UE3 – Pharmacologie Date : 26/09/17 Plage horaire : 14H-16HPromo : DFGSM2 2017/2018 Enseignant : GUERIN-DUBOURG

Ron éistes : Toubeau Amandine Varo Emma

Suivi Thérapeutique Pharmacologique.

I. Distinction entre marge thérapeutique et zone thérapeutique

II .Definition de suivi thérapeutique pharmacologique (STP)

III. But du STP

IV. Justification et pré -requis 1. Relation concentration - effet meilleure que la relation

dose-effet 2. Relation dose-concentration présente une grande variabilité

inter-individuelle 3. Zone th érapeutique étroite 4. Réponse pharmacologique difficilement accessible par une

mesure de l’effet 5. Interactions médicamenteuses avec médicament susceptibles

de modifier la PK

V. Indications du STP

VI. Modalit é pratique

I. Distinction entre marge thérapeutique et zone thérapeutiqueZone thérapeutique   :

C’est la zone à laquelle un médicament qui a un effet pharmacologique donné va amener un effet. Donc quand on parle de zone thérapeutique on parle forcement de l’effet pharmacologique. La zone

thérapeutique d’un médicament c’est la zone dans laquelle vous avez une linéarité entre la dose et l’effet.

Sur une courbe dose/effet, délimité par deux seuils : -concentration minimale => apparition de l’effet pharmacologique -et la concentration maximale => au-delà de laquelle, une augmentation de la dose ne provoquera plus d’augmentation de l’effet (mécanisme de saturation des récepteurs) -Dans cette zone on observe une linéarité entre la dose et d’effet produit

Néanmoins à cause des étapes pharmacocinétiques on préférera la relation concentration plasmatique/effet beaucoup plus fidèle.

Marge thérapeutique   : Correspond à la relation entre la dose induisant les effets thérapeutiques et celle induisant les effets toxiques: Marge thérapeutique = dose toxique / dose thérapeutique. Plus ce rapport est important (exemple le paracétamol) plus la maniabilité du médicament est importante, ainsi pour le paracétamol, il faudra prendre 1000 fois la dose thérapeutique pour obtenir un effet indésirable.Pour d’autre médicament qui ont une marge thérapeutique excessivement étroite avec un rapport de 2, une moindre augmentation de la dose entraînera des effets toxiques ( anti cancéreux / anti rétroviraux ) on parle alors de marge thérapeutique confondante = cas de médicament ou la dose thérapeutique se superpose à la dose de toxicité ainsi l’apparition de l’effet à lieu en même temps que l’apparition de la toxicité ( exemple avec les anti cancéreux => on commence à voir une régression de la tumeur en même temps que les pertes de cheveux, vomissement, nausées etc. )

II. Définition de suivi thérapeutique pharmacologique (STP)STP = suivi thérapeutiques pharmacologique = TDM = therapeutic drug monitoring (plus couramment utiliser).

Problème : ➡Quand on prescrit un médicament à un patient on est confronté à des variabilités inter et intra

individuelles au niveau de la pharmacocinétique, ainsi la dose prescrite n’est pas forcément la concentration plasmatique retrouvée.

➡Cela est dû aux différentes étapes : ADME (absorption, distribution, métabolisation et élimination), c’est ce qu’on appelle les variabilité PK. ainsi on préférera les courbes concentration plasmatique / effet, plutôt que dose /effet

➡Cependant dans le cas des marges thérapeutiques étroites il est important de savoir si on est toujours dans la zone thérapeutique du médicament

Concrètement, le STP c’est la mesure de la concentration plasmatique d’un médicament pour adapter individuellement la posologie. Donc on va prendre du sang chez un patient et on va mesurer la concentration du médicament dans le sang du patient pour adapter individuellement la posologie du mé dicament. On veut :

- Etablir la posologie optimale- Etre efficace et non toxique

Objectifs : ✓ Doser la molécule dans le sang, pour adapter la posologie. ✓ En restant dans la zone linéaire on est plus efficace et on évite certains effets toxiques.✓ Permet de savoir si on est dans une zone d’efficacité ou de toxicité, et donc quelle est la marge de

manœuvre dans l’adaptation de la posologie.

C’est l’objectif quand on veut faire de la thérapeutique médicamenteuse, sauf quand on fait l’euthanasie. C’est d'établir la posologie optimale pour le patient c’est-à-dire d’être sûrr qu’on est dans de la thérapie pharmacologique et non pas dans des effets toxiques (être efficace et non toxique).

Donc là on va avoir un intérêt en suivi thérapeutique pharmacologique, c’est quand on va comprendre que le relationnelle entre la posologie et la dose n’est pas le même. Il ne marche pas bien.

Question élèves = « Quand on parle de dose, c’est concentration plasmatique ? »Réponse = Quand je dis dose, posologie c’est la concentration administrée. C’est la quantité de médicament qu’on lui donne. Dose et posologie c’est la même chose, ce n’est pas pareil que concentration plasmatique du mé dicament.

Question élevé = « Dose-effet c’est comme posologie-effet ? Réponse = Dose-effet c’est plutôt posologie-effet et après il y a la concentration-effet qui est un peu différent.

III. But du STPLes 2 buts principaux : améliorer l’efficacité, et diminuer la toxicité.

1. Diminuer le taux d’échecs thérapeut iques : = améliorer l’efficacité .

• Echec thérapeutique : On définit l’échec thérapeutique lorsqu’aucun effet pharmacologique n’apparait. Lorsque l’on mesure la concentration plasmatique on constate que l’on est en sous dosage. Ça peut arriver pour des médicaments à zone thérapeutique très étroite / ou marge thérapeutique confondante. Concrètement, on n’a pas donné une dose trop importante pour ne pas risquer d’entraîner des effets secondaires, mais la dose donnée est trop faible pour générer des effets thérapeutiques. En effet des médicaments à marge thérapeutique étroites ont des effets secondaires qui apparaissent dès le seuil de concentration maximum.

• Causes : ✓ liés à une mauvaise observance :

➡ Attention il ne faut pas toujours faire confiance aux patients quand on leur demande s’ils prennent leurs traitements (surtout si la concentration plasmatique indique le contraire)

‣ pédiatrie adolescent : les médicaments qui se prennent au long cours, qui ont des effets secondaires, l’accumulation de traitement peut lasser ces adolescents qui arrêtent de prendre leur traitement.

‣ Gériatrie : l’accumulation de traitement peut inciter certain patient à « choisir » par eux même les traitements qu’ils veulent prendre. Dans d’autre cas, les patients n’arrivent plus à suivre les prescriptions, et à prendre les traitements correctement.

✓ ou à une dose insuffisante :➡ Cela rejoint ce que l’on a dit tout à

l’heure à savoir cette variabilité au niveau des étapes pharmacocinétique, donc à dose égale (posologie égale) on aura une concentration plasmatique qui va être différente.

2. Réduire la fréquence des effets indésirables et/ou toxiques :

- Surdosage des médicaments liés à une dose excessive ou à une posologie, qui, d’entrée n’est pas la bonne (médicaments à marge thérapeutique étroite ou difficile d’utilisation).

Remarque : aux Etats-Unis, chaque patient est soumis à une analyse des gènes avant tout traitement, ce qui permet de savoir d’emblée si ce patient est un métaboliseur lent ou rapide, s’il possède les protéines/enzymes nécessaires etc. Cette démarche n’est pas encore d’actualité en France.

Conclusion : Donc diminuer les échecs thérapeutiques, en étant sûr d’être dans une zone d’efficacité. Adapter l’efficacité du médicament en fonction de la dose prescrite et bien sûr éviter les effets toxiques.

IV. Justification et pré -requis

Quand va t’on être amener faire une STP ? La plupart du temps, quand vous allez chez le médecin, vous avez tous une prescription médicamenteuse mais par forcement une prise de sang sauf cas particulier et on va en parler. Certaines classes pharmacologiques doivent à tous prix bénéficier d’un suivi thérapeutique et vous ne pouvez pas les prescrire sans prescrire de façon concomitante un dosage de médicament pour assurer le suivi (plus dans le cas des spécialités). Là on va parler des justifications et des prérequis, et après ces 5 items on va rentrer plus en détails.

But : ➡ Comprendre les justifications et pré-

requis pour bien saisir l’intérêt de prescrire un dosage de médicament. ➡ Comprendre pourquoi certains cas

pharmacologiques justifient d’un STP.

Dans les cours qu’il traite, quand il y a des classes pharmacologique à risque (marge thérapeutique étroite, zone thérapeutique étroite) dès qu’il y a nécessité de faire un STP, vous verrez toujours un encadrer sur les diapos avec STP écrit en rouge. C’est une question qui revient souvent = est ce que ces médicaments justifie une STP, OUI ou NON ?

=> Si une molécule répond à au moins 3 ou 4 critères on fait un dosage !!

Le STP d’un médicament est justifié si :

· Relation concentration plasmatique – effet est meilleure que la relation dose/effet : ➡ Encore une fois, cela rejoint ce que

l’on a dit, à cause des variations pharmacocinétique il existe une variabilité PK entre la posologie et la concentration plasmatique, d’où l’intérêt de dosé la concentration plasmatique ! On pourrait ainsi mieux établir la relation dose « réelle » et l’effet.

• Relation dose/concentration présente une grande variabilité interindividuelle➡ (d’ordre pharmacocinétique). Il existe

des médicaments pour lesquels il n’existe pas forcément beaucoup de variabilité interindividuelle et pour lesquels la relation dose-effet n’est pas vraiment bonne par rapport à la relation concentration.

• Zone thérapeutique étroite. ➡ Zone thérapeutique c’est la plage de

concentration, de dose d’un médicament qui amène un effet pharmaceutique entre effet minimal et maximal. on évite les sur ou sous dosage.

· Réponse pharmacologique difficilement accessible par une mesure de l’effet : ➡ Pour savoir si un médicament est

efficace, il est parfois possible de mesurer cliniquement son effet - par exemple : un médicament anti hypertenseur, on prend un patient souffrant

d’hypertension, on lui donne le médicament, si on voit que sa tension diminue, le

médicament est efficace. Vous pouvez appréhender l’effet du médicament car vous pouvez maitriser l’effet clinique très facilement.

- Autre cas : un patient présentant un mal de tête, on lui donne du paracétamol, si on voit que la douleur disparait on conclut que le médicament est efficace.

- Donc c’est une information que l’on peut mesurer, on peut le savoir tout de suite, ce n’est pas le cas de tous les médicaments, car ils n’ont pas forcément un effet clinique.

➡ Autre exemple : Les antirétroviraux, on peut faire de la biologie (réplication du VIH dans le sang du patient) mais dans ce cas il n’y a pas d’effets visuels directs ! Si des effets cliniques apparaissent ils seront de mauvais pronostique !!

Il y a plein de médicaments où il est difficile de maîtriser l’effet, comme les médicaments antirétroviraux qui empêche la réplication du HIV. Il y a quelques critères biologiques qui permettent d’appréhender l’effet mais globalement vous ne pouvez pas être sûr que le médicament va empêcher le virus de répliquer. Vous pouvez éventuellement faire des charges virales mais quand on fait l’examen clinique, on ne peut pas appréhender l’effet du médicament. Donc dans ce cas-là, la concentration plasmatique présent un intérêt majeur.

➡ Pour les épileptiques => Il ne faut pas attendre que le patient face une crise pour se rendre compte qu’il y a un sous dosage.

➡ Les médicaments immunosuppresseurs, médicaments qui vont maitriser le système immunitaire :

- Objectif c’est de maitriser le rejet d’une greffe et donc d’empêcher le système immunitaire de se défendre contre quelque chose qui ne lui appartient pas, et de le détruire (cas de greffe de rein).

➡ On ne peut pas mesurer l’effet. - Si on mesure son effet, c’est qu’on mesurerait son NON-EFFET, il serait déjà trop tard, donc

dans un rejet. Du coup dans ces cas-là, on va être amené à faire des dosages de médicaments. - Ces médicaments sont très puissants et ont une variabilité interindividuelle très

importante !

· Interactions médicamenteuses avec médicaments susceptibles de modifier la PK.

- Ici on parle encore de variabilité d’effet du médicament. Cas par exemple de médicaments qui ont une marge ou une zone thérapeutique étroite et qui présentent potentiellement de très forte variabilité liée à des interactions médicamenteuses :

‣Exemple : On donne 5-10 médicaments de façon concomitante à un patient, le STP aident à savoir où on en est. Si vous voyez un patient qui ne répond pas à un traitement, le STP peut aider à faire le

diagnostic, le suivi de la prise en charge du patient. C’est pour ça qu’à l’hôpital c’est toujours important d’avoir dans les labos des gens qui maitrisent les notions de PK et de STP pour faire l’interface entre le patient, le médecin traitant, le spécialiste.

1. Relation concentration - effet meilleure que la relation dose-effet !

- Mê me dose ne produit pas les mêmes effets d’un individu a l’autre : • cause : toutes les étapes pharmacocinétiques qui précède l’arrivée dans la circulation

systémique. Mais attention, pour que l’effet ait lieu il faut quand même que le médicament arrive à sa cible.

- La variabilité réponse au médicament peut être la conséquence de 2 variabilités qui peuvent être ou non associées :

✓ PK le plus prépondérant (problème variabilité absorption et de métabolisme) => En effet le métabolisme d’un individu à un autre, d’une population à une autre peut très bien fortement évoluer.

✓ PD.

A partir des cours vu l’an dernier, vous comprenez très bien que dans la plupart des cas que ce qui se passe entre la dose du médicament administrée à un patient et la concentration plasmatique, il se passe beaucoup de chose, surtout en voie oral (ADME).

Variabilité de la réponse au médicament : Concentration au site d’action : - Facteurs pathologiques (insuffisance Rénale ou insuffisance Hépatique)- Facteur génétique : pharmaco génétique (hyper métaboliseur, normo métaboliseur, etc.) - Forte variabilité inter et intra individuelle.

Remarque : - La variabilité peut aussi être due à l’observance (cas antirétroviraux qui sont mal accepter). :

➡ Un patient HIV+ qui prend ce traitement pendant des années : - Au fil des années les effets secondaires sont mieux tolérés. Cependant il s’agit quand

même d’effets prédominant et difficile à encaisser. Très facilement, un sujet assez jeune HIV+ peut du jour au lendemain tenter d’arrêter son traitement et va dire à son médecin qu’il continue à le prendre alors que ce n’est pas le cas.

- Dans ce cas-là, la meilleure façon de s’en assurer est de faire un dosage dans le sang du patient. S’il n’y en a pas, ce n’est pas forcément un problème de métabolisme hépatique, ça serai plus un probl ème d’ observance.

- Cela peut aussi être dû à une erreur administration : ➡ Cas des médicaments qui ne sont pas facile à prendre et pour lequel on ne fait pas souvent de

STP. (Cas d’aérosols que l’on donne pour l’asthme, souvent ils sont mal pris).

- Variabilité due au mode de vie du patient : ➡ Un patient fumeur va induire le métabolisme d’induction du cytochrome, donc modifier le

métabolisme du médicament.

Facteurs de Variation :

PD : Concernant

les

interactions médicamenteuses :• Sensibilité des récepteurs :

• Il y a aussi la notion de compétition d’affinité du médicament à une cible. (Si vous avez un médicament qui a une affinité plus important à un autre sur une même cible, il peut empêcher un effet thérapeutique). Souvent, les liaisons sont réversibles. C’est la loi d’action de masse. Il y a un équilibre entre la liaison du médicament à son récepteur en fonction de son affinité. Donc vous pouvez très bien pousser avec un autre médicament qui a une meilleure affinité.

• Polymorphisme des transporteurs mais aussi des cibles pharmacologiques. Donc tout cela va amener à une difficulté d’appréhension d’effet du médicament avec la seule notion de dose et d’effet. Pour toutes ces raisons, des fois ça fonctionne très bien (cas du paracétamol on peut faire la courbe dose-effet) et d’autres fois il y a des médicaments où c’est quasiment impossible car il n’y a pas de linéarité. Très souvent pour beaucoup de médicaments et surtout ceux qui ont une zone thérapeutique étroite, on est obligé d’avoir une notion de dose-effet, dans ce cas-là on est obligé d’avoir une notion de concentration plasmatique pour reconstruire des courbes concentration-effet, donc indication du dosage plasmatique.

Laissez tomber cette diapo. (Pas de QCM sur les exemples)

2. Relation dose/concentration présente une grande variabilité interindividuelle

Exemple de l’Imatinib :Imatinib = DCI, le prof donnera tjrs la DCI, jamais le nom de la spécialité seul. Donc il faut retenir les DCI. Aucune question sur les noms de spécialités, seulement les DCI. (Exemple ventoline = spécialité, la DCI = le salbutamol.)

Cas du cancer : Imatinib est un médicament investie dans le traitement de la LMC (cancer). Dans cette situation, on a pu constater deux types de réponses chez les patients :

• cas avec des patients qui répondaient au traitement, et qui guérissaient. • cas avec des patients qui ne répondaient pas du tout et donc ne guérissaient pas.

Problème : qu’est ce qui pourrait expliquer cette variabilité ? Réponse : La concentration plasmatique efficace = 1000 nanogramme/ml , en dessous -> aucune réponse au traitement.

- Ainsi pour une même dose de médicament/ même posologie (par exemple de 1000 ng/ml donné), la concentration plasmatique ne sera pas la même, cela est dû à des variabilités PK.

- C’est ce qui fait que pour une même

posologie, on va avoir des patients qui vont avoir soit une concentration plasmatique très basse soit une concentration plasmatique très élevées. Par conséquence il y a possibilité d’amener à une hyper-expression/ sous expression des médicaments.

- Ceci explique la variabilité de réponse pour une même posologie chez différents patient.- Commentaire du PDF : • Donc globalement pour une même posologie journalière, on va donner 1000mg au patient, on va se

retrouver avec des patients qui vont avoir des concentrations plasmatiques différentes. • Ici on reproduit une courbe où vous avez une population de 2000 individus qui vont exprimer de façon

totalement aléatoires les concentrations plasmatiques du médicament qui sont mesurer dans les mêmes conditions (même heure de prélèvement par rapport à la prise de médicament).

• Ici elles sont totalement différentes (du 1000 mg donné, on va avoir des concentrations exprimées en ng/ml dans le sang du patient qui vont être totalement différentes).

Trait blanc = médiane.-Conclusion : ✦ Ceux qui avaient > 1200 ng/ml ils répondent bien au traitement. ✦ Ceux qui avaient entre 800 et 12000 répondent moyennement au traitement✦ Ceux qui sont < 800 ils ne répondent pas du tout au traitement.

Remarque : Au bout d’un moment même la cellule cancéreuse finie par devenir résistance au médicament. Donc il faut absolument doser d’imatinib. Pas de question sur ce cas. Explication de l’année dernière : ★ Compréhension du graphique : - Ici, ce graphique c’est ce qu’on appelle des box plot (boites à moustache). Cela permet de voir la

répartition d’une population.- Le trait blanc correspond à la médiane. Les moustaches : trait qui dépasse la boîte, en haut et en bas

correspondent aux individus qui ont les concentrations les plus élevées et les plus basses que la moyenne.

Cela permet de comprendre les extrêmes de la population. Et globalement, la boite (box) elle correspond à une courbe de Gauss.

- En gros on distingue des groupes avec des différences significatives d’un à l’autre et vous avez des concentrations plasmatiques différentes d’un à l’autre.

★ Description du graphique : - Avec le Glivec, on a constaté qu’à une même posologie, on avait des groupes qui expriment des

concentrations plasmatiques totalement différentes. Donc avec le Glivec, on s’est rendu compte qu’il fallait être à 400 mg/jour, et que la contraction efficace est de 1000 ng/ml.

- Ici, les 95% de la population sont en dessous de 1000 (groupe rouge). On a 2 groupes qui sont à cheval entre la concentration plasmatique efficace (qui a été évalué grâce à une courbe dose-effet). Puis à droite, vous avez 78 individus qui sont largement au-dessus. Chez ces personnes-là, vous avez une réponse optimale au traitement puisque vous êtes au-dessus de la concentration cible.

★ Interprétation du graphique : - Imatinib c’est un traitement anti-cancereux,C'est un traitement de la leucémie myéloïdes chroniques

(médicament qui a révolutionné le traitements de la LMC.) - Pour une même dose de médicaments, la concentration plasmatique ne sera pas la même, donc des

réponses différentes. Donc là c’est vraiment des pré-requis importants. Ce type de médicament peut potentiellement justifier de faire un dosage, une STP pour bien comprendre, savoir si oui ou non le patient pourra répondre au traitement. On sait que si ce patient est en dessous de ce seuil, il y a peu de chance que le traitement soit efficace et que le traitement anticancéreux fonctionne.

3. Zone thérapeutique étroite

Définition de la zone thérapeutique : • Notion statistique :

❖ La zone thérapeutique est une zone où statistiquement les patients répondent au traitement et ne présentent pas d’effet toxique pour ces concentrations.

❖ Cependant certains patient peuvent répondre pour des concentrations plus faibles, d’autre peuvent présenter des effets indésirables pour des concentrations comprises dans la zone thérapeutique.

-• Varie selon la pathologie :

❖ Le seuil d’efficacité sera différent en fonction de la pathologie : • exemple :

✓ psychiatrie : antidépresseurs, neuroleptiques ✓ immunosuppresseurs (IS ) : selon le types de greffe, temps après la greffe, IS associés

Cas de la digoxine, qui est un médicament utilisé dans le cas des arythmiques cardiaques. Il est utilisé de moins en moins, car très dangereux. La posologie sont de l’ordre du milligramme (1 ou 2 ou 3 milligramme au patient), posologie est très très basse comparée à d’autres (ordre de la centaine de milligramme, voir gramme). Pour ce médicament, on est dans le milligramme. La technicité du médicament n’est pas facile à appréhender. Le problème de ce médicament, c’est la concentration plasmatique c’est à peu près la même chose, de l’ordre du nanogramme/ml et la zone thérapeutique est à peu près a 2-4 ng/ml. C’est à dire que pour ce médicament la, entre la concentration minimal efficace, et la concertation max, vous êtes dans une zone où si vous ne donnez pas assez il se passe rien et puis tout de suite vous pouvez dépasser la concentration max. Et le problème avec ce médicament c’est que la zone thérapeutique est étroite. Dès que vous êtes au-dessus, vous ne maitrisez pas trop l’effet, et après derrière vous vous trouvez dans une zone toxique. Ici l’idée c’est de parler pas forcement de marge thérapeutique, mais plutôt de zone thérapeutique et d’appréhender des médicaments pour lesquelles en fait on a du mal à gérer l’effet c’est à dire que d’un coup on est trop élevé ou on est trop bas. Donc on a besoin de faire un dosage plasmatique du médicament pour savoir si oui ou non on est dans une zone efficacité thérapeutique.

En plus si vous connaissez les notions de variabilité inter-individuelle, vous comprenez bien que derrière ces zones thérapeutiques on doit pour ce type de médicament à zone thérapeutique étroite, si le patient a des états pathologiques particuliers (IR, IH), là on va justifier le STP. Ce qui explique que dans certains cas, on peut avoir un STP indiquer que pour certains type de pathologie (par exemple le traitement est suivie facilement par « Monsieur tout le monde », mais si le patient est IR, il faut faire un dosage du médicament.)

Question élève : Pour vous index thérapeutique c’est pareil que marge ? Réponse : Pour moi la notion d’index thérapeutique et marge thérapeutique c’est la même chose. Différents de zone thérapeutique. Index en fait c’est la notion d’effet thérapeutique/effet toxique. 4. Réponse pharmacologique difficilement accessible par une mesure de l’effet

Le 4° prérequis, pour justifier une STP, ce sont les médicaments pour lesquels l’effet est très difficile voire impossible à apprécier cliniquement. - Exemples :

➡ Immunosuppresseurs.➡ antirétroviraux ➡ anti cancéreux ➡ Antiépileptiques,

‣ son objectif c’est d’empêcher à un patient d’avoir une crise. Tant qu’il ne fait pas de crise, on suspecte qu’on est dans une zone d’efficacité thérapeutique.

‣ Mais l’objectif ce n’est pas d’attendre que le patient fasse des crises pour s’en assurer ! Il y a très souvent un STP qui est indiqué pour assurer que la posologie soit bonne et qu’à cette posologie là on s’assure que le patient soit toujours dans une zone efficacité traitement.

‣ Pour ces patients-là, il est aussi important d’indiquer une recherche de toxicité => Il y a souvent des admissions de patients épileptique aux urgences pour des effets iatrogènes, ou surdosage de médicament.

En revanche : STP non justifié : - Bétabloquants (médicament antihypertenseur) : mesure de la TA suffit à appréhender l’effet

thérapeutique. - Anti-vitamine K (AVK), son objectif est d’empêcher le sang de coaguler, de fluidifier le sang. C’est

prescrit dans la prévention des thromboses veineuses mais aussi dans le syndrome coronarien, infarctus du myocarde. Plus souvent dans la prévention de thrombose veineuse profonde. Les AVK, pour appréhender son effet, on fait de la biologie par mesure d’un paramètre biologique simple INR. Pas de dosage du médicament. On va mesurer un test d’exploration de la coagulation et à partir de ce test de biologique, on sait si oui ou non le test fonctionne. Souvent le dosage du médicament c’est beaucoup pointu, couteux à développer et niveau économique aussi. Des fois faire des tests biologiques permet aussi d’appréhender l’effet du médicament. Exemple type = le suivi d’un traitement antidiabétique. On va faire des glycémies à jeun, des hémoglobines glycquées, pour s’assurer que le traitement respecte l’équilibre du patient et que le traitement est efficace. On ne peut pas le voir de vue sauf s’il fait des complications graves.

5. Interactions médicamenteuses avec médicaments susceptibles de modifier la PK

Pharmacocinétique PK : Il s’agit d’interaction médicamenteuse susceptible de modifier une des étapes ADME et donc la concentration plasmatique.

Les interactions médicamenteuses sont à discuter au cas par cas. Dans certains contextes cliniques compliqués avec des médicaments qui ont des polychimiothérapies, on peut à ce moment décider d’indiquer un suivi thérapeutique pharmacologique.

· Médicaments métabolisés par CYP 3A4 notamment sont sujet à de nombreuses interactions avec inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques

· Cas clinique (non traités en cours)  Patient traité par imatinib (GLIVEC) 400 mg/j (posologie habituelle) qui est en échec thérapeutique. Pourtant, admettons sur un premier dosage de médicament, il était au-dessus de 1000 ng/ml.

On fait un dosage plasmatique, donc un STP, la concentration plasmatique est de 360 ng/mL (<seuil efficacité : 1000). Alors on se pose pleins de questions, qu’est ce qui se passe, pourquoi ?

On fait le point sur toutes les prescriptions médicamenteuses du patient. A l’interrogatoire, on constate qu’il prend à la fois, du phénobarbital, et de la phenytoine. Ce sont des médicaments type inductif, et associés, ils sont de puissants inducteurs enzymatiques. L’enzyme A subit une induction enzymatique lors de l’association des 2 médicaments, donc métabolisation du médicament. Qu’est-ce qu’on peut préconiser ?

Une augmentation de la posologie : 600 mg/j puis 800 mg/j car il ne peut pas se passer de ses traitements là. Et là « hop » on passe peut être, on ne sait pas, à une concentration plasmatique plus élever et on va chercher à passer le 1000 ng/mL. C’est l’objectif. Donc on fait un essai a 600, on voit si c’est mieux. Si ce n’est pas mieux on augmente encore la posologie. A 800 par exemple, on a passé le 1000ng/mL on se réduise la posologie du patient a 800. C’est souvent comme ça, on avance progressivement des fins d’adaptations de posologie. Des immunosuppresseurs quand vous avez un patient greffé rénale, dans les premiers mois de sa greffe rénale, c’est souvent le médecin néphrologue qui le suit, qui va adapter les posologies d’immunosuppresseurs. Il peut passer 2-3 mois sur un patient avant d’être sûr d’avoir les concentrations optimales et dans les premiers jours, il y a des dosages. D’abord c’est tous les jours pour les premiers jours, puis tous 3-4 jours, puis tous les 5 jours. Cela pour s’assurer que l’on est toujours dans des zones d’efficacités et jamais dans des zones toxiques et surtout jamais dans des zones d’inefficacités thérapeutiques.

· Exemple : Antiprotéases - Antituberculeux (rifampicine) : inducteurs enzymatiques - risque d’échappement thérapeutique par concentration sous optimales

V. Indications du STP

Rappel : buts principaux du STP - Améliorer l’effet- Rechercher une efficacité- Eviter une toxicité

Certains médicaments présentent des prérequis au suivi thérapeutique pharmacologique (STP). En fonction de certaines molécules, il y a des buts recherchés :

· Traitement prophylaxique   : Il n’y a pas forcément de symptômes, il s’agit traitement qu’on donne pour éviter qu’une situation clinique survienne, on fait de la prévention (≠ thérapeutique curative où on traite les symptômes). Il a l’objectif d’empêcher l’apparition d’un effet donc cette réponse pharmacologique est difficilement accessible par une mesure de l’effetEx :

- Immunosuppresseurs qui sont prescrit dans la prévention du rejet de greffe principalement. Ils sont très puissants. Certains immunosuppresseurs à forte doses passent dans la classe des anti-cancéreux car ils empêchent tellement la multiplication cellulaire

- Les antiépileptiques (médicament pour prévenir l’épilepsie) sont également utilisés en prévention

· Evaluation du traitement   : on voit si l’objectif a été atteintCorrespond à la recherche de l’effet. Le dosage du traitement permet est le meilleur moyen de savoir si on est dans une zone d’efficacité thérapeutique et également de savoir si on peut augmenter la dose afin que le patient réponde mieux au traitement.Ex : - Un immunosuppresseur qui a une zone thérapeutique de 5 à 15 ng/ml. On fait un dosage et on trouve

une concentration de 8ng/ml, on peut donc augmenter la dose afin d’augmenter l’effet. Par contre, si le résultat était à 15ng/ml, augmenter la dose ne servirait à rien.

Ainsi, il y a une possibilité d’évaluer le traitement, le moduler et d’adapter la posologie en fonction de la zone d’efficacité thérapeutique.

· Modification du traitement   : STP permet de déterminer la bonne dose à donner en fonction du résultat, réévaluer la voie d’administration

· Echec thérapeutique   : STP permet de comprendre l’origine de l’échec thérapeutique : problème d’observance, de sous-dosage

· Suspicion de toxicité   : s’il y a l’apparition d’effet secondaire· Observance   : relatif à la notion d’échec thérapeutique

C’est six points sont les indications du suivi thérapeutique. Si on n’est pas dans un de ses cas, il n’y a pas normalement de raison de faire un dosage de médicament.

1. Cas clinique  

On a un patient traité sous imatinib (glivec) et qui ne présente pas de réponse au traitement : cause de l’échec thérapeutique ?

Vérification des concentrations résiduelles : plusieurs cas de figures

- A une concentration inférieure à 10 ng/ml : ce n’est pas dosable, il n’y a rien dans le sang du patient. La dose thérapeutique du glivec est de 1000 ng/ml. La conclusion est que le patient ne prend pas son traitement.

- Si concentration = 2000 ng/ml : concentration au-dessus du seuil. Normalement, le patient est censé répondre mais il n’y a pas de raison thérapeutique. Il y a donc un problème de résistance au traitement. Le problème n’est pas forcément d’ordre posologique ou métabolique mais peut-être d’ordre génétique. Il faut alors changer de médicament.

2. Pour quels médicaments fait-on du STP   ?

- Antiépileptiques (carbamazepine, clonazepam…)- Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus…)- Antirétroviraux particulièrement la classe des antiprotéases- Certains antibiotiques (aminosides, glycopeptides) : certains présentent des effets indésirables tels

qu’on peut justifier un dosage notamment des aminosides qui peuvent entrainer une surdité. On fait un dosage médicamenteux afin d’éviter cela.

- Certains antis arythmiques (licocaine, quinidine)

- Certains cardiotoniques : digoxine et digitoxine : zone d’efficacité thérapeutique très étroite (entre 1 à 2 ng/ml) et marge thérapeutique très étroite également (à 3 ng/ml, on est dans le coma). Le STP est indispensable. Ils sont beaucoup moins utilisés aujourd’hui, ils sont plutôt retrouvés dans des cas d’intoxications.

Si on prescrit une molécule d’une de ces familles, il faudra faire un suivi thérapeutique régulier.

3. Quels patients   ? -

- Patients qui présentent des paramètres pharmacologiques particuliers, difficiles à prévoir ou non prévisibles : IR, IH.

- En pratique aujourd’hui, on va faire du dosage de médicament plutôt en fonction de la famille pharmacologique (vu précédemment) que le type de patient. On le fera de façon systématique peu importe les patients.

- En fonction des types de patients, on fera un suivi thérapeutique plus ou moins régulier.- Certains patients vont être dirigé d’emblée vers un STP.

- Indication spécifique dans laquelle le médicament peut présenter une zone thérapeutique étroite :– MTX faible dose/PAR = immunomodulateur => utilisé pour les polyarthrites rhumatoïde : pas de STP –  MTX forte dose, il devient un anti-cancéreux utilisé pour les chimiothérapies et donc à partir de ce moment-là on fait un STP

• Association de médicaments à risque: les patients polymédicamentés (surtout en gériatrie) ont des fois 10-15-20 traitements concomitants, des fois même plusieurs prescriptions à la fois. C’est compliqué à gérer et à l’interrogatoire, on se retrouve dans des situations délicates où des patients peuvent être admis aux urgences pour des raisons iatrogènes.

IV. modalit é pratiques

1. Quand prélever   ?

Quand ? Il faut prélever lorsque l’on arrive à une concentration plasmatique d’équilibre.

Pourquoi ? Quand on donne un médicament avec une certaine périodicité (tous les jours à une certaine heure), à un moment donnée, on arrive à une concentration plasmatique limité ou maximale. Puis cette concentration va diminuer (mécanisme d’élimination) pour arriver à une concentration plasmatique moyenne qui va être pertinente. Cette concentration moyenne et ce ∆ d’équilibre pharmacocinétique est atteint seulement à partir de 5 demi-vies du médicament. On peut faire le prélèvement à partir de 5 demi-vies.

Exemple : - Si la demi-vie d’un médicament est de 24h, on va attendre 5 à 6 jours pour faire le prélèvement. - Si on fait le prélèvement avant, le laboratoire rendra un résultat sous-estimé, c’est à dire qu’on ne se

trouve pas dans la zone thérapeutique. On va donc augmenter la dose risque de surdosage

Pour une recherche de toxicité, on peut faire le prélèvement n’importe quand.

Comment ? On va faire : • des dosages de PIC (pour les concentrations max) • ou des dosages de vallées => On parle de vallée ou de taux résiduels pour les concentrations

minimales.

Prélever une vallée un taux minimal à taux résiduel est facile. Le prélèvement se fait juste avant la prise suivante : Ex : si vous prenez votre traitement tous les matins à 7h, si on veut être en taux résiduels, on prélève à 6h58.

Prélever un PIC : Le Cmax ou le pic est plus compliqué à regarder. Le Cmax est lié à la demi-vie du médicament. Pour certaines molécules, il est pertinent de faire les pics, plutôt dans la recherche de toxicité.Par exemple, si on 2 aminosides : l’amikasine a un pic à 2h et la gentamicine a un pic à 4h. Il ne faut pas inverser les 2. Si on dose l’amikasine à 4h, on sera bien après le pic.

2. Index d ’exposition le plus pertinent Pour certains médicaments, on fait des AUC (aire sous la courbe), des évaluations de biodisponibilité ce qui permet de connaître l’exposition totale au médicament.

Comment ? On fait une prise de sang, et on dose la concentration plasmatique, pour obtenir une valeur, un point de la courbe, exemple : le patient à une quantité X de médicament dans le sang à un instant T.

• Plus on augmente le nombre de point, meilleur est la précision. Dans l’idéal on voudrait faire 8 à 12 points (donc 8 à 12 prise de sang par jours), les premières prises de sang sont rapprochées (pour la première heure tous les quart d’heure, puis de plus en plus espacées dans le temps, tous les demi-heures ….)

• Dans la pratique on comprend bien que c’est impossible, on ne peut pas piquer un même patient 8 à 12 fois dans la même journée pour faire une jolie courbe !

• Donc on va plutôt faire 3 prises de sang, certains modèles pharmacocinétique permettent d’appréhender la biodisponibilité à partir de 3 points.

Cas g énéral

Conclusion : On va faire des vallées ou des taux résiduels (prélèvement juste avant la prochaine prise) pour des recherches d’efficacité ou d’observance. Pas de recherche de toxicité car on est dans la zone basse des concentrations.Quand on fait des dosages de PIC, de Cmax, c’est plutôt pour :

• Des recherches de toxicité. On veut savoir si on est au-delà de la zone thérapeutique, on évalue la marge thérapeutique du médicament.

• recherche d’efficacité. Remarque : Sur des problèmes d’absorption digestive, il peut y avoir des problèmes de biodisponibilité, on peut mixer à la fois les concentrations minimales, les concentrations maximales et les AUC. Avec le Cmin, le Cmax et un point intermédiaire, on peut estimer la biodisponibilité.

Annale 2017 / 2016 même question ( question 10/11/12 ) 11. Le suivi thérapeutique pharmacologique d’un médicament :A. est indiqué pour les médicaments présentant peu d’effets secondaires et à marge thérapeutique large. B. peut être indiqué en recherche d’efficacité d’un médicament. C. peut être indiqué pour limiter les effets secondaires d’un médicament. D. peut être indiqué pour s’assurer de l’observance d’un médicament. E. est indiqué pour les médicaments dont la mesure de l’effet n’est pas possible cliniquement.

12. Le suivi pharmacologique thérapeutique concerne : A. Certains antibiotiques B. Certains antirétrovirauxC. Les médicaments immunosuppresseurs D. Les antalgiquesE. Les corticoïdes

13. Concernant le suivi thérapeutique pharmacologique :A. Une concentration minimale (Cmin) ou taux résiduel permet d’évaluer l’efficacité d’un traitement. B. Une concentration minimale (Cmin) ou taux résiduel permet d’évaluer le risque de toxicité

d’un traitement. C. Une concentration maximale (Cmax) ou « pic » permet d’évaluer l’efficacité d’un traitement. D. Une concentration maximale (Cmax) ou « pic » permet d’évaluer le risque de toxicité d’un

traitement. E. Aucune des propositions ci-dessus n’est exacte.

Annales 2015 :31 . Le suivi thérapeutique pharmacologique d’un médicament peut être indiqué : A.  pour améliorer l’efficacité d’un médicament. B. pour diminuer la toxicité d’un médicament. C. pour s’assurer de l’observance d’un traitement médicamenteux. D. pour les médicaments à marge thérapeutique étroite. E. E-  pour les médicaments à très forte variabilité d’effet interindividuelle d’ordre

pharmacocinétique.