prinatale franaise : 13 124 naissances de 1994 2010 (2)Sibiude J, CROI 2013, Abs. 81Toutes anomalies congnitalesAnomalies du SNCEfavirenzORaIC 95 %pORaIC 95 %pNon exposs111er trimestre1,3(0,9-1,9)0,313,2(1,1-9,1)0,032me-3me trimestre1,2(0,1-8,3)NA4 anomalies du SNC : pachygyrie, agnsie des corps calleux, hydrocphalie, kyste crbralToutes anomalies congnitalesAnomalies cardiaquesZidovudineORaIC 95 %pORaIC 95 %pNon exposs111er trimestre1,4(1,1-1,8)0,0022,5(1,6-4,2)0,0012me-3me trimestre1,1(0,9-1,4)1,6(0,9-2,6)Efavirenz (372 enfants exposs pendant le 1er trimestre)Zidovudine (3 267 enfants exposs pendant le 1er trimestre)61

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes La tratognicit des ARV rvalue dans la cohorte prinatale franaise : 13 124 naissances de 1994 2010 (3)Autres ARVDidanosine (927 expositions)Anomalies de la tte et du cou : ORa : 1,93 (1,1-3,4) ; p < 0,05Lamivudine (3 772 expositions)Anomalies musculosquelettiques : ORa : 1,40 (1,1-1,94) ; p = 0,04Anomalies de la tte et du cou : ORa : 1,96 (1,2-3,2) ; p = 0,03

CommentairesLes rsultats sont robustes (analyses de sensibilit)Les effectifs permettent une puissance de 80 % pour mettre en vidence un OR > 1,5 pour la plupart des ARVLes anomalies congnitales n'ont t analyses que sur les naissances vivantesL'exposition d'autres mdicaments n'a pas t prise en compteLes anomalies du SNC observes sous efavirenz ne sont pas des anomalies congnitales du tube neuralL'association entre anomalies congnitales cardiaques et exposition zidovudine est forte mais le mcanisme physiopathologique inconnuSibiude J, CROI 2013, Abs. 8162

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Briand N, CROI 2013, Abs. 907Etude dans la cohorte ANRS EPF CO1-CO1111 538 dossiers analyss10 984 femmes ont reu ZDV i.v. per partum644 femmes n'ont pas reu ZDV i.v. per partumFacteurs associs avec la non-administration de ZDV i.v. per partumge de la mre > 35 ans, multiparitAccouchement avant terme et accouchement par voie vaginaleCV VIH indtectableL'administration de ZDV i.v. per-partum ne reste utile que chez les femmes qui accouchent avec une CV 1 000 c/mlTaux de transmission du VIH (%) selon CV et administration de ZDV i.v. per partum15,012,09,06,03,00,00,0 %0,6 %0,0 %0,9 %7,5 %2,9 %p = 0,01p = 0,61p = 0,17< 400 c/ml400-999 c/ml

CV au moment de l'accouchement 1 000 c/mlPas de ZDVZDV i.v.63

lemeilleurde la CROI 2013Les rsultats de cette tude : vont dans le sens des recommandations rcemment actualises de rendre optionnelle l'administration intraveineuse de zidovudine en per-partum, notamment chez les femmes dont la charge virale VIH est bien contrle, donnent des arguments en faveur de l'efficacit de cette perfusion intraveineuse intra-partum de zidovudine chez les femmes dont la charge virale n'est pas indtectable avant l'accouchement ou lorsqu'elle n'est pas connue.

Un message de mme nature est dlivr dans le poster prsent par une quipe canadienne (Money D., Abs. 908).NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai HPTN 046 : nvirapine chez le nouveau-n pendant 6 semaines ou 6 mois (1)Essai randomis double aveugle vs placebo (efficacit et tolrance) chez des nouveau-ns de mre VIH+ allaitsFowler MG, CROI 2013, Abs. 84LBTraitement ARV arrt chez la mre aprs l'accouchement si CD4 > 350/mm3SuiviPoursuite NVP jusqu' 6 mois(n = 759)Naissance6 semaines6 mois18 moisPlacebo jusqu' 6 mois(n = 703)SuiviAllaitement maternelNVP 6 semainesRandomisationMres sous ARVNvirapinePlacebo S629 %29 % M1834 %39 %64

lemeilleurde la CROI 2013L'tude a t ralise dans 4 pays : Zimbabwe, Ouganda, Afrique du Sud et Tanzanie.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai HPTN 046 : nvirapine chez le nouveau-n pendant 6 semaines ou 6 mois (2)Enfants en vie, VIH- 18 moisNVP : 97,8 % Placebo : 96,9 % p = 0,28La prolongation de NVP jusqu' 6 mois a un effet protecteur uniquement pendant la dure du traitement et chez les enfants dont les mres arrtent les ARV aprs l'accouchementFowler MG, CROI 2013, Abs. 84LBNouveau-ns de mres ne poursuivantpas les ARV (CD4 > 350/mm3)NVPPlacebo0,7 1,7 1,9 2,8 3,3 3,5 012346 mois12 mois18 moisp = 0,014p = 0,07p = 0,210,5 0,5 0,5 6 mois12 mois18 mois012340,5 0,5 p = 0,98p = 0,980 Nouveau-ns de mres poursuivantles ARV jusqu' 18 mois du n-n% d'infection par le VIH65

lemeilleurde la CROI 2013La frquence des effets indsirables tait faible et identique dans les bras nvirapine et placebo.

Les rsultats de cette tude, mme si ce n'en tait pas l'objectif, constituent un plaidoyer loquent en faveur de l'option PTME B+ (non interruption du traitement antirtroviral commenc pendant la grossesse, quel que soit le nombre de lymphocytes CD4).Il montre galement, qu'en l'absence de mise en uvre de cette option B+, la prolongation du traitement par nvirapine chez le nouveau-n jusqu' 6 mois (au moment du sevrage de l'allaitement maternel) permet de diminuer le risque de transmission du VIH l'enfant dont les mres ne poursuivent pas le traitement antirtroviral.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Tylleskar T, CROI 2013, Abs. 912Schma de l'essaiPays : Burkina Faso, Ouganda, Zambie, Afrique du SudEssai randomis en aveugle : LPV/r vs 3TC de J7 l'arrt de l'allaitementMres non ligibles au traitement ARV (CD4 > 350/mm3)Essai PROMISE (ANRS1274) : LPV/r versus 3TC comme schma A de PTME en Afrique Rsultats prliminairesRsultats prliminaires (suivi non termin, aveugle non lev) sur les 763 premiers enfants arrivs en fin de suivi9 transmissions du VIH, dont 6 aprs 6 mois d'allaitement18 dcs, aucun attribuable au VIHSurvie sans VIH : 98,5 % S28 et 96,2 % S501261014182226303438424650RandomisationProtocole PTME paysAllaitement maternel exclusif recommandSevrage progressifARV poursuivi jusqu'fin d'allaitementEssai randomis3TC vs LPV/rProtocolepaysIntervention de l'essai chez l'enfant : J7 S50Protocole nationalNaissance28Calendrier des visitesTraitement maternelRecommandationspour l'allaitementTraitement de l'enfantPCR VIH enfantSemaines66

lemeilleurde la CROI 2013L'objectif principal de cet essai tait d'valuer des options alternatives la nvirapine dans des schmas de PTME de type A (traitement ARV chez l'enfant, pas d'ARV chez la mre) en Afrique.Mme si ces rsultats sont prliminaires (efficacit compare de lopinavir/ritonavir et lamivudine non encore disponibles), le trs faible taux de transmission observ sur l'ensemble des 763 premiers enfants arrivs en fin de suivi laisse penser que ces 2 options seront aussi efficaces.

NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes VI. Traitements antirtroviraux

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lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Probabilit CD4 restant < 500/mm3 selon le taux de CD4 initial001020304050607080901000,20,50,80,10,40,70,30,60,91,0 100101-200301-400201-300401-500> 500Mois 100301-400401-500101-200201-300> 500900800700600500400300200100001681236608424487296108120132144156Mois3 ans5 ans9 ans10-13 ansDevitt E, CROI 2013, Abs. 311Rponse CD4 et CD4/CD8 aprs 14 ans de traitement ARV (1)Etude rtrospective, Londres (Chelsea, Westminster Hospital), chez 5 715 patients dbutant un traitement ARV entre 1998 et 2012(par INNTI = 70 %, IP = 27 %), et obtenant une CV < 500 c/mlEvolution des CD4/mm3 au cours du tempsselon le taux de CD4 linitiation des ARV68

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Rponse CD4 et CD4/CD8 aprs 14 ans de traitement ARV (2)Conclusion : les CD4, mais pas le rapport CD4/CD8, se normalisent aprs 14 ans de traitement ARVHypothses : activation immune persistante et/ou rplication de bas niveau partir de rservoirs latentsDevitt E, CROI 2013, Abs. 3111,501,251,000,750,500,25001681236608424487296120144Mois> 0,750,51-0,750,26-0,50 0,25Evolution du rapport CD4/CD8 au cours du temps selon CD4/CD8 linitiation des ARV69

lemeilleurde la CROI 2013Un taux anormal de CD4/CD8 (< 1) est associ un moins bon pronostic, la survenue de comorbidits sida et non sida, et possiblement une immunosenescence. Le rle des co-facteurs (exposition aux ARV, co-infections VHC, VHB, CMV) na pas t valu.Limpact clinique de la discordance CD4 et CD4/CD8 nest pas connu.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 70VI. Traitements antirtroviraux

Essais cliniques

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Margolick J, CROI 2013, Abs. 549113 patients infects par le VIH depuis moins d'un an (Amrique du Nord). Randomisation :ARV immdiats pendant 12 mois (n = 57)ARV diffrs (n = 56)A l'inclusion, pas de diffrence entre les bras pour :% primo-infection (17 % vs 23 %)% hommes (91 % vs 84 %)% HSH (77 % vs 64 %)ge mdian (35 vs 36 ans)CD4 J0 (506 vs 556/mm3)CV VIH J0 (4,7 vs 4,6 log10 c/ml) Rsultat principalLe temps avant reprise ou dbut d'untraitement ARV permanent nediffre pas entre les 2 brasDans la plupart des cas, l'instauration d'un traitement ARV permanent tait ralise dans les 2 ans suivant la contamination

Essai en infection rcente (< 12 mois) : ARV immdiats pendant 12 mois vs ARV diffrs% de patients avant instauration d'un traitement ARV permanent00,20,40,60,81,005101520253035ImmdiatDiffrMoisLog rank, p = 0,60 = J0 pour ARV diffrs, M12 pour ARV immdiats71

lemeilleurde la CROI 2013Cet essai montre nouveau que le bnfice de l'instauration prcoce du traitement antirtroviral aprs la contamination par le VIH ne rside pas dans la capacit de modifier l'histoire "naturelle" de l'infection par le VIH dans une perspective de pouvoir arrter prcocement ce traitement.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Hecht F, CROI 2013, Abs. 563Etude de l'impact du dlai d'instauration du traitement ARV aprs la primo-infection sur la restauration des lymphocytes CD4Etude observationnelle dans la cohorte AIEDRP de 804 patients commenant un traitement ARV moins de 6 mois aprs linfection, avec une mdiane de CD4 565/mm3379 patients commenant un traitement ARV plus de 6 mois aprs linfection (18 mois en mdiane), avec une mdiane de CD4 387/mm3Les 2 groupes taient comparables pour les principales caractristiques dmographiques

La restauration des lymphocytesCD4 est meilleure pendant les3 premires annes aprslinitiation prcoce du traitement ARV mais les courbes convergent vers un mme plateau partir de la 4me anne de traitement80070060050040001234Traitement prcoceTraitement diffrIC 95 %IC 95 %Annes sous traitement CD4/mm372

lemeilleurde la CROI 2013AIEDRP : Acute Infection Early Disease Research Program.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Assoumou L, CROI 2013, Abs. 575Dans lessai ANRS SALTO, 95 patients ayant commenc les ARV tt dans lhistoire de leur infection ont arrt leur traitementA M12, seuls 7 patients avaient une CV VIH < 400 c/mlUn taux d'ADN-VIH bas est associ une meilleure probabilit de maintenir la CV VIH < 400 c/ml aprs interruption des ARVPatients avec CV > 400 c/ml 12 moisOui (n = 88)Non (n = 7)pAge l'arrt des ARV, ans, mdiane (IQR)40 (36-46)33 (25-42)0,051Antcdents d'vnements sida (%)18 %0 %NSCV avant le dbut des ARV, log10 c/ml, mdiane (IQR)4,3 (3,9-4,5)4,2 (3,6-4,4)NSTemps depuis le premier traitement ARV, ans, mdiane (IQR) 5,2 (3,8-5,9)5,4 (4,0-6,1)NSDure connue de l'infection VIH l'arrt des ARV, ans, mdiane (IQR)5,8 (4,5-7,8)6,3 (2,2-7,3)NSDure connue de l'infection VIH au 1er traitement ARV, mois, mdiane (IQR)1,8 (0,0-26,8)12,6 (0,2-47,2)NSNadir CD4, /mm3, mdiane (IQR)381 (340-470)536 (338-692)0,073CD4 /mm3 avant le dbut des ARV,, mdiane (IQR)454 (390-564)664 (454-756)0,022CD4 > 500 /mm3, (%)71 %38 %0,115CD4/mm3 l'arrt des ARV, mdiane (IQR) 812 (682-974)867 (778-1264)NS CD4 > 500 /mm3, (%)92 %100 %NSADN VIH l'arrt des ARV, copies/106 PBMC, mdiane (IQR)233 (91-602)< 10 ( 6 mois (n = 14 143)Suivi cratininmie disponible (n = 13 007)Traitement par TDF arrt (n = 3 088)Suivi cratininmie disponible (n = 742)140

lemeilleurde la CROI 2013La probabilit plus faible de rcupration complte du DFG pour les patients avec DFG lev linitiation du TDF sexplique par le fait quune lvation plus importante du DFG aprs arrt du TDF pour toxicit rnale est ncessaire pour rcuprer le niveau de dpart.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes VIII. Iris, infections et cancers

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lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai CADIRIS : le maraviroc ne prvient pas lIRIS (1)Sierra-Madero J, CROI 2013, Abs. 182LBEssai multicentrique (Afrique du Sud et Mexico) randomis versus placebo valuant lajout de maraviroc (MVC 600 mg bid) un traitement standard (TDF/FTC/EFV) chez des patients nafs dARV ayant des CD4 < 100/mm3 et indpendamment du tropisme viralCritre principal : survenue dun IRIS dans les 24 semaines aprs linitiation des ARV276 patients randomiss (mdiane CD4 : 31/mm3, mdiane CV : 5,35 log10 c/ml)Rsultats S24MVC (n = 140)Placebo (n = 136)pPatients avec IRIS, n (%)33 (24 %)31 (23 %)0,88Patients avec IRIS svre, n (%)7 (5 %)9 (7 %)0,81Patients avec IRIS remplissant 5 critres AACTG15 (11 %)10 (7 %)0,40Gain moyen CD4 (+ ET) S12 S24118 + 73130 + 7599,4 + 73118 + 720,010,20% avec CD4 > 200/mm3 S2435 %25 %0,09% CV < 50 c/ml S2475 %85 %0,05142

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai CADIRIS : le maraviroc ne prvient pas lIRIS (2)Sierra-Madero J, CROI 2013, Abs. 182LB000,20,40,60,81,04812162024MaravirocPlacebo140136115115106108103103103101961019699Log-rank, p = 0,743SemainesMVCPBOn0040801201602002402481224PlaceboMaravirocMVCPBOSemaines140136134134131132131128128127127123nProbabilit de survenue dun IRISEvolution mdiane des CD4/mm3143

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes CROI 2013, Session 47Mcanismes de la reconstitution immunitaire sous traitement ARV : rappels (1)Mcanismes possibles de l'IRIS dans la tuberculoseAvant l'introduction des ARVSurexpression du marqueur de dgranulation CD107a sur les cellules NKDiminution des rcepteurs inhibiteurs sur les cellules TAprs l'introduction des ARVExpansion de lymphocytes T spcifiques produisant de l'IF-Au moment de l'IRISHypercytokinmie (IL-6, IF-, TNF-) pendant les manifestations de l'IRIS

IncidenceMortalitRtinite CMV37,7 (26,6-49,4)-Cryptococcose neuro-mninge19,5 (6,7-44,8)20,8 (5,0-52,7)Tuberculose15,7 (9,7-24,5)3,2 (0,7-9,2)LEMP16,7 (2,3-50,7)-Incidence et mortalit de diffrentes formes d'IRIS (% et IC 95%)Daprs une analyse systmatique de la littrature (Muller, Lancet ID 2010)144

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes L'IRIS de la cryptococcose neuro-mningeest frquent (30 %) en Afriqueest associ une mortalit trs leve (> 40 % 10 semaines)est risque major de survenue en cas de dbut prcoce des ARVMcanismes possibles de l'IRIS dans la cryptococcose neuromningeAvant les ARVFaible rponse inflammatoire spcifique contre le cryptocoqueRponse Th2 inapproprieMauvaise limination des antignes cryptococciques sous traitement antifongiqueAprs les ARVActivation des rponses inflammatoiresActivation secondaire de la cascade de la coagulationAu moment de l'IRISOrage cytokinique de plusieurs voies de l'immunit inne et adaptativeActivation de la cascade de la coagulationActivation et dgts neuronauxMcanismes de la reconstitution immunitaire sous traitement ARV : rappels (2) CROI 2013, Session 47145

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Mcanismes de la reconstitution immunitaire : IRIS et cryptococcose neuromningeAnalyse du LCR J0 et J14 de l'introduction de l'amphotricine B chez 167 patients inclus dans l'essai COAT comparant l'introduction prcoce (1-2 semaines) l'introduction retarde (5 semaines) des ARV (1)Caractristiques du LCR identiques J0 entre les 2 brasA J14, les sujets du groupe ARV prcoce avaientplus souvent une pliocytose 5/mm3 (58 % vs 40 %, p = 0,047)moins souvent un taux dtectable d'IL-2 (53 % vs 73 % ; p = 0,02)des concentrations plus leves de MIP-1 (p = 0,03)des concentrations plus leves de CD14s (p = 0,04)

66 patients traits pour cryptococcose neuro-mninge en Ouganda (2)Prlvement de sang total et de LCR avant le dbut des antifongiques36 patients dcdent ou font un IRIS et 30 patients surviventFacteurs prdictifs de dcs ou IRIS (analyse multivarie) charge fongique dans le LCR (OR = 2,4/log10 CFU/ml ; p = 0,004) taux sanguin de GM-CSF (OR = 1,19 par log2 d'augmentation ; p = 0,014) taux sanguin d'IFN- (OR = 0,806 par log2 d'augmentation ; p = 0,014)(1) Scriven J, CROI 2013, Abs. 859 (2) Wiesner D, CROI 2013, Abs. 861 146

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai COAT : dlai pour linitiation des ARV dans la cryptococcose mninge ? (1)Ouganda, Afrique du Sud177 patients nafs dARV avec cryptococcose LCR, sous antifongique (ampho B + fluco 800 mg/j) depuis 7-11 j, randomisation : dbut ARV < 48 h vs 4 semainesNB : mdiane CD4/mm3 : 19 vs 28Survie globaleSurvie si Glasgow < 15 (n = 24)Survie si < 5 lments dans LCRBoulware D, CROI 2013, Abs. 1441,00,80,60,402468101218851474745445489656060585771nMois70 %55 %p = 0,03ARV immdiatARV diffr1,00,80,60,002468101211222222312777778nMois0,20,4ARV immdiatARV diffrp = 0,05HR dcs = 3,01,00,80,60,002468101213116141414131728252525252326nMois0,20,4p = 0,01ARV immdiatARV diffrHR dcs = 3,3Essai interrompu par le comit indpendant147

lemeilleurde la CROI 2013Le nombre de syndromes de reconstitution immunitaire tait de 14 dans le groupe ARV immdiat et de 7 dans le groupe ARV diffr (non significatif).Les cause de dcs taient : Pour le groupe ARV immdiat (n = 32) : cryptococcose = 21, septicmie = 8, tuberculose = 2, IRIS = 1 ; Pour le groupe ARV diffr (n = 19) : cryptococcose = 10, septicmie = 5, tuberculose = 2, IRIS = 2.

NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Recommandation des auteursTraiter la cryptococcose de manire optimalePrparer le patient au traitement ARV durant lhospitalisationPL de contrle S2 : diminuer fluconazole 400 mg/j et ne dbuter les ARV que si le LCR est strileDbuter les ARV vers la 4me semaineDiffrer 5-6 semaines le dbut des ARV si< 5 lments dans LCR initialGlasgow < 15Sepsis

Essai COAT : dlai pour linitiation des ARV dans la cryptococcose mninge ? (2)Boulware D, CROI 2013, Abs. 144148

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Prophylaxie INH sous ARV : tude randomise1 329 patients sous ARV : randomisation INH x 1/j x 12 mois vs placeboRduction de 37 % de lincidence de la tuberculoseBnfice uniquement chez les patients avec IDR ou QuantiFERON ngatifIncidence cumule TB selon IDR012340.000.050.100.15QuantiFERON+ placeboQuantiFERON+ INH012340.000.050.10QuantiFERON- placeboQuantiFERON- INHAnnesp = 0,45p = 0,06Incidence cumule TB selon QuantiFERON Rangaka M, CROI 2013, Abs. 189LB012340.000.050.10IDR+ placeboIDR+ INH012340.000.050.10IDR- placeboIDR- INHAnnesp = 0,83p = 0,060.15149

lemeilleurde la CROI 2013Etude en Afrique du Sud (Khayelitsha).La dure sous ARV nest pas prcise.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Durabilit de leffet protecteur de la prophylaxie par INH ?Suivi des patients VIH, avec IDR positive, inclus entre 2005 et 2009, dans une tude randomise de prophylaxie par 6 mois disoniazide, Rio de Janeiro2 135 patients avec IDR+ dont 1 563 ont reu prophylaxie INH 1 mois Golub J, CROI 2013, Abs. 190LBPatientsCas de tuberculoseRatio dincidence (IC 95 %)IDR+, pas de prophylaxie 475175RfrenceIDR+, prophylaxie par INHEnsemble patients1 56341*0,08 (0,06-0,12)Prophylaxie 6 mois1 35732RfrenceProphylaxie incomplte20690,49 (0,23-1,17)* Mdiane CD4 au dbut de la prophylaxie INH = 356/mm3 vs 531/mm3 pour les patients ne dveloppant pas de tuberculose (p < 0,05)La protection de 6 mois de prophylaxie par INH, dans cette rgion de prvalence modre de la tuberculose, se maintient au moins 7 ans, avec toutefois un pic dincidence de tuberculose 3 4 fois plus lev dans lanne qui suit la fin de la prophylaxie (dlai insuffisant pour striliser chez certains patients ?)150

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai REFLATE TB (ANRS 12 180) : RAL 400 ou 800 mg bid vs EFV pour le traitement des patients VIH+ avec tuberculose - Rsultats S48 (1)Grinsztejn B, CROI 2013, Abs. 853Essai pilote, sans insu, conduit au Brsil et en France, 155 patients randomissNafs dARVCV > 1 000 c/mlTuberculose probable ou certaineTraitement avec rifampicineTDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd+ EFV 600 mg qd (n = 52)TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd+ RAL 400 mg bid (n = 51) + RAL 400 mg bid + RAL 800 mg bid (n = 52)TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qdS0S48S24RHZE 2 mois puis RH 4 moisCritre principal (ITTm)CV < 50 c/mlRHZE = rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, thambutol151

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai REFLATE TB (ANRS 12 180) : RAL 400 ou 800 mg bid vs EFV pour le traitement des patients VIH+ avec tuberculose - Rsultats S48 (2)Caractristiques initialesEFV 600 qd(n = 51)RAL 400bid(n = 51)RAL 800bid(n = 51)CD4/mm3, mdiane129115166CV, log10 c/ml, mdiane54,94,9Tuberculose avec localisation extra-pulmonaire61 %53 %51 %Dlai mdian traitement anti-BK et ARV (semaines)5,765,9RsultatsCV < 50 c/ml (ITTm TLOVR)67 %76 %63 %Echec virologique22 %20 %22 %Evnements indsirables conduisant larrt du traitementn = 3 6 %0n = 3*6 %IRIS-TB de grade 3 ou 4n = 5(10 %)n = 2(4 %)n = 4(8 %)Gurison de la tuberculose88 %90 %88 %Grinsztejn B, CROI 2013, Abs. 853* Dont 2 cas dhpatotoxicit relis aux anti-BK dont 1 hpatite fulminante ncessitant une greffe du foie152

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai REFLATE TB (ANRS 12 180) : RAL 400 ou 800 mg bid vs EFV pour le traitement des patients VIH+ avec tuberculose - Rsultats S48 (3)Grinsztejn B, CROI 2013, Abs. 853Conclusion : RAL peut tre une alternative EFV chez les patients VIH+ avec tuberculose traite par rifampicineCV < 50 c/ml (IC 95 %), M = E, Arrt ARV = E10080604020004812162024273 %65 %75 %EFV 600 mg qdRAL 400 mg bidRAL 800 mg bidSemaines%324048153

lemeilleurde la CROI 2013Donnes PK (H. Sauvageon et al., CROI 2013, Abst. 539) soutiennent lusage du RAL.NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Rationnel :RAL prsente un profil mtabolique original, vitant les CYP450 et les interactions potentielles (induction enzymatique de son mtabolisme) avec les inducteurs enzymatiques comme les ansamycinesConcernant lassociation de RAL et rifampicine (RFP), la question de lajustement des doses de RAL pour pallier une ventuelle diminution de lexposition plasmatique de RAL et de son efficacit antivirale est teste dans cette sous-tudeObjectif : comparer les PK plasmatiques de RAL deux doses (400 ou 800 mg bid) +/- RFP dans une tude randomise chez des patients VIH+ initiant un traitement ARVMthode : Groupe 1 (n = 21) : RAL 400 mg bid, 12 hommes, poids mdian : 54 kg Groupe 2 (n = 16) : RAL 800 mg bid, 13 hommes, poids mdian : 58 kgAnalyses PK plasmatiques S4 (4 semaines aprs linitiation de RAL chez des patients dj sous RFP) et S24 (4 semaines aprs larrt de RFP) et S28 (4 semaines aprs la rduction de dose de RAL de 800 400 mg bid)Analyse des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MSSauvageon H, CROI 2013, Abs. 539Essai REFLATE TB ANRS12 180 : interaction PK entre RAL et rifampicine (1)154

lemeilleurde la CROI 2013Caractristiques des patients

*mdiane (IQR)

Groupes (n)RAL 400 mg bid (n = 21) RAL 800 mg bid (n = 16)Hommes n (%)12 (57 %)13 (81 %)Age (annes)*37 (31-44)40 (36-43)Poids (kg)*54 (49-80)58 (51-67)CV (log10 c/ml)*4,9 (4,4-5,0)4,9 (4,3-5,3)CD4/mm3 *162 (41-215)152 (83-310)NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Sauvageon H, CROI 2013, Abs. 539005001 0001 5002 0002 5003 000123456789101112RAL 400 mg bid + RFP (S4)RAL 400 mg bid seul (S24)Heures005001 0001 5002 0002 5003 000123456789101112RAL 800 mg bid + RFP (S4)RAL 800 mg bid seul (S24)Profils PK plasmatiques (ng/ml) moyens de RAL avec ou sans rifampicineEssai REFLATE TB ANRS12 180 : interaction PK entre RAL et rifampicine (2)RAL 400 mg + RFP (n = 21) (S4)RAL 800 mg + RFP (n = 16) (S4)RAL seul 800 mg (n = 16) (S24) RAL seul 400 mg (n = 21) (S24)RAL seul 800 mg (n = 16) (S28)C0h (ng/ml)205 (5-4 395)251 (44-3 223)441 (15-3 152)414 (10-2 065)419 (5-2 016)Cmax (ng/ml)3 322 (228-7 920)4 005 (715-11 211)6 564 (1 478-10 473)3 572 (184-11 632)4 179 (1 194-7 847)C12h (ng/ml)142 (10-1642)164 (56-2 109)170 (69-940)260 (24-5 732)120 (42-742)ASC0-12h (ng.h/ml)10 300 (740-21 835)15 271 (4 046-39 332)21 422 (7 749-33 716)14 814 (672-34 437)13 408 (4 703-22 846)Paramtres PK plasmatiques (ng/ml) de RAL avec ou sans RFP (mdiane, extrmes)Conclusion : linduction enzymatique de RFP sur le mtabolisme de RAL via lUGT1A1 peut tre compense par la majoration des doses de RAL de 400 mg bid 800 mg bid155

lemeilleurde la CROI 2013Conclusion : De manire attendue, une variabilit importante de la PK plasmatique de RAL est observe dans cette sous-tude ; Lexposition plasmatique de RAL diminue en prsence de RFP mais de manire moindre que chez les sujets sains ; Cette induction enzymatique de RFP sur le mtabolisme de RAL via lUGT1A1 peut tre compense par la majoration des doses de RAL de 400 mg bid 800 mg bid ; TDM par la mesure des Cmin de RAL recommand si RAL 400 mg bid + RFP.

NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai ACTG A5306 : PK et tolrance de PA-824 (nouvel anti-TB) (1)Objectif : tudier linfluence dEFV sur la PK et la tolrance de PA-824 chez 18 volontaires sainsSchma de ltude : phase 1, 3 bras, ouverte, 3 priodes croisesTraitement 1A : PA-824 200 mg qd x 7 j, washout pendant 15 j puis EFV 600 mg qd x 14 j puis PA-824 + EFV x 7 j (n = 9)Traitement 1B : EFV 600 mg qd x 14 j puis PA-824 + EFV x 7 j, washout pendant 15 j puis PA-824 200 mg qd x 7 j (n = 9)PK plasmatiques intensives lissue de chaque priodeMesures des concentrations par LC-MS/MSDooley K, CROI 2013, Abs. 188LBPA-824 est un nouveau nitroimidazole actif in vitro sur des mycobactries rsistantes Demi-vie de 16-20 h Le mtabolisme hpatique de PA-824 serait minoritaire (20 % passerait par le CYP3A)OFFFOONNNOO+-156

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Conclusions Les ASC0-24h et C24h plasmatiques de PA-824 diminuent de 35 % et 45 % sous leffet dEFVCependant, les concentrations plasmatiques de PA-824 restent > CMI (15-25 ng/ml) de M. tuberculosisDans une autre tude, de phase 2, des doses de PA-824 de 100, 150 et 200 mg qd pendant 2 semaines ont montr une activit similaire en termes de bactricidie prcoceLa pertinence clinique de ces rsultats reste valuer dans des tudes de multithrapies anti-tuberculeuses appropriesDooley K, CROI 2013, Abs. 188LB06,2512345681012246,506,757,007,257,507,75HeuresSans EFVAvec EFVProfils PK plasmatiques moyens (+/- ET) de PA-824 (log ng/ml) avec ou sans EFVEssai ACTG A5306 : PK et tolrance de PA-824 (nouvel anti-TB) (2)157

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Risque de cancer et ARV (IP et INNTI) :tude D:A:D (1)Suivi 2004-2012 (mdiane 6,4 ans) : 41 762 patients (239 832 annes-patient)Modle de rgression de Poisson : incidence du cancer et exposition cumule aux ARV. Analyses ajustes sur ge, sexe, cohorte, mode transmission, groupe ethnique, anne calendaire, IMC, antcdent cancer, sida, VHB, VHC, tabagisme, ainsi que dans lanalyse de sensibilit sur les CD4 linclusionCaractristiques des patients : 73,2 % hommes, 43,8 % HSH, 14,5 % UDVI, ge mdian 39 ans, mdiane CD4 : 433/mm3, ARN VIH 2,3 log10 c/ml, co-infect VHC = 10,5 %, VHB = 4,2 %, fumeur = 40 %, antcdent cancer = 7,1 %nIncidence/100 annes-patientIC 95 %Cancers2 2420,930,90-0,97Cancers sida1 1510,480,45-0,51Cancers non sida1 0910,450,43-0,48Cancer col4960,210,19-0, 22Cancer poumon1940,0810,070-0,092 Bruyand M, CROI 2013, Abs. 742b158

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Incidence/1000 annes-patient (IC 95 %) des cancers, stratifie sur la dure dexposition aux ARVRisque relatif annuel ajust* (IC 95 %) de lassociation entre dure ARV, IP/r, INNTI et cancers (n = 2 242)* Ajust sur ge, sexe, ethnie, cohorte, mode transmission VIH, anne calendaire, IMC, antcdent cancer, antcdent sida, antcdent cancer sida, tabagisme, co-infection VHB et VHCCancers non sida(n = 1 091)Annes dexposition aux ARV(N cancers)Cancers sida(n = 1 151)1,210,80,60,40,200(275)< 2(392)2-3(162)4-5(101)6-7(93)8-9(66)10-11(43)> 12(19)0(83)< 2(152)2-3(138)4-5(125)6-7(153)8-9(161)10-11(154)> 12(125)10,80,60,40,201,11,00,8Tous ARVIP/rINNTIPar anne dexposition1,010,97p = 0,0009 Bruyand M, CROI 2013, Abs. 742bRisque de cancer et ARV (IP et INNTI) :tude D:A:D (2)159

lemeilleurde la CROI 2013Laugmentation de lincidence des cancers non sida avec le nombre dannes sous ARV est probablement en partie d au vieillissement de la population tudie (vieillir sous ARV, cest toujours vieillir).NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Risque relatif annuel ajust* (IC 95 %) de lassociation entre dure ARV, IP/r, INNTI et cancers sida et non sidaCancers sida(n = 1 151)1,11,00,8Tous ARVIP/rINNTI0,93p = 0,00030,84p = 0,0001Par anne dexpositionCancers non sida(n = 1 091)1,11,00,8Par anne dexpositionTous ARVIP/rINNTI1,03p = 0,00031,0* Ajust sur ge, sexe, ethnie, cohorte, mode transmission VIH, anne calendaire, IMC, antcdent cancer, antcdent sida, antcdent cancer sida, tabagisme, co-infection VHB et VHC Bruyand M, CROI 2013, Abs. 742bRisque de cancer et ARV (IP et INNTI) :tude D:A:D (3)IP/r associ risque accru de cancer anal (RRa = 1,09), mais pas des autres cancers non sida, aprs ajustement sur sexe, mode transmission VIH et CD4160

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes microARN, nouveau marqueur pour le diagnostic prcoce des lymphomes non hodgkiniens lis au VIHLes microARN (miARN) sont de courts ARN simple-brin propres aux cellules eucaryotes. Ils possdent en moyenne 21 24 nuclotides.Les miARN seraient une composante ancestrale et indispensable de la rgulation de lexpression des gnesLexpression aberrante de miARN serait implique dans de nombreuses pathologies

Etude au sein de la MACS (6 972 homosexuels masculins suivis depuis 1983)Etude de 3 groupes : VIH- (n = 43), VIH+ sans LNH (n = 45), VIH+ avant survenue LNH (n = 62)Le taux des miARN sriques 21, 223 et 122 sont significativement diffrents chez les patients VIH- vs VIH+Un taux lev de miARN-222 srique et de miARN-21 cellulaire (lymphocytes B circulants) permet de faire un diagnostic prcoce (en mdiane 9 mois [3 22] avant le diagnostic clinique) de LNH chez les patients VIH+ Thapa D, CROI 2013, Abs. 143161

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Cotrimoxazole aprs 2 ans d'ARV chez l'enfant Africain : stop ou encore ? (1)Essai randomis ouvert nich dans l'essai ARROW (Ouganda/Zimbabwe) chez des enfants de plus de 3 ans, sous ARV depuis > 96 semaines, sous prophylaxie quotidienne par cotrimoxazole, et disposant d'une moustiquaireBwakura-Dangarembizi M, CROI 2013, Abs. 86Poursuite CTM (n = 376)Arrt CTM (n = 382)Age, annes ; mdiane (IQR)7,5 (4,6-11,1)8,3 (4,5-11,0)Annes sous ARV ; mdiane (IQR)2,1 (1,8-2,3)2,1 (1,8-2,3)CD4/mm3 (si ge > 5 ans) ; mdiane (IQR)743 (513-1 044)708 (481-1 055)% CD4 ; mdiane (IQR)33 % (26-39)32 % (26-39)Poursuite cotrimoxazole(n = 376)Arrt cotrimoxazole(n = 384)Analyss(n = 376)Analyss(n = 382)Exclus (n = 2)(sous dapsone)Refus (n = 252)Eligibles et sollicits (n = 1 012) Schma de l'essaiCaractristiques l'inclusion162

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Cotrimoxazole aprs 2 ans d'ARV chez l'enfant Africain : stop ou encore ? (2)Bwakura-Dangarembizi M, CROI 2013, Abs. 86Critre de jugement principal : dcs ou hospitalisationPoursuite cotrimoxazoleArrt cotrimoxazole0244872961200,000,250,500,751,00HR = 1,57 (IC 95 % : 1,09-2,26) ; p = 0,007L'effet du CTM ne varie pas significativement avec :ge (interaction p = 0,9), sexe (p = 0,4), centre (p = 0,3),pays (p = 0,9) ou type de suivi (p = 0,7)Semaines0244872961200,000,250,500,751,00HR = 2,10 (IC 95 % : 1,43-3,09) ; p < 0,0001SemainesPas de diffrence sur les dcs : poursuite CTM (n = 3), arrt CTM (n = 2)Moins d'hospitalisations : poursuite CTM (n = 108), arrt CTM (n = 60), la diffrence portant surtout sur les hospitalisations pour paludismeEIG plus frquents (p = 0,05), surtout pour l'anmie : poursuite CTM (n = 12), arrt CTM (n = 2)Accs de paludisme, par densit parasitaire (/200 GB)< 500500-4 9995 000+NFTotalPoursuite34140250Arrt7134113119Dcs/hospitalisationsEpisodes de paludisme163

lemeilleurde la CROI 2013Conclusion : la poursuite du cotrimoxazole aprs 2 ans de traitement antirtroviral chez l'enfant africain est bnfique et est trs certainement cot-efficace (analyse en cours).

NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes IX. Co-infection VHB/VHC

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lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai EMVIPEG : addition de PEG-IFN TDF/FTC ou TDF/3TC chez des patients co-infects VIH-VHB avec Ag HBe+ (1)Essai ANRS HB01 multicentrique ouvert non comparatif dajout de PEG-IFN-2a (180 g par semaine) pendant 48 semaines

Principaux critres dinclusion : adultes VIH-1+, ARV avec TDF et(FTC ou 3TC) depuis au moins 6 mois, CD4 > 200/mm3, Ag HBe+ et ADN VHB > 10 000 c/ml S-8

Critre principal : rponse virologique soutenue dfinie comme un ADN VHB < 100 c/ml et une sroconversion HBe (perte Ag HBe et acquisition Ac HBe) S72

51 patients inclus, dure mdiane de TDF : 37 mois, CV VIH < 50 c/ml : 96 %, mdiane CD4 : 506/mm3, ALAT normale : 80 %, fibrose < F2 : 76 %, ADN VHB < 100 c/ml : 73 %, mdiane taux Ag HBs : 3,68 log UI/ml

9 patients (18 %) arrtent prmaturment le PEG-IFN, principalement pour troubles psychiatriques ou asthnieMiailhes P, CROI 2013, Abs. 669165

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Essai EMVIPEG : addition de PEG-IFN TDF/FTC ou TDF/3TC chez des patients co-infects VIH-VHB avec Ag HBe+ (2)Miailhes P, CROI 2013, Abs. 669Evolution srologique VHB (ITT)Durant PEG-IFN (entre J0 et S48) S72Perte de lAg HBe, n (%)11/51 (20 %)10/51 (20 %)Conversion Ac HBe, n (%)6 (12 %)4 (8 %)Rponse soutenue VHB (ADN VHB < 100 c/ml Ag HBe- et Ac HBe+) S72 -4 (8 %)Perte de lAg HBs, n (%)2 (4 %)2 (4 %)Baisse taux Ag HBsente S0 et S72Nombre patients% perte Ag HBs S72% rponse VHB soutenue> 1 log10 UI/ml771 % (5/7)29 % (2/7)< 1 log10 UI/ml3813 % (5/38)5 % (2/38)Corrlation entre la baisse du taux dAg HBs et la perte de lAg HBe et la rponse soutenue (donnes sur 45 patients)166

lemeilleurde la CROI 2013Le taux darrt prmatur (18 %) est lev, proche de celui observ dans la thrapeutique VHC mais suprieur au taux observ chez les mono-infects VHB.24 semaines aprs 48 semaines de PEG-IFN, 20 % des patients ont perdu leur Ag HBe mais seulement 8 % ont une apparition dAc HBe et 4 % ont perdu leur Ag HBs.La baisse de plus de 1 log de lAg HBs entre S0 et S72 est associe significativement (p = 0,003) la perte de lAg HBe S72 et une tendance (p = 0,10) une rponse soutenue (avec sroconversion HBe). NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Interaction PK entre bocprvir et rilpivirine chez des sujets sains (1)Contexte sur le plan du mtabolisme PK :BOC est inhibiteur du CYP3A4, principalement mtabolis par les aldo-cetorductases et CYP3A4/5 et substrat des PgpRPV est principalement mtabolis par le CYP3A et pourrait tre un substrat et un inhibiteur des Pgp intestinalesPour rappel : lassociation TVR et RPV est autorise en raison dune interaction PK modeste et probablement peu pertinente sur le plan clinique : x 1,8 ASC0-24h et x 1,5 Cmax de RPV et 8 % ASC0-8h de TVR (Kakuda T, 12th IWCPHT 2012, Abs 018)Objectif :tudier linteraction PK rciproque ltat dquilibre entre RPV (25 mg qd) et BOC (800 mg tid) chez 20 volontaires sainsSchma de ltude : 3 priodes de traitement (prise avec repas)Priode 1 (traitement A) : BOC x 6 jours (PK J6)Washout dau moins 7 joursPriode 2 (traitement B) : RPV x 11 jours (PK J11)Priode 3 (traitement C) : RPV + BOC x 11 jours PK J11)Rhee E, CROI 2013, Abs. 537167

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Rhee E, CROI 2013, Abs. 537Interaction PK entre bocprvir et rilpivirine chez des sujets sains (2)Profils PK plasmatiques moyens (ng/ml) de RPV avec ou sans BOC chez les sujets sains (n = 20)Paramtres PKRPV seulemoyenne gomtrique,( IC 95 %)RPV + BOCmoyenne gomtrique,(IC 95 %)Rapport des moyennes gomtriques RPV+BOC/RPV (IC 90 %)ASC0-24h (ng.h/ml)2 636 (2 196-3 162)3 659 (2 994-4 473)1,39 (1,27-1,52)C24h (ng/ml)96 (80-116)145 (119-178)1,51 (1,36-1,68)Cmax (ng/ml)177 (144-219)205 (165-254)1,15 (1,04-1,28)Tmax (h)4,0 (3,0-5,0)5,0 (4,0-12,0)-Paramtres PK plasmatiques de RPV avec ou sans BOC chez les sujets sains (n = 20)00268121418202426RPV seuleRPV + BOC100300400600700101001 000410162202681214182024264101622500200Heures168

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Rhee E, CROI 2013, Abs. 537Interaction PK entre bocprvir et rilpivirine chez des sujets sains (3)Paramtres PKRPV seulemoyenne gomtrique,( IC 95 %)RPV + BOCmoyenne gomtrique,(IC 95 %)Rapport des moyennes gomtriques RPV+BOC/RPV (IC 90 %)ASC0-24h (ng.h/ml)5 872 (5 285-6 524)5 511 (5 040-6 027)0,94 (0,88-1,00)C24h (ng/ml)89 (72-110)92 (74-114)1,04 (0,93-1,16)Cmax (ng/ml)1 940 (1 741-2 162)1 897 (1 669-2 155)0,98 (0,89-1,08)Tmax (h)3,0 (1,0-4,0)3,0 (2,0-4,0)-Paramtres PK plasmatiques de BOC avec ou sans RPV chez les sujets sains (n = 20)Profils PK plasmatiques moyens (ng/ml) de BOC avec ou sans RPV chez les sujets sains (n = 20)00123456789BOC seulBOC + RPV1 0002 0003 0004 0005 000Heures10101001 00010 000123456789169

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Interaction PK entre bocprvir et rilpivirine chez des sujets sains (4)ConclusionsLinteraction PK entre BOC et RPV se traduit par une 39 % ASC0-24h et 51 % Cmin de RPVLe mcanisme serait une inhibition du mtabolisme de RPV via le CYP3A4 par BOCCompare aux autres interactions avec TVR, IP/r anti-VIH ou ktoconazole, celle avec BOC serait de moindre importance sur la PK de RPV et aucun ajustement de doses nest prconisCompte-tenu du faible pouvoir inducteur enzymatique du CYP3A4 li la faible dose de RPV administre (25 mg qd), RPV ninfluence pas lexposition plasmatique de BOCBonne tolrance de lassociation : absence dEIG, aucun arrt, 16 vnements indsirables dont 12 attribus au traitement de ltude (majorit de nauses, maux de tte et acn)Rhee E, CROI 2013, Abs. 537170

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Interaction PK entre tlaprvir et ribavirine : artfact ou ralit ? (1)Rationnel : Compare lassociation PEG-IFN + RBV (PR), lajout de TVR double la frquence de survenue des anmies (Sitole M, Clin Ther 2013)TVR, BOC, PEG-IFN et RBV peuvent tous, indpendamment, favoriser lapparition dune anmie, soit via une dpression mdullaire (TVR, BOC, PEG-IFN) soit via une toxicit dpendante des doses et des concentrations (RBV)Objectifs : rechercher une interaction entre RBV et TVR en comparant les PK plasmatiques et intracellulaires (drivs phosphoryls de RBV)Mthode : tude NCT01097395Patients VHC+ G1 nafs de traitement (PR n = 16 ; PR + TVR n = 5)Dose de RBV adapte au poids (1 000 ou 1 200 mg/jour)PK intensives sur 12 heures ltat dquilibre (aprs 9-14 semaines de traitement) dans le plasma (RBV), les hmaties et PBMC(RBV-MP, RBV-DP, RBV-TP)Analyse par HPLC-UV (RBV) et LC-MS/MS (drivs phosphoryls)Hammond K, CROI 2013, Abs. 34171

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Interaction PK entre tlaprvir et ribavirine : artfact ou ralit ? (2)Hammond K, CROI 2013, Abs. 34Caractristiques des patientsPR (n = 16)PR + TVR (n = 5)Age (annes)*50 (27-61)56 (46-62)Poids (kg)*77 (60-104)78 (64-106)Hommes**9 (56 %)5 (100 %)Ethnie** : CaucasiensAfro-amricainsHispaniques12 (75 %)0 (0 %)4 (25 %)3 (60 %)2 (40 %)0 (0 %)Stades de fibrose**1-23-49 (56 %)5 (31 %)2 (40 %)3 (60 %)Clairance cratinine (ml/min)*101 (60-146)95 (73-100)* mdiane (extrmes) ** n (%)ASC0-12h plasmatiques de RBV rapportes la dose et selon le traitement PR vs PR + TVRp = 0,0020PRPR + TVR12345n = 16n = 5172

lemeilleurde la CROI 2013NLe Meilleur de la CROI 2013C. Charpentier, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes Les baisses respectives dHb entre J0 et ltat dquilibre taient de - 4,3 et - 5,5 g/dl (p = 0,17) aprs PR et PR + TVRAucune na ncessit de rduction de dose de RBV ou de supplmentation par EPOHammond K, CROI 2013, Abs. 34Interaction PK entre tlaprvir et ribavirine : artfact ou ralit ? (3)Concentrations intra-globulaires de RBV rapportes la dose et selon le traitement PR vs PR + TVRConcentrations intra-globulaires de RBV rapportes la dose et selon le traitement PR vs PR + TVR en fonction du temps0RBV-MP(n = 16)PRRBV-MP(n = 5)PR + TVRRBV-DP(n = 16)PRRBV-DP(n = 5)PR + TVRRBV-TP(n = 16)PRRBV-TP(n = 5)PR + TVR3,3 x >(p = 0,003)2,3 x >(p = 0,0005)2,4 x >(p = 0,001)1234561014152025300J112345101520S1S2S4S9-14S16S24RBV-TPRBV-DPRBV-MPA