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SANT SANTPharmacologie

Le clbre palontolo-gue amricain Stephen Jay Gould ntait pas un adepte des paradis artifi ciels: jamais une goutte dalcool, ni aucune drogue rcrative car, disait-il, je suis extrmement attach mon esprit rationnel. Mais un traite-ment anticancreux, reu dans les annes 1980, lui a caus de tels e ets secondaires quil sest rsolu fumer du cannabis illgal. Le

cannabis a march la perfection, tmoignait-il en 1998 dans louvrage Cannabis, la mdecine interdite, de Lester Grinspoon. La plante lavait libr de ses nauses, devenant le plus important soutien moral qui soit tout au long de mon anne de traite-ment. Aujourdhui, trente ans plus tard, un spray base de cannabis va tre mis disposition des patients en France. Le Sativex du laboratoire britannique GW Pharmaceuticals a

en e et reu lautorisation de mise sur le march (AMM) pour une indication prcise: lutter contre la spasticit des muscles (contrac-tures) dans la sclrose en plaques. Dj autoris dans 17 pays depuis 2010, il devrait tre commercia-lis en 2015 dans des conditions strictes dutilisation et prescrit par un neurologue hospitalier. Cet v-nement marque un tournant his-torique dans la politique de sant PHO

TOS : A

FP - SPL/P

HANIE

SANT

CBD Cannabidiol

THC Delta-9-trans-

ttrahydrocannabinol

Seules deux

molcules (le CBD et le THC)

sur la soixantaine de cannabinodes que comptent

les ttes fl orales de cannabis entrent

dans la composition du Sativex, parts

gales.

Du bon usage du cannabis thrapeutique

Le Sativex est le premier mdicament base dextraits de cannabis autoris en France pour soigner des patients souffrant de sclrose en plaques. ltranger, dautres composants

de cette plante sont tests pour des pathologies comme le diabte ou la schizophrnie.Par Elena Sender et Herv Ratel

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Pharmacologie

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ADDICTION

Des dangers avrs pour les plus jeunes

En modulant les effets des deuxmolcules qui la composent le THC et le CBD la formulation du Sativex est conue pour amoindrir les effets psychoactifs du cannabis et donc les risques de msusage et dabus. Ilen va tout autrement du cannabis illicite. Trs prise des adolescents, cette drogue riche en THC na rien danodin. Elle intervient en effet un ge de maturation crbrale o son abus peut interfrer avec le dveloppement neuronal. Une mtatude (Neuropharmacology, 2013) montre ainsi, en sappuyant sur des donnes pidmiologiques, que plus on commence tt fumer des joints, plus on court le risque de dvelopper des troubles psychotiques tels que la schizophrnie. Chiffre inquitant, en France, 45% des 15-34 ans dclarent avoir fum du cannabis lors des douze derniers mois, triste record europen (source: OFDT). Persuads davoir affaire une substance inoffensive, les plus jeunes constituent des proies faciles pour la substance. Tout particulirement les plus vulnrables au niveau psychologique ou ayant des prdispositions gntiques dvelopper une pathologie mentale. Lorsquun patient me dit ne pouvoir se

passer du cannabis, je lenvoie demble faire un bilan psychiatrique complet, explique Bertrand Lebeau, addictologue lhpital de Montfermeil. Selon mon exprience, laddiction au cannabis est souvent larbre qui cache la fort de problmes plus graves. Mme conclusion pour Jacqueline Kerjean, du service daddictologie du Centre hospitalier de Bretagne Sud Lorient. Les plus gros consommateurs de cannabis auxquels jai affaire et qui manifestent une dpendance svre sont des gosses qui ne vont pas bien et sont des polyconsommateurs. La bonne nouvelle cest quen gnral, la consommation de cannabis sestompe avec lge, puis cesse le plus souvent, ds lentre dans la vie active. H. R.

publique de la France vis--vis de cette plante supprime de la pharmacope en 1953. Il a en effet fallu attendre plus dun demi-sicle pour que soit modifi par le gouvernement, en juin 2013, lar-ticle R.5132-86 du code de sant publique qui prohibait la mise sur le march de tout mdicament base de cannabis. Cest aussi la premire fois quest autoris un mdicament issu dun extrait de plante entire.

Sous forme de spray, il sadministre sous la langue

Pour lheure, le Sativex ne com-prend que deux molcules complexes THC (ttrahydro-cannabinol) et CBD (cannabi-diol), parts quasi gales, sur les centaines que renferme la fleur de cannabis, dont une soixantaine de cannabinodes. Mais contraire-ment au cannabis des cigarettes illicites de Stephen Jay Gould, le Sativex offre deux avantages. Une composition standardise, fruit de la slection de varits de canna-bis vise thrapeutique. Et un mode dingestion non nocif. Car consommer un produit par com-bustion, quel quil soit cigarette ou joint produit des gou-drons fortement cancrognes. Le Sativex sadministre donc sous la langue, par voie intramuqueuse et diffuse ainsi dans la circula-tion sanguine jusquaux muscles. THC et CBD se fixent sur des rcepteurs appels CB1 (abon-dants dans le systme nerveux) et CB2 (dans le systme immu-nitaire) avec des effets divers, notamment de dtente muscu-laire. En cela, il imite un systme naturel, appel systme endo-cannabinode, dcrypt en 1992 par Raphal Mechoulam, pro-fesseur de chimie mdicinale lUniversit hbraque de Jrusa-lem (Isral), qui avait galement dcouvert le THC en 1964. Ce sys-tme naturel est sous le contrle de plusieurs cannabinodes endo-

gnes (endocannabinodes), dont lanandamide, un lipide synthtis par les membranes des cellules qui a une affinit pour les rcepteurs spcifiques CB1 et CB2. Le sys-tme endocannabinode a t iden-tifi rcemment comme tant un important systme neuromodula-teur de notre organisme, explique Giovanni Marsicano, du Neu-rocentre Magendie (Bordeaux), spcialiste de ces questions. Plu-sieurs fonctions neuronales, com-plexes et varies, sont sous le contrle du rcepteur CB1 et des endocannabinodes. Cest pourquoi le THC et le CBD, des cannabi-nodes issus de la plante, ont une action trs large spectre sur nos organes. Dans les projets de GW Pharma-

1840tude des applications mdicales du chanvre indien (Cannabis indica) par sir William Brooke

OShaughnessy.1953

Suppression du cannabis de la

pharmacope franaise.1961

Classement dans les conventions

internationales du chanvre comme

stupfiant sans intrt mdical. 1996

la Californie seprononce en faveur ducannabis mdical.

2014 le Sativex est autoris

en France.

Plus on fume tt des joints, plus le risque de dvelopper une maladie psychotique est grand.

ceuticals, dautres mdicaments base de cannabis sont ainsi dj en phase dessais cliniques pour dautres indications (voir linfogra-phie p. 68). Pourtant lAcadmie nationale de mdecine a publi en janvier un avis trs critique sur le Sativex, relativisant ses effets bnfiques et mettant en garde contre les effets nfastes du THC. Le rapport bnfices/risques est clairement en dfaveur de ce pro-duit qui nest pas assez spcifique dans ses effets pour prtendre au statut de mdicament, sinsurge Jean Costentin, pharmacologue et membre de lAcadmie natio-nale de mdecine et de lAcadmie nationale de pharmacie. Un avis que ne partage pas Fran-ois Chast, pharmacologue lH-

jeAN-pierreAMet/divergeNce

Du bon usage du cannabis thrapeutique

LeSativexestlepremiermdicamentbasedextraitsdecannabisautorisenFrancepoursoignerdespatientssouffrantdesclroseenplaques.ltranger,dautrescomposants

decetteplantesonttestspourdespathologiescommelediabteoulaschizophrnie.Par Elena Sender et Herv Ratel

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PharmacologieSANT

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tel-Dieu de Paris et membre de lAcadmie nationale de pharma-cie. Je suis oppos lutilisation de la plante cannabis comme mdica-ment. Mais, partir du moment o il sagit dune extraction chimique de molcules et que le produit a fait lob-jet dessais cliniques, je ne vois pas sur la base de quoi dautre quun dogme un peu rtrograde, je pourrais refuser le Sativex. La situation est analogue ce que lon constate pour lopium et la morphine. La France est le premier producteur au monde dopium pour la pharmacie. Cela na pas entran pour autant une explosion des fume-ries clandestines sur notre territoire.

Il permet damliorer la qualit de vie des malades

Le dbat est lanc. Le Sativex est-il vraiment e cace et sans danger? Sa capacit traiter les symptmes de la sclrose en plaques est avre par six essais cliniques contre placebo, rpond le pro-fesseur Wayne Hall, directeur du Centre for Youth Substance Abuse de luniversit du Queens-land (Australie). Une mta-ana-lyse [synthse des rsultats de toutes les tudes existantes] de ces essais impliquant 298 patients (Iskedjian et al, 2007) montre que le Sativex apporte une rduction modeste mais relle de la douleur sur trois semaines. On note une rduc-tion de 1,5point sur une chelle de douleur en comptant 10 chez les patients recevant du Sativex ou un autre cannabinode, contre 0,8 avec le placebo. Mais est-ce plus e cace que des antidouleurs clas-siques? Bertrand Lebeau, addic-tologue lhpital de Montfermeil apporte une rponseclaire : De lavis des utilisateurs, le Sativex nest pas plus efficace que les autres mdicaments prescrits en premire intention mais il prsente un intrt unique: il provoque beaucoup moins deffets secondaires. De fait, il am-liore la qualit de vie et permet de mieux supporter les traitements. Autre crainte des dtracteurs

dabus de consommation ou de dtour-nement dans les pays o il est dispo-nible, a rme Mark Rogerson, charg des relations publiques chez GW. Reste les e ets secondaires pos-sibles, bien rels. Daprs Wayne Hall, lors des essais cliniques dusage de cannabinodes, les patients se plaignent le plus souvent de vertiges, de dpression, dhallu-cinations et de paranoa. Lutilisa-tion perturbe aussi les performances psychomotrices. LUS Institute of Medicine a conclu nanmoins en 1999 que ces effets secondaires aigus se retrouvaient dans beaucoup de mdicaments et faisaient partie des risques tolrs et acceptables. En Isral ou aux Pays-Bas, o la commercialisation du Sativex est dj autorise, les patients ont le

du cannabis thrapeutique: le dtournement pour un usage rcratif. Ce risque semble en fait cart car le spray procure trs peu de ets psychotropes. Ceux-ci surviennent lorsque le THC se fi xe sur les rcepteurs CB1 du cerveau. Mais cet e et sestompe lorsquil est associ avec le CBD, selon un mcanisme qui demeure encore un mystre, prcise Gio-vanni Marsicano. Quen est-il ds lors du risque dune dpendance vis--vis du produit, autre argument mis en avant par lAcadmie de mdecine? Selon la MILDT (Mission interminist-rielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie), 5% desfumeurs de cannabis y sont dpendants (lire lencadr p. 67). Pour ce qui est du Sativex, nous navons aucun indice

De multiples effets physiologiques

Spasticit des muscles(sclrose en plaques)Sativex (GW) Principes actifs: CBD et THC.Autoris dans une vingtaine de pays dont la France (commercialisation en 2015).

Douleurs chroniques(cancer)Sativex (GW) Principes actifs: CBD et THC.Essais de phase 3.

SchizophrnieGWP4003 (GW)Principe actif: CBDEssais de phase 2 en cours.

Glaucome Bedrocan (Bedrocan) Principes actifs: fl eur de cannabis entire dont 22 % de THC et 1 % de CBD.Commercialisation : Pays-Bas, Espagne, Italie, Amrique du Nord.

Syndrome de Dravet (pilepsie infantile)Epidiolex (GW) Principe actif: CBD.Autoris aux tats-Unis depuis novembre 2013.

GliomeGWP42003 (GW)Principe actif: CBD.Essais de phase 1.

Diabte type 2GW42004 (GW) Principe actif: THC.Essais de phase 2b (test seul et associ au GWP4003).

ObsitAcomplia (Sanofi )Principe actif: antagoniste des rcepteurs CB1.Retir de la vente en France en 2008.

Nauses (sida, chimiothrapies, anorexie)Marinol (Unimed Pharmaceutical)Principe actif: THC de synthse.Commercialis en France.

SYLV

IE DAOUDAL

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Commercialis entre autres aux Pays-Bas et en Amrique du Nord, le Bedrocan contient des ttes florales de Cannabis sativa.

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La serre de Tikkun Olam, en Isral, o est cultiv du cannabis vise thrapeutique. Depuis les annes 1990, ce pays autorise sa consommation par les malades atteints de cancer, Parkinson, stress post-traumatique

Enplusdesonactionantidouleur,leTHCestaussiefficacecommeanti-inflammatoireouantinauseuxRaphal Mechoulan, professeur de chimie mdicinale lUniversit hbraque de Jrusalem (Isral)

tures que rien dautre nattnuait. Je les prenais laide dun vaporisateur ou sous forme de teinture-mre. Au-del de cette action anti-douleur et relaxante, Raphal Mechoulam dresse la liste des

autres effets bnfiques av-rs du THC : Anti-inflam-matoire, antimtique [contre

les nauses], orexigne [stimulant de lapptit], bronchodilatateur et rducteur de la pression intra-oculaire (glaucome). Le CBD a aussi des vertus recherches. On cherche dvelopper des mdicaments qui se lient au rcepteur CB2 pour des maladies inflammatoires, car stimu-ler ce rcepteur permettrait de bn-ficier des effets analgsiques sans les effets nfastes du THC, prcise Rgis Millet, pharmaco-chimiste luniversit de Lille 2.

choix: prendre ce mdicament ou acheter des extraits de can-nabis mdicinal comme le Bedro-can. Celui-ci contient des petites ttes florales de Cannabis sativa issues dune slection contrle de diverses lignes de plantes diff-rentes concentrations de THC ou CBD. Je me fournis en Bedrocan dans les pharmacies nerlandaises grce une ordonnance compas-sionnelle de mon mdecin, tmoigne Bertrand Rambaud, prsident de lUFCM (Union francophone pour les cannabinodes en mdecine), 53 ans, sropositif depuis trente ans et qui consomme du canna-bis depuis quinze ans. Lorsque ma maladie a t dtecte, les traitements taient trs agressifs. Les opiacs maidaient pour calmer certaines douleurs, notamment des courba-

Les cannabinodes auraient aussi, probablement, une action anti-tumorale. Nous avons install un cathter trois patients op-rs dun gliome [tumeur cr-brale] par lequel nous leur avons inject deux trois fois par semaine de lanandamide, dtaille Juan Iovanna, cancrologue luni-versit dAix-Marseille. Certes, cet essai na pas de valeur statistique, mais les rponses taient bonnes. Sur nos modles cellulaires et animaux, la rduction des tumeurs tait spec-taculaire. Pour ce spcialiste du cancer du pancras, le cannabis prsente un intrt indniable en cancrologie.

Certains souhaiteraient que son usage soit largi

En tant quutilisateur, Bertrand Rambaud encourage lextension de lusage du cannabis thrapeu-tique Je me rjouis que le Sativex soit autoris pour les personnes souf-frant de sclrose en plaques, mais pour les autres? Ceux souffrant dun cancer, du sida, de la maladie de Crohn, dune myopathie, dun glaucome et dont la qualit de vie se trouve ampute?Jean Costentin ne voit pas les choses ainsi. Il est impossible davoir une opinion sin-cre sur la question parce que celui qui en consomme est sous lemprise dune drogue: son apprciation se retrouve pollue par les effets de rcompense du produit.Ceux qui militent pour le cannabis thra-peutique veulent en ralit lgali-ser cette drogue. Stephen Jay Gould, dcd en 2002, a laiss une forme de rponse posthume ces argu-ments: Je narrive pas vraiment comprendre (et je suis pourtant de ceux qui se targuent de comprendre bien des choses) comment une per-sonne ayant un tant soit peu dhu-manit peut refuser une substance aussi bnfique des gens qui en ont un tel besoin, sous le prtexte futile que dautres en font un usage diffrent. jdr

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