Expertise collectiveCanceret environnementExpertisecollectiveCanceretenvironnementCanceret environnementExpertise collectivewww.inserm.frPrix : 65 ISBN 978-2-85598-868-3ISSN 1264-1782Les cancers reprsentent en France la premirecause de mortalit chez les hommes et la deuximecause chez les femmes et figurent parmi les patho-logies pouvant tre lies lenvironnement.lademandedelAfsset, lInsermaruni ungroupe dexperts afin dtablir un bilan des connais-sances sur les liens entre lexposition des facteursphysiques, chimiques ou biologiques prsents danslatmosphre, leau, les sols ou lalimentation et neuftypes de cancers en augmentation au cours desvingt-cinq dernires annes : les cancers dupoumon, les msothliomes, les hmopathiesmalignes, les tumeurs crbrales, les cancers dusein, delovaire, dutesticule, delaprostateetde la thyrode.Sont analyss dans cette expertise, les donnes pi-dmiologiques sur les diffrents cancers, lesconnaissances sur lexposition aux facteurs envi-ronnementaux, lesmcanismesdetoxicitdespolluants, lesquestionsrelativeslexpositionaux faibles doses.couv-cancer-environnement:Mise en page 123/09/0815:32Page 1#ANCERETENVIRONNEMENT#ANCERETENVIRONNEMENT

Les ditions Inserm, 2008 101rue de Tolbiac,75013 ParisCe logo rappelle que le code de la proprit intellectuelledu 1er iuillet 1992 interdit la photocopie a usage collectifsans autorisation des ayants-droits.Le non-respect de cette disposition met en danger l`dition,notamment scientifque.Toute reproduction, partielle ou totale, du prsent ouvrage est interdite sans autorisation de l`diteurou du Centre franais d`exploitation du droit de copie (CFC, 20 rue des Grands-Augustins, 75006 Paris). #OUVERTURE

CONCEPTION

GRAPHIQUE

&RDRIQUE

+OULIKOFF

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)NSERM$ANSLAMMECOLLECTION Lombalgies en milieu professionnel. Ouels facteurs de risques et quelle prvention ? 2000Dioxines dans l`environnement. Ouels risques pour la sant ? 2000Hormone replacement therapy. Infuence oncardiovascular risk ? 2000Rythmes de l`enfant. De l`horloge biologique aux rythmes scolaires. 2001Susceptibilits gntiques et expositionsprofessionnelles. 2001Education pour la sant des ieunes. Dmarches et mthodes. 2001Alcool. Effets sur la sant. 2001Cannabis. Ouels effets sur le comportement et la sant ? 2001Asthme. Dpistage et prvention chez l`enfant. 2002Dfcits visuels. Dpistage et prise en charge chez le ieune enfant. 2002Troubles mentaux. Dpistage et prvention chez l`enfant et l`adolescent. 2002Alcool. Dommages sociaux, abus et dpendance. 2003Hpatite C. Transmission nosocomiale. Etat de santet devenir des personnes atteintes. 2003Sant des enfants et des adolescents, propositionspour la prserver. Expertise oprationnelle. 2003Tabagisme. Prise en charge chez les tudiants. 2003Tabac. Comprendre la dpendance pour agir. 2004Psychothrapie. Trois approches values. 2004Dfciences et handicaps d`origine prinatale.Dpistage et prise en charge. 2004Tuberculose. Place de la vaccination dans la maladie. 2004Suicide. Autopsie psychologique, outil de rechercheen prvention. 2005Cancer. Approche mthodologique du lienavec l`environnement. 2005Trouble des conduites chez l`enfantet l`adolescent. 2005Cancers. Pronostics a long terme. 2006Ethers de glycol. Nouvelles donnes toxicologiques. 2006Dfcits auditifs. Recherches mergenteset applications chez l`enfant. 2006Obsit. Bilan et valuation des programmesde prvention et de prise en charge. 2006La voix. Ses troubles chez les enseignants. 2006Dyslexie, dysorthographie, dyscalculie. Bilan des donnes scientifques. 2007Maladie d`Alzheimer. Enieux scientifques,mdicaux et socitaux. 2007Croissance et pubert. Evolutions sculaires, facteurs environnementaux et gntiques. 2007 Activit physique. Contextes et effets sur la sant. 2008Autopsie psychologique. Mise en ouvre et dmarches associes. 2008Saturnisme. Ouelles stratgies de dpistage chez l`enfant. 2008 Jeux de hasard et d`argent. Contextes et addictions. 2008ISBN 978-2-85598-868-3#ANCERETENVIRONNEMENT%XPERTISECOLLECTIVEVCetouvrageprsentelestravauxdedeuxgroupesdexpertsrunisparlInserm dans le cadre de la procdure dexpertise collective (annexe 1), pourrpondrelademandedelAfssetconcernantlimpactdelenvironnementsur certains cancers dont lincidence a augment au cours des vingt derniresannes.Ce travail sappuie sur les donnes scientifiques disponibles en date du premiersemestre 2007. Prs de 1 800 articles ont constitu la base documentaire decette expertise.Le Centre dexpertise collective de lInserm a assur la coordination de cetteexpertise collective.VIIGroupe dexperts et auteursIsabelleBALDI,Laboratoiresanttravailenvironnement,EA 3672,Institutde sant publique, dpidmiologie et de dveloppement (Isped), UniversitVictor Segalen Bordeaux 2, BordeauxDenisBARD,Laboratoiredtudeetderechercheenenvironnementetsant, cole des hautes tudes en sant publique, RennesRobert BAROUKI, Pharmacologie, toxicologie et signalisation cellulaire, InsermUMR-S 747,UniversitParisDescartes,UFRBiomdicaledesSaints-Pres,ParisSimone BENHAMOU, Mthodologie statistique et pidmiologie gntique desmaladies multifactorielles, Inserm U794, Fondation Jean Dausset-CEPH, Pariset CNRS FRE 2939, Gnomes et cancers, Institut Gustave Roussy, VillejuifJacquesBENICHOU,Unitdebiostatistique,CHURouenetInsermU 657,Institut hospitalo-universitaire de recherche biomdicale, Universit de RouenMarie-Odile BERNIER, Laboratoire dpidmiologie, Institut de radioprotectionet de sret nuclaire (IRSN), Fontenay-aux-RosesOlivier BOUCHOT, Clinique urologique, CHU Htel-Dieu, NantesPierre CARAYON, Dpartement de biochimie et biologie molculaire, Facultde mdecine, MarseilleJocelynCERALINE,Groupesignalisationetcancerdelaprostate,EA 3430,Universit Louis Pasteur, StrasbourgEmmanuelleCHARAFE-JAUFFRET,CentrederechercheencancrologiedeMarseille,InsermU 891/InstitutPaoli-CalmettesetUniversitdelaMditerrane, MarseilleJacquelineCLAVEL,pidmiologieenvironnementaledescancers,InsermUMR-S 754, Universit Paris-Sud 11, VillejuifFranoise CLAVEL-CHAPELON, Nutrition, hormones et cancers, Inserm ERI 20,EA4045 Universit Paris-Sud 11, Institut Gustave Roussy (IGR), VillejuifFlorentDEVATHAIRE,pidmiologiedescancersetradiocarcinogenseeteffetsiatrognesdestraitements,InsermUMR-S 605,UniversitParis-Sud11, Institut Gustave Roussy (IGR), VillejuifMarietteGERBER,Centrederechercheencancrologie,Inserm,Centrergional de lutte contre le cancer Paul-Lamarque, Val dAurelle, MontpellierAnabelle GILG SOIT ILG, Dpartement sant travail, Institut de veille sanitaire(InVS), Saint-Maurice Pascal GUENEL, pidmiologie environnementale des cancers, Inserm UMR-S 754, Universit Paris-Sud 11, VillejuifVIIIAndrGUILLOUZO,Dtoxicationetrparationtissulaire,InsermU 620,Facult de pharmacie, RennesPierreHAINAUT,Centreinternationalderecherchesurlecancer(Circ),Groupe cancrogense molculaire, LyonMarie-ClaudeJAURAND,Gnomiquefonctionnelledestumeurssolides,Inserm U 674, IFR 105-CEPH-IUH, ParisEricJOUGLA,Centredpidmiologiesurlescausesmdicalesdedcs,Inserm CpiDc, Le VsinetGuy LAUNOY, Cancer et populations, Inserm ERI 3, CHU Caen et Universitde Caen-Basse NormandieDominique LAURIER, Laboratoire dpidmiologie, Institut de radioprotectionet de sret nuclaire (IRSN), Fontenay-aux-RosesYves LVI, Laboratoire sant publique-environnement, Universit Paris-Sud11, Facult de pharmacie, Chatenay-Malabry Marc MAYNADIE, Registre des hmopathies malignes de Cte dOr, UniversitdeBourgogne,EA 4184etServicedhmatologiebiologique,HpitalduBocage, DijonIsabelleMOMAS,Servicesantpubliqueetenvironnement,EA 4064,Universit Paris Descartes, Facult des sciences pharmaceutiques et biologiquesde Paris-Luxembourg, ParisJean-Claude PAIRON, Service de pneumologie et de pathologie professionnelle,CentrehospitalierintercommunaldeCrteil,InsermU 841,CrteiletFacult de mdecine, Universit Paris 12, PRES Paris EstChristophePARIS,valuationetprventiondesrisquesprofessionnelsetenvironnementaux([EP]R),InsermERI 11,VandoeuvrelesNancyetcentre de consultation des pathologies professionnelles, CHU NancyClaude PARMENTIER, Institut Gustave Roussy, Villejuif et Facult de MdecineParis 11, Le Kremlin-BictreMarcSANSON,ServicedeneurologieMazarin,Laboratoireinteractionneurone-glie, Inserm U 711, CHU La Piti-Salptrire, ParisJean-FranoisSAVOURET,Pharmacologie,toxicologieetsignalisation cellu-laire, Inserm UMR-S 747, Universit Paris-Descartes, UFR Biomdicale desSaints-Pres, Paris IsabelleSTCKER,pidmiologieenvironnementaledescancers,InsermUMR-S 754, Universit Paris-Sud 11, VillejuifPatrick THONNEAU et Marie WALSCHAERTS, Groupe de recherche en fertilithumaine, EA 3694, Universit Paul Sabatier, Facult de mdecine, ToulouseIXOnt galement apport leur contributionMarie-Annick BILLON-GALLAND, Laboratoire dtude des particules inhales(LEPI) de la ville de ParisFlorenceCOIGNARD,Dpartementsantenvironnement,Institutdeveillesanitaire (InVS), Saint-MauricePascale GROSCLAUDE, Registre des cancers du Tarn, AlbiNicoleGUIGNON,Directiondelanimation,delarecherche,destudesetdes statistiques (DARES), ParisMartine HOURS, pidmiologie et surveillance transport travail environnement,UMR 9002, Inrets, Universit Lyon I, Institut de veille sanitaire (InVS)FlorenceMOLINI,RegistredescancersdeLoire-AtlantiqueetdeVende,NantesNicolasSANDRET,Inspectionmdicaledutravailetdelamainduvre(IMTMO) IDF, Direction rgionale du travail et de la formation professionnelle,ParisOnt effectu une relecture critiqueLucMULTIGNER,Groupedtudedelareproductionchezlhommeetlesmammifres, unit Inserm 625, Universit de Rennes 1, RennesAnnie SASCO, pidmiologie pour la prvention du cancer, unit Inserm 897,Universit Victor Segalen Bordeaux 2, BordeauxCoordination scientifique, ditoriale, bibliographique et logistiqueFabienneBONNIN,attachescientifique,CentredexpertisecollectivedelInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, ParisCatherineCHENU,attachescientifique,CentredexpertisecollectivedelInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, ParisJeanneTIEMBLE,directrice,CentredexpertisecollectivedelInserm,Facult de mdecine Xavier-Bichat, ParisCcileGOMIS,secrtaire,CentredexpertisecollectivedelInserm,Facultde mdecine Xavier-Bichat, ParisMarie-ThrseLABRO,chargedexpertise,CentredexpertisecollectivedelInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, ParisAnne-LaurePELLIER,attachescientifique,CentredexpertisecollectivedelInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, ParisChantal RONDET-GRELLIER, documentaliste, Centre dexpertise collective delInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, ParisXISommaireAvant-propos...................................................................................... XVI Mcanismes gnraux de toxicit ............................................. 11. Mcanismes fondamentaux ............................................................. 32. Analyse de la toxicit de quelques polluants................................... 23Principaux constats et propositions........................................................ 53II Cancer du poumon ..................................................................... 573. Classification histologique et pathologie molculaire..................... 594. Incidence et volution..................................................................... 735. Mortalit et volution...................................................................... 796. Polymorphismes gntiques ............................................................. 877. Facteurs de risque reconnus ............................................................. 938. Facteurs de risque dbattus .............................................................. 1319. Pollutions atmosphriques ............................................................... 14710. Interactions gnes-environnement.................................................. 161Principaux constats et propositions........................................................ 165III Msothliome.............................................................................. 17311. Classification histologique et pathologie molculaire..................... 17512. Incidence et volution..................................................................... 18713. Mortalit et volution...................................................................... 19514. Facteurs de risque reconnus ............................................................. 20115. Facteurs de risques dbattus ............................................................. 215Principaux constats et propositions........................................................ 231IV Hmopathies malignes ............................................................. 23716. Classification.................................................................................... 23917. Incidence et mortalit chez ladulte ................................................ 251XII18. Incidence et mortalit chez lenfant ................................................ 25919. Facteurs de risque chez ladulte........................................................ 26520. Facteurs de risque chez lenfant ....................................................... 289Principaux constats et propositions........................................................ 309V Tumeurs crbrales...................................................................... 31321. Classification histologique et pathologie molculaire..................... 31522. Incidence et mortalit chez ladulte ................................................ 32723. Incidence et mortalit chez lenfant ................................................ 33724. Facteurs de risque chez ladulte........................................................ 34325. Facteurs de risque chez lenfant ....................................................... 367Principaux constats et propositions........................................................ 379VI Cancer du sein............................................................................. 38126. Classification histologique et pathologie molculaire..................... 38327. Incidence et volution..................................................................... 39928. Mortalit et volution...................................................................... 40729. Polymorphismes gntiques ............................................................. 41330. Facteurs de risque reconnus ............................................................. 42131. Facteurs de risque dbattus .............................................................. 441Principaux constats et propositions........................................................ 501VII Cancer de lovaire ..................................................................... 50932. Classification histologique et pathologie molculaire..................... 51133. Incidence et volution..................................................................... 52534. Mortalit et volution...................................................................... 53135. Facteurs de risque dbattus .............................................................. 537Principaux constats et propositions........................................................ 553VIII Cancer du testicule................................................................. 55736. Classification histologique et pathologie molculaire..................... 55937. Incidence et volution..................................................................... 565XIII38. Mortalit et volution...................................................................... 57339. Facteurs de risque dbattus .............................................................. 577Principaux constats et propositions........................................................ 591IX Cancer de la prostate................................................................. 59540. Classification histologique et pathologie molculaire..................... 59741. Incidence et volution..................................................................... 60742. Mortalit et volution...................................................................... 61343. Facteurs de risque dbattus .............................................................. 61744. Polymorphismes gntiques et interactions gnes-environnement ...................................................................... 633Principaux constats et propositions........................................................ 641X Cancer de la thyrode.................................................................. 64545. Classification histologique et pathologie molculaire..................... 64746. Incidence et volution..................................................................... 66147. Mortalit et volution...................................................................... 66748. Facteurs de risque reconnus ............................................................. 67349. Facteurs de risque dbattus .............................................................. 70150. Polymorphismes gntiques et interactions gnes-environnement ...................................................................... 711Principaux constats et propositions........................................................ 719XI Exposition aux agents chimiques et physiques................. 72351. Modalits dvaluation dans lenvironnement gnral ................... 72552. Donnes dexpositions dans lenvironnement gnral .................... 73953. Modalits dvaluation en milieu professionnel .............................. 77554. Donnes dexposition en milieu professionnel ................................ 78155. Donnes dexposition aux rayonnements ionisants ........................ 80156. Donnes dexposition aux champs lectromagntiques .................. 81557. Expositions aux perturbateurs endocriniens .................................... 833Principaux constats et propositions........................................................ 843XIVXII Questions poses par lvaluation quantitative des risques aux faibles doses ......................................................... 84758. Exemples des rayonnements ionisants et des dioxines .................... 849Principaux constats et propositions........................................................ 871Annexes................................................................................................ 873Expertise collective Inserm : lments de mthode ............................... 875Comment juger la plausibilit dun lien causal entre un facteur et la survenue dune pathologie ?................................. 881Paramtres de lassociation entre facteurs environnementaux et cancers ................................................................ 885Systmes de classification de la plausibilit dune relation causale ....... 887XVAvant-proposLescancersreprsententenFrancelapremirecausedemortalitchezleshommes et la deuxime cause chez les femmes (aprs les maladies cardiovascu-laires). Ils figurent parmi les pathologies pouvant tre lies lenvironnement. En 2005, le nombre de nouveaux cas de cancer en France a t estim prsde320 000pourlesdeuxsexesconfondus,180 000chezleshommeset140 000 chez les femmes. En tenant compte des changements dmographiques(accroissement et vieillissement de la population franaise), laugmentationdutauxdincidencedescancersdepuis1980estestime+35 %chezlhommeet+43 %chezlafemmea.Enrevanche,lamortalitlieauxcancers a rgulirement diminu pendant la mme priode et de faon plusmarque au cours des cinq dernires annes. Les modifications de lenvironnement pourraient tre partiellement respon-sables de laugmentation constate de lincidence de certains cancers. Cettehypothsedoitfairelobjetduneffortderechercheconstant,portantlafoissurlamesurede lexpositiondes populationsdescancrognesavrsou probables, et sur lexistence et la nature du lien causal. Uneexpertisecollective Cancer,approchemthodologiquedulienaveclenvironnement raliseen2005parlInsermlademandedelAfssetavaitpermisdidentifierplusieurslocalisationsdecancersdontlincidence(etparfoislamortalit)taientenaugmentationdepuisunevingtainedannesetpourlesquelsiltaitparticulirementpertinentderechercherlimpact de lenvironnement partir des donnes disponibles de la littrature.LAfssetacharglInsermdtablirunbilandesconnaissancessurlesliensentrelenvironnementetneuftypesdecancerscorrespondantauxlocalisa-tions slectionnes partir de la premire expertise : les cancers du poumon,lesmsothliomes,leshmopathiesmalignes,lestumeurscrbrales,lescancers du sein, de lovaire, du testicule, de la prostate et de la thyrode.Pour raliser cette nouvelle expertise, lInserm a runi deux groupes de cher-cheursayantdescomptencesdanslesdomainesdelpidmiologie,delatoxicologie, de la clinique, de la mdecine du travail et de la quantificationdes risques. Ces experts ont analys les donnes de la littrature sur les neufa. BELOTA,GROSCLAUDEP,BOSSARDN,JOUGLAE,BENHAMOUE,etcoll.Cancerincidenceandmortality in France over the period 1980-2005. Revue dpidmiologie et de Sant Publique 2008,56 : 159-175XVIcancers et considr comme facteurs environnementaux les agents physiques,chimiquesoubiologiquesprsentsdanslatmosphre,leau,lessolsoulali-mentation dont lexposition est subie et non gnre par des comportementsindividuels.Ainsi,letabagismepassifestaborddanscetteexpertisealorsqueletabagismeactifnelestpas.Linvestigationprendencomptelesfacteursdelenvironnementgnraletceuxprsentsdanslenvironnementprofessionnel.Pour chaque cancer, les questions suivantes ont t traites : Quelles sont les diffrentes caractristiques morphologiques, histologiques,molculaires ? Quelles sont les donnes dincidence et leurs volutions en France (selonlesrgions)etdansdautrespays ?Pourlesdiffrentssous-typesdecancer ?Quelles sont les donnes de mortalit dans les mmes contextes ? Quels sont les facteurs de risque environnementaux en milieu professionnelougnralidentifis,reconnuscommecancrognesouencoredbattus ?Quellessontlesdonnespidmiologiquesdisponiblessurcesfacteurs ?Quapportent les tudes sur les interactions entre ces facteurs et des gnes desusceptibilit ? Par ailleurs, certaines questions ont t abordes de manire transversale : Quelssontlesprincipauxmcanismesdetoxicit ?Quelestlemodedaction de certains polluants ? Quelssontlesdiffrentsmoyensdequantifierlexpositionauxagentsenvironnementaux ? QuellessontlesdonnesdexpositionenFrancesurlesfacteursenviron-nementauxvoquspourlesneufcancers ?Quellessontlesdonnessurlvolution de lexposition au cours des dernires dcennies ? Quelles sont lessituationsdexpositionparticulirementcritiques ?Quellessontlesdonnesconcernant les expositions multiples ? Quellessontlesquestionsposesparlvaluationquantitativedesrisquesaux faibles doses ? Ladmonstrationdelanaturecausaleduneassociationentreunfacteurdexpositionetunemaladieestcomplexeetncessiteunensembledargu-mentspidmiologiquescompltsdesconnaissancestoxicologiquesdispo-nibles(annexes 2et3).Lvaluationdeceslmentspourlesnombreusessubstancessupposesimpliquesdansledveloppementdecancerspermetde les classer en trois catgories selon la classification du Centre internationalderecherchesurlecancer(Circ) :cancrogneavr,probable,possible(annexe 4). Lesdeuxgroupesdexpertsontralisuneanalysecritiquedelalittratureportant sur les liens entre les neuf cancers et des facteurs environnementauxquilsagissedecancrognesavrs,probables,possiblesoususpectspourchaque localisation. Le niveau dexposition aux facteurs environnementauxqui ne sont pas des cancrognes avrs pour les localisations considres estXVIIsouvent mal connu, ce qui rend impossible lestimation du nombre de cas decancers qui pourraient tre attribuables ces facteursb.Lexpertiseproposeunevuedensembledelinfluenceavreouprsumedune srie de facteurs environnementaux ayant fait lobjet dtudes publiespour les neuf localisations. Elle indique les meilleures sources dinformationsconcernant les expositions et leurs tendances volutives au cours des derniresdcennies. Lerapporteststructurendouzeparties :neufpourchaquelocalisationcancreusetudieettroispartiestransversalesportantsurlesmcanismesdetoxicit,lesexpositionsauxfacteursenvironnementaux,lesquestionsposes par lvaluation quantitative des risques aux faibles doses. Chacune desparties se termine par la prsentation des principaux constats et propositions. b. En lien avec lAcadmie de mdecine et lAcadmie des sciences, le Circ a rcemment publi unrapport qui prsente une estimation du nombre de cas de cancers en 2000 en France imputablesaux expositions des cancrognes avrs. WORLD HEALTH ORGANIZATION, INTERNATIONAL AGENCYFOR RESEARCH ON CANCER. Attributable Causes of Cancer in France in the year 2000. Iarc workinggroup report volume 3. IARC, Lyon, 2007: 172ppIMcanismes gnraux de toxicit3ANALYSE1Mcanismes fondamentauxAucoursdecesderniresdcennies,denombreuxprogrsonttralissdans la comprhension des origines et des mcanismes de dveloppement descancers.Ilestadmisprsentquelescancerspeuventavoiruneoriginegntique et une origine environnementale. La contribution de lenvironne-ment dans lapparition descancersatsuspecte depuislongtemps.Dsle18esicle, la frquence des cancers du scrotum chez les ramoneurs a t asso-cie leur environnement professionnel (Pott, 1775 repris dans Natl CancerIns Monograph, 1963). Au cours des dernires dcennies, de nombreux exem-plesdelapartdelenvironnementdanslapparitiondecancersspcifiquesont t tablis : amiante et msothliome (Britton, 2002), rayonnement UVet mlanome (Tucker et Goldstein, 2003), trichlorthylne et cancer du rein(Bruning et Bolt, 2000).La part relative de lenvironnement et des facteurs gntiques dans lappari-tion des cancers nest pas simple dterminer. Des travaux effectus sur desmilliers de jumeaux scandinaves ont permis de faire la part de lenvironne-mentetdelhrditdanslapparitiondediffrentstypesdecancers(Lichtenstein et coll., 2000). Ces observations ont t confirmes dans unetudeportantsurdesmillionsdindividusenSudevaluantlecaractrefamilialdenombreuxcancers(Czeneetcoll.,2002).Dautrestravauxeffectussurdesconjointsontaussiamliornotreconnaissancedesoriginesdescancersetnotammentlapartimportantedumodedevie(Heminski et coll., 2001). Une sparation trop tranche entre mcanismesgntiquesetenvironnementauxsemblecependantparticulirementrductricedenosjourspuisquelespolymorphismesgntiquespourraientexpliquerpartiellementlasusceptibilitindividuelleauxeffets toxiquesdecertains polluants.Enfin, diffrentes composantes de lenvironnement peuvent interagir entreelles :ainsidanscertainspays,lapparitiondecancershpatiquesestpotentialiseparlinfectionparlevirusdelhpatiteB,lacontaminationparlaflatoxineetleprofilgntiquedterminantlemtabolismedececompos.Ainsi, les origines des cancers doivent tre examines selon leur type et leurlocalisationentenantcomptedelinteractionentrefacteursgntiquesetCancer et environnement4environnementaux, et pour ces derniers entre les diffrentes composantes delenvironnement.Lexpositionauxfacteursenvironnementauxpeutsefaireparingestion,inhalation ou par voie transdermique. En ce qui concerne les contaminantschimiques,unebonneconnaissancedeleurdistributiondanslenvironne-ment, des voies de contamination et des proprits cintiques et dynamiquesdans lorganisme est ncessaire pour dfinir leur toxicit relle.Classification des polluantsOn peut classer les polluants physico-chimiques principaux selon leur struc-ture ou selon leur mode daction probable. Les deux classifications prsententun intrt.Dans le classement par nature physique ou structure chimique, on distingueles polluants suivants : hydrocarbures aromatiques polycycliques (benzo(a)pyrne) ; organochlors et organobroms (pesticides, dioxines, PCB, polybroms) ; solvants ; amines aromatiques ; organophosphors (sarin, chlorpyrifos) ; nitrosamines ; fibres (amiante) ; mtaux lourds ; autres (toxines comme laflatoxine) ; mlanges : tabac, particules fines, goudrons ; rayonnements ionisants ; rayonnements non ionisants.Dansleclassementparmodedactionprincipal,ondistinguetraditionnel-lementlesagentsgnotoxiquesdescompossnongnotoxiques.Cettedistinction est inspire des premiers modles de cancrogense comprenantdesagentsinitiateurs(gnotoxiques)etdesagentspromoteurs(nongno-toxiques).Les gnotoxiques (directs ou aprs mtabolisme) sont : les agents physiques,le benzo(a)pyrne, laflatoxine, les fibres damiante.Les non gnotoxiques sont les suivants : polluants agissant par une signalisation cellulaire propre : dioxines (rcep-teur AhR aryl hydrocarbon receptor) ; polluants de type pesticides (rcepteur PXR pregnane X receptor) ; polluants de type perturbateurs endocriniens : activation ou inhibition designalisation ;Mcanismes fondamentaux5ANALYSE polluantsdetypeperturbateurscellulaires :strogno-mimtiques,pesti-cides organochlors ; polluants de type perturbateurs enzymatiques : organophosphors ; polluantsprovoquantunstresscellulaires :stressoxydant(amiante,mtaux, dioxines) ; inflammation (dpt particules, fibres).Destravauxrcentsrelativisentlasparationentregnotoxiquesetnongnotoxiques. De nombreux composs qui ne sont pas gnotoxiques, provo-quent un stress oxydant pouvant altrer lADN et provoquer par ce biais unegnotoxicitindirecte(dioxine).Dautrescompossexercenteux-mmesune action non gnotoxique, mais leurs mtabolites sont capables de formerdes adduits lADN (benzo(a)pyrne). Le protocole classique de cancroge-nsechimiquechezlerongeur(initiateurversuspromoteur)peutparatreschmatiquedanscesconditions.Deplus,ltudedesaltrationsgniquesdans les tumeurs humaines montre une succession daltrations conduisant lapparitionde cancers.Enfin, outreleurs effets sur linitiation et la promo-tiontumorale,lespolluantspourraientinduirelaprogressiontumoraleetventuellementfavoriserladissminationcancreuseetlesmtastases.Cedernieraspectestmalheureusementpeutudienraisondelabsencedemodles exprimentaux pertinents.Lesmodlesdtudedelatoxicitdespolluantssontnombreux.Nousdisposons de nombreux tests in vitro, ex vivo et chez lanimal. Ces tests sontbien caractriss pour les composs gnotoxiques mme si la valeur des testsestparfoiscontroverse.Pourlescompossnongnotoxiques,ltudedeleurs mcanismes daction est moins bien structure et dpend des expertisesdechaquelaboratoire,deladisponibilitetlapertinencedesmodlesanimaux et des modles cellulaires. Certains modles animaux peuvent dif-ficilement tre transposs lhomme pour des raisons trs diverses : il sagitparfois de la spcificit despce de la cible toxique, de diffrences daffinitentre un rcepteur animal et le rcepteur humain pour un compos donn,dediffrencesdemtabolismeet de toxicocintique... Une bonneconnais-sancedumcanismedactionpermetdemieuxjugerdelapertinencedumodle utilis.Il faut souligner que les mcanismes daction descomposspurement gno-toxiques ou non gnotoxiques sont distincts et il est hasardeux de transposercequiestconnupourunecatgorielautre.Ceciestparticulirementimportantencequiconcernelesmodlesmathmatiquesdeprdictiondetoxicit faible dose. Ces modles sont souvent fonds sur la linarit de latoxicit en fonction de la dose pour les composs gnotoxiques, mais ceci esttrs discut pour les autres composs.Pour mieux comprendre le mcanisme daction de certains xnobiotiques, ilestncessairedetenircomptedesvoiesdemtabolismeetdedtoxicationqui,paradoxalement,peuventconduirelapparitiondemtabolitesinter-mdiaires particulirement toxiques.Cancer et environnement6Mtabolisme des xnobiotiques : quilibre entre toxicit et dtoxicationLesorganismespeuventtrefrquemmentexpossunegrandediversitdemolcules chimiques (contaminants de lenvironnement et de lalimentation,mdicaments).Cesmolculesdepetitetaillesontleplussouventtrophydrophobesetdecefaitdoiventdabordtremtabolisesavantdtreliminesparlesvoiesbiliaireeturinaire.Pouraugmenterlhydrophiliedesmolculesexognes,lesorganismesontdveloppdessystmesdedtoxica-tion diversifis et performants. Trois phases sont habituellement ncessaires.LaphaseIestconstituedenzymesqui crentungroupement fonctionnel(-OH,-COOH,-NH2,-SH)surlexnobiotique.LeprincipalsystmeenzymatiqueestreprsentparlescytochromesP450(CYP)maisdautresenzymes peuvent galement intervenir, notamment les flavines mono-oxyg-nases, lesalcooldshydrognases,les estrases, lesmonoamineoxydases).LesCYPformentunesuperfamilledhmoprotinesdivisesenfamilles,sous-famillesetisoformesquiassurentlapriseenchargedenombreusesmolculesexognesetendognes.La nomenclaturereposesurleshomolo-gies de la squence en acides amins. Chez lhomme, 18 familles (1, 2, 3),32sous-familles(A,B,C,D)et50gnesfonctionnels(1,2)onttidentifis1.Cependant,seuleslestroispremiresfamillessontimpliquesdans le mtabolisme des xnobiotiques. Si la distribution tissulaire des CYPest relativement ubiquiste, les quantits sont trs variables. Le foie exprimelestauxlespluslevsetpossdelaplusgrandediversit.Descellulesdautrestissuscibles(intestin,poumon,rein)exprimentgalementdesquantits abondantes de certains CYPs. Cependant, quel que soit le tissu etenpremierlieulefoie,lesquantitsdesCYPs,etenparticulierlesCYPs1A2et2B6peuventgrandementvarierdunindividulautre.Ellessontmodulespardesfacteursgntiques,physiopathologiquesetenvironne-mentaux. Certains CYPs sont absents chez une fraction des individus (CYP2D6, 3A5). Cette absence est dorigine gntique. Les activits dpendantesdesCYPspeuventgalementtremodulesenfonctiondediffrentsfac-teurs(ge,sexe,jene...).UneforteinhibitiondenombreuxCYPspeuttre observe au cours dune inflammation ou dune infection. Elle est due une production accrue de cytokines pro-inflammatoires.La plupart des isoformes peuvent tre inhibes ou induites par des composschimiques.IlexistedenombreuxxnobiotiquesinhibiteursouinducteursdeCYPs.Parmilesinhibiteurs,ontrouvela-naphtoflavoneetledithio-carbamate et parmi les inducteurs lalcool, les dioxines et le benzo(a)pyrne1. http://drnelson.utmem.edu/cytochromeP450.htmlMcanismes fondamentaux7ANALYSE composant de la fume de tabac. Mme peu ou pas exprims les CYPs 1A1et 1B1 sont inductibles dans le foie. Des isoformes de la famille 4 sont gale-mentinductiblespardesmolculesexognes(fibrates,phtalates).Onestimeque6-8CYPssontimpliqusdanslemtabolismedelaplupartdescancrognes (CYP 1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2E1, 3A4).Les CYPs des cellules eucaryotes sont principalement localiss dans la mem-branedurticulumendoplasmiquemaisilenexistegalementdanslamembraneinternedesmitochondries.UnCYPpeutmtaboliserdenom-breux substrats et un substrat peut tre mtabolis par plusieurs CYPs.Le niveau dexpression des CYPs est dpendant de cascades de rgulation quifontgnralementintervenirdesrcepteursnuclairesgalementappels xenosensors ,notammentlarylhydrocarbonreceptor(AhR),lepregnaneXreceptor(PXR)etleconstitutiveandrostanereceptor(CAR)quisontactivspar de nombreux contaminants de lenvironnement reconnus comme canc-rognes ou potentiellement cancrognes chez lhomme. Alors que AhR estimpliqudanslargulationdesCYPdelafamille1,PXRetCARlesontdanscelledesfamilles2et3.Desrcepteursdemolculesendognespeuventgalementtreimpliqus.Ainsilactivationdurcepteurauxglucocorticodes augmente lexpression des rcepteurs CAR et PXR et toutealtration de son activit se traduit par une baisse de lexpression de ces deuxrcepteurs(Coumouletcoll.,2002 ;Duretetcoll.,2006).Lercepteurlstradiol(ER)estgalementimportantcarlespesticidesorganochlorsinhibent le CYP1A1 via ce rcepteur (Coumoul et coll., 2001).LaphaseIIestcaractriseparlaconjugaisondunligandendognesurlecomposchimique,gnralementaprslaphaseI.Elleregroupe7systmesenzymatiques :lesUDP-glucuronosyl-transfrases,lessulfotransfrases,lesglutathiontransfrases,lesN-actyl-transfrases,lesmthyltransfrases,lesacylCoAtransfrasesquicatalysentletransfertrespectivementdelacideglucuronique, de SO3-, du glutathion, dun actyl, dun mthyl et dun acideamin.Quantauxpoxydeshydrolases,ellestransformentlespoxydesenmtabolites stables par transfert dune molcule deau. Les UDP-glucuronosyl-transfrases et les glutathion transfrases sont impliques dans la conjugaisonde nombreux intermdiaires toxiques rsultant de lactivation, ou plus prci-smentladditiondunefonctionractive,depolluantsenvironnementauxpar les CYPs (King et coll., 2000 ; Hayes et coll., 2005).LaphaseIIIcorrespondltapedexcrtiondesxnobiotiquesoudeleursmtabolites. Elles est assure par des protines de transport ATP-dpendantes,en particulier la P-glycoprotine (ABCB1) code par le multi drug resistance 1(MDR1)gne,lesmultidrugresistanceprotein2et3(MRP2/BCC2etMRP3/ABCC3)etlabreastcancerresistanceprotein(BCRP/ABCG2).CommelescytochromesP450,laplupartdesenzymesdephaseIIetlestransporteurs membranaires peuvent tre rguls par les rcepteurs nuclairesAhR, PXR et/ou CAR (Klaassen et Slitt, 2005).Cancer et environnement8Le mtabolisme des xnobiotiques peut conduire la formation de mtabo-liteslectrophiles(benzo(a)pyrne,chloruredevinyle)ouderadicauxlibres(CCl4,)quipeuventsefixersurdesprotines,deslipidesetdesacidesnucliquesetainsilesmodifier,cequipeutavoirpourconsquencelapparition de lsions cellulaires ou gntiques. Leur mtabolisme peut aussientranerlaformationdespcesractivesdeloxygne(ERO).Eneffet,larductiondelO2eneauparlesCYPslorsdelaractiondoxygnationdeleursubstratpeuttreincomplteetprovoquerlaformationdanionsperoxydes,deperoxydesdhydrogneetderadicauxhydroxyles.Cesrac-tions abortives sont frquentes avec les CYP 1A1 et 2E1 qui sont responsa-blesdelactivationdenombreuxcancrognes.LexcsdEROentranegalementdesaltrationsdeprotines,lipidesetdacidesnucliquesavecpourconsquencelasurvenuedelsionscellulairesougntiques.Ilexisteen outre des possibilits de formation de mtabolites ractifs partir de con-jugus de quelques composs (N-hydroxy-2-naphtylamine partir du glucu-ronide du 2-aminonaphtalne) et dautres enzymes de phase I (formationdacroline partir dalcool allylique par lalcool dshydrognase).Tous les cancrognes ne ncessitent cependant pas une mtabolisation pra-lable.Certainssontdirectementgnotoxiques(agentsalkylants),dautresexercent leurs effets par des mcanismes pigntiques (dioxines, phtalates).Les lsions de lADN induites par des gnotoxiques incluent des modificationscovalentes de la double hlice et des structures anormales non covalentes. Lespremires comprennent les alkylations, les adduits interbrins (interstrand crosslink,ICL)etlescassuressimpleetdoublebrin(singlestrandbreak,SSBetdoublestrandbreak,DSB)tandisquelessecondesregroupentlesfourchesderplication arrtes et les msappariements (Hoeijmakers, 2001).LescontaminantsdelenvironnementpeuventformerdiffrentstypesdelsionssurlesbasesdelADNdirectementouaprsbiotransformation.Celles-cisontprincipalementdesadduitsrsultantduneractionavecdessites nuclophiles, en particulier ceux prsents en N7 de ladnine et O6 delaguanine.Lespoxydesdeshydrocarburesaromatiquespolycycliquesfor-mentdesadduitsvolumineux.Lesproduitschimiquespeuventgalementproduiredautreslsionstellesqueles SSBetlesDSB etlessitesabasiques.Certainsgnotoxiquesinduisentdeslsionstypes,maisilspeuventgale-ment former dautres lsions et celles-ci peuvent se transformer ; par exempleune dpurination (sites abasiques) peut soxyder spontanment et rsulter enune cassure simple brin.Les produits chimiques peuvent induire des lsions gnotoxiques par linter-mdiairedustressoxydantquilsgnrent.Certainesespcesractivesdeloxygneformessontparticulirementractives ;cestlecasduradicalhydroxyleOHquiestresponsabledelaplupartdeslsionsgnotoxiquesproduites par un stress oxydant. Il peut causer plus de cent types de lsions :desoxydationsdebasesetdesucres,desfixationsdeprotinessurlADN(cross links) ainsi que des SSB et des DSB (Cadet et coll., 1997).Mcanismes fondamentaux9ANALYSE LesEROpeuventgalementtreproduitsparlesradiationsUVetlesradiationsionisantes,lesvoiesdesignalisation,lemtabolismerespiratoirede la mitochondrie ou encore linflammation. Les ERO seraient responsablesdenviron2 104lsionsparcelluleetparjourchezlhomme(AmesetShigenaga, 1992).Desespcesractivesdelazotesontgalementresponsablesdeliaisonsgnotoxiques. Lacide nitrique NO, produit notamment lors de linflamma-tion, forme par sa liaison avec O2. le radical peroxynitrite ONOO. qui estpresque aussi toxique que le radical OH. Il pourrait ragir avec des produitschimiques et les rendre plus ractifs (Yoshie et Ohshima, 1997).LesradiationsUVpeuventragirdirectementaveclADNetformerdesproduitsspcifiquesquisontdesdimresdecyclobutanepyrimidineetles6-4 pyrimidone photoproduits. Les radiations ionisantes peuvent galementdirectement interagir avec lADN et provoquer la formation de sites abasi-ques, des SSB et des DSB.Lesdiffrencesindividuellesdanslescapacitsdebiotransformationdunepartetdanslescapacitsdeprotectionoudedfensesdautrepartexpli-quentlesdiffrencesdesusceptibilitdesindividusauxagressionsdoriginechimique ou physique.Rparation de lADNLintgritdumatrielgntiqueprsentdanstoutecellulevivanteestcontinuellementremiseencauseparunevaritdagentsgnotoxiquesdorigineexogne(rayonnementssolairesouionisants,fumedecigarette,produitschimiques,mdicaments)ouendogne(espcesactivesdeloxygne,radicauxlibres).UnensembledemcanismescomplexesderparationpermetlacellulededtecteretdliminerleslsionsdltresinduitesparcesagentssurlADNafindesauvegarderlintgritdesongnome et dassurer sa survie (Hoeijmakers, 2001 ; Friedberg, 2003).Cesmcanismessontclassiquementregroupsen4grandssystmesauseindescelluleseucaryotes :larparationparexcisiondebases(baseexcisionrepair, BER) ou de nuclotides (nucleotide excision repair, NER), la rparationdesmsappariements(mismatchrepair,MMR)etlarparationdescassuresdouble brin (double strand break repair, DSBR). La NER intervient essentiel-lement dans la rparation des lsions produites par des agents exognes (UV,hydrocarbures aromatiques polycycliques), la BER principalement dans larparationdeslsionsproduiteslorsdumtabolismecellulaireousuiteauxrayonnementsionisants,etleMMRdansleserreursproduiteslorsdelarplicationnormaledelADN.Chacundecessystmesfaitintervenirdesenzymesdiffrentes.Schmatiquement,leprincipedes3premierssystmes(BER, NER et MMR) consiste exciser le brin dADN contenant la lsion,Cancer et environnement10 combler la brche par linsertion de base(s) correcte(s) en utilisant le brincomplmentairecommematrice,etenfinligaturerles2partiesdubrindADN.Cestroismcanismesderparationsontconsidrscommefonc-tionnant de faon fidle.DesdysfonctionnementsdanslavoieNERsetraduisentpardesmaladiesgntiques rares mais graves, telles que le xeroderma pigmentosum caractriseparunehypersensibilitauxUVdusoleil.Chezcesmalades,lerisquedecancerdelapeaudansleszonesexposesestenviron2 000foispluslevquedanslapopulationgnrale(Hoeijmakers,2001).Demme,desmuta-tions sur les gnes MLH1 et MSH2, impliqus dans la voie MMR, sont asso-ciesuneformehrditairedecancerducolon(HereditaryNonPolyposisColonCancer,HNPCC)(Friedberg,2003).Enrevanche,aucunemaladieclairement associe un dysfonctionnement de la voie BER nest, lheureactuelle, connue.La rparation des cassures double brin, induites principalement par les radia-tionsionisantesetcertainesdroguesanti-tumorales,impliquedeuxvoiesmajeuresderparation :larecombinaisonhomologue(homologousrecombi-nation,HR),etlasuturedextrmitsnon-homologues(non-homologousend-joining,NHEJ),faisantintervenirdiffrentscomplexesdeprotines.LarecombinaisonhomologueconsistechangerdesrgionsquivalentesdADNentrechromatidessursouentrechromosomeshomologues.Ceprocessusncessiteunergionimportantedhomologiedesquenceentrelesbrinsendommagsetnon-endommagsetsetraduitparunerparationfidle. La voie de rparation NHEJ, prpondrante dans les cellules somati-quesdesmammifres,consistealigneretressouderlesextrmitscassesdu chromosome avec la plupart du temps perte de matriel gntique.Ilexistelencoredesmaladiesgntiquesrares,telleslataxietlangiectasie(A-T) (Bott et coll., 2006) ou lanmie de Fanconi (Kook, 2005), caractrisesparunehypersensibilitauxradiationsionisantesetuneforteprdispositionau cancer. Les enfants atteints dA-T ont un risque trs lev de dvelopper uncancer(leplussouventunehmopathielymphode),quirsulteraitdundfautdereconnaissanceet/oudesignalisationdesaltrationsdelADN,etdonc de leur rparation. Les enzymes dficientes responsables de ces maladiesappartiennent des complexes protiques impliqus dans la rparation HR.Mode daction des composs non gnotoxiques : signalisation cellulaireLes polluants non gnotoxiques activent diffrentes catgories de rcepteursque lon peut classer en deux grands types : les rcepteurs des xnobiotiquesausensstrict(rcepteurAhRdeladioxineetdeshydrocarburesaromati-quespolycyliques,rcepteurPXRcapabledelierdesmdicamentsetdesMcanismes fondamentaux11ANALYSE pesticides,lercepteurCAR(dontlerleconcernantlespolluantsdelenvironnementrestetablir)etlesrcepteursdecompossendognes,commelesrcepteurshormonaux,quisontnanmoinssusceptiblesdtremodulspardespolluants(parexemplepesticidesorganochlorsetrcep-teurdelstradiol).Cesrcepteursdupremiergroupeontpourfonctionprincipaleladaptationdelorganismelaffluxdexnobiotiquespuisquilssontresponsablesdelinductiondessystmesenzymatiquesdliminationdesxnobiotiques.Pourledeuximeensembledercepteurspertinentsentermedenvironnementune activationillgitime decesrcepteurspardesfacteursenvironnementauxconduituneperturbationendocrinienneou mtabolique. Le schma suivant illustre ce propos (figure 1.1).Figure 1.1 : Diffrents types de rcepteurs de xnobiotiquesER :rcepteurlstradiol ;AhR :AcylHydrocarbonReceptor ;PXR :PregnaneXReceptor ;CAR :ConstitutiveAndrostane Receptor ; PPAR : Peroxisome Proliferator-Activated ReceptorIlestintressantdenoterquelatoxicitprovientlafoisdelinteractiondunpolluantavecsonrcepteur lgitime (parexempledioxineetrcepteurAhR),etdelinteractiondecespolluantsavecdesrcepteursdecomposs endognes. Notons que cette classification des rcepteurs est tropschmatique dans la mesure o les rcepteurs des xnobiotiques sont gale-ment capables de lier des composs endognes (par exemple rcepteur PXRet acides biliaires). Enfin, la notion daffinit des rcepteurs nuclaires est prendre en compte : le rcepteur de lstradiol a une affinit 1 000 fois plusfortepourlhormonenaturellequepourlespesticidesorganochlors.Engnral,lesxnobiotiquesontdesaffinitsmodrespourleursrcepteurs(de lordre du M), ce qui impose de vrifier la pertinence des observationsAhR PXR - CAR PPARXnobiotiquesMtabolisme des xnobiotiques et des molcules endognesPerturbation endocrinienneERLipidesStrodesEffets hormonauxAdaptation mais aussi stressPerturbation mtaboliqueCancer et environnement12obtenues ; seule la dioxine prsente une forte affinit (nM) pour son rcep-teur, le AhR.Nouvelles cibles cellulaires des polluants de lenvironnementAu cours de ces dernires annes, de nouvelles cibles cellulaires des polluantsde lenvironnement ont t identifies. Nous discuterons plus en dtail danslechapitre2,(enprenantdesexemplesprcis)deseffetsdesxnobiotiquessurlaprolifrationetlamigrationcellulaires.Plusieurstravauxrcentsontmontrquelaperturbationdesjonctionscellulairespouvaientpotentialiserles effets cancrognes des polluants.En effet, les xnobiotiques perturbent la morphologie cellulaire, notammentauniveaudesjonctionscommunicantes.Cesontdesstructuresorganisesdelamembranecellulaireconstituesdeprotinesdites connexines .Ellespermettentlepassagedepetitesmolculesdunecellulelautreetmaintiennentlassemblagedescellulesentreelles.Lidemergeactuelle-mentselonlaquelleunedislocationdecesjonctionspourraittreassocieauprocessusdecancrogense(Yamasakietcoll.,1999).Onobserveuneperturbation de ces structures dans les lignes de cancer du sein par rapportauxcellulesnormales(Saundersetcoll.,2001).Lespesticidesaltrentlastructure des jonctions communicantes dans les cellules pithliales normalesdeseinenculture(Kangetcoll.,1996).LesligandsAhR(dioxines,PCB)fontdemmedansdiverstypescellulairesetpourraientainsiinduireoufavoriser des cancers (Bager et coll., 1997 ; Legare et coll., 2000).Mcanismes pigntiquesLpigense est un mcanisme de modification du gnome sans modificationde la squence ADN, bas sur une modification de la mthylation de lADNetdelactylationdeshistonesdelachromatine.Cesmodificationsperdu-rent sur plusieurs gnrations et peuvent donc provoquer un changement dephnotype sous linfluence de lenvironnement.Letabagismeactifoupassifestimpliqudanslescancers mucineux delovaire(Modugnoetcoll.,2002).IlestnoterquecetypedecancerdelovairesecaractrisenotammentparlexpressiondugneMUC2,orunemodificationpigntiquedupromoteurdeMUC2atobservedanscescancers(Vincentetcoll.,2007).Lacarenceenfolatesestassocieauxcancers de lovaire de tous types (Larsson et coll., 2004 ; Navarro Silvera etcoll.,2006).UndesmcanismesvoquestlimplicationdelamthylneMcanismes fondamentaux13ANALYSE ttrahydrofolaterductasedanslesmcansimesdemthylationdelADNenrelation avec la fonction du suppresseur de tumeur BRCA1 (Breast Cancer asso-ciated(gene)1)(Jakubowskaetcoll.,2007).IlfautobserverquelaN-glycinemthyl transfrase aussi nomme protine de liaison des folates est capablede lier les hydrocarbures aromatiques comme le benzo-a-pyrne, ce qui ouvredespossibilitsdeperturbationspcifiquedesmcanismespigntiquesparces composs (Bresnick, 1997).Denouvellestudesexplorentlimpactdesperturbateurshormonaux(dontlesstrognesdesynthse(DES),xnostrognesetphytostrognes)auniveaudecettepigense(Mielnickietcoll.,2001).Cesmodificationsstables sont susceptibles de provoquer des effets pathologiques dans la descen-dance non expose dindividus ayant t exposs mme en dehors dune gros-sesse(Anwayetcoll.,2005).Enoutre,cesmodificationssemblentpouvoirstendreauniveaudestissussainsentourantlestumeurs(Yanetcoll.,2006).LalittraturedcritdesmodificationsdelamthylationdesgnesMUC2,ATM,HoxA5,p21WAF,gelsoline,BRCA1,BRCA2,E-cadherine,rcepteurrtinoique,WIF-1,notammentauniveaudeleurspromoteurs.Tous ces gnes sont impliqus dans le contrle du phnotype et de la prolif-ration(Yangetcoll.,2001 ;Sarrioetcoll.,2003 ;Lehmannetcoll.,2004 ;Leuetcoll.,2004 ;Staalesenetcoll.,2004 ;Voetcoll.,2004 ;Aietcoll.,2006 ;Birgisdottiretcoll.,2006 ;Novaketcoll.,2006 ;Vincentetcoll.,2007). Un tel mcanisme impliquant les hydrocarbures polyaromatiques a tpropos (Jeffy et coll., 2002). Toutefois, la description des paramtres biologi-ques observs voque beaucoup plus la gnotoxicit, le dommage oxydatif etles effets anti-strognes de ces ligands du AhR quun rel mcanisme pig-ntique impliquant des modifications stables de la chromatine. Il nen est pasdemmedudithylstilbestrol(DES)quiestconsidrcejourcommelexemple mme dun perturbateur pigntique de la mthylation de la chro-matine des cellules germinales dans le cancer du sein (Li et coll., 2003).DestravauxplusrcentsdugroupedeSkinnerportantsurlavinclozolineontmisenvidencedeseffetstoxiquespigntiquestransmissiblessurplusieurs gnrations chez la souris (Anway et coll, 2005). Il est vident quecesobservationsquidoiventencoretreconfirmesdansdautressystmesexprimentauxouvrentunchampderecherchenouveauquiestactuelle-ment en plein essor.Mcanismes de toxicit communs : stress oxydant et inflammationLe stress oxydant est impliqu dans un grand nombre de mcanismes physio-pathologiques(MoreletBarouki,1999).Detrsnombreuxtravauxontpermis de corrler la cancrogense et le stress oxydant (Schumacker, 2006).Cancer et environnement14Les cellules cancreuses ont un niveau basal despces ractives de loxygne(ERO)suprieurceluidescellulesnormales.Dansuntravailrcent,Trachouthametcoll.(2006)ontmontrquelintroductiondunoncognedansunelignecellulaireentranaitunelvationdesEROetsaccompa-gnaitdelatransformationmalignedecettecellule.IlestpeuprobablequellvationdesEROsoitlintermdiairencessairelatransformationmalignedelacellulesuitelintroductiondeloncogne,maislestressoxydant peut potentialiser les effets de loncogne par son action sur la proli-frationcellulaireetlagnotoxicit.Certainsauteurssuggrentqueltatpro-oxydantdelacellulecancreusepeuttreexploitdunpointdevuethrapeutiquepuisquuneaggravationdustressoxydantdanscescellulespeutconduitrelamortcellulaire.Eneffet,selonlessystmesexprimen-taux et sans doute selon le taux dERO, le stress oxydant peut favoriser soitlacroissancesoitlamortcellulaire.Plusieursfacteursdcritsrcemmentviennent conforter limplication du stress oxydant en cancrogense : le rledesanomaliesmitochondrialesquiprovoquentunstressoxydant(Wallace,2005),lerledelinflammationetdumicro-environnementtumoralquisaccompagne galement dun stress oxydant.Paralllementcestravauxsurlecanceretlestressoxydant,larecherchede mcanismes de toxicit des polluants a galement mis en premire lignele stress oxydant. La relation entre polluants et stress oxydant a t mise envidencedansdessystmescellulairesolaugmentationdesEROatsuivie aprs addition de polluants. Cette relation a t vrifie in vivo grce des biomarqueurs comme la 8-oxo-guanine (Shertzer et coll., 1998 ; Senftetcoll.,2002).LaugmentationdesEROaprsexpositionauxpolluantspeuttresoitdirectecommedanslecasdesmtaux,soitindirectecommepour un certain nombre de polluants organiques. Ces derniers sont de bonsinducteurs des cytochromes P450 dont la fonction principale est le mtabo-lismedesxnobiotiquesvisantlesliminer.Or,cesenzymesquisontdesmono-oxygnasessontsusceptiblesdelibrerdesEROetsontenpartieresponsables de la part du stress oxydant provenant du rticulum endoplas-mique(BaroukietMorel,2001 ;Marchandetcoll.,2004).Ainsi,certainspolluantsprovoquentunstressoxydantparlintermdiairedelinductiondes cytochromes P450.Lalittraturefoisonnantesurlesujetpermetdeconclurequelestressoxydantestuneffetsecondairefrquentdelexpositiondespolluants.Plusieurspolluantsentranentgalementlinductiondecytokinesetunesituationinflammatoirequipeuttrelieaustressoxydant(Lecureuretcoll.,2005 ;Pandeetcoll.,2005).Nanmoins,ilestdifficilecestadededfinirlapartdustressoxydantdansleseffetstoxiquesdespolluants,notammentlacancrognicit.Danscecadre,lutilisationdanti-oxydantspourrait aider dfinir le rle de llvation des ERO. Or, lutilisation phar-macologiquelongtermedesanti-oxydantsinvivoatdcevantejusquprsentmalgrleurefficacitdansdesexpriencesbienciblesetcourtMcanismes fondamentaux15ANALYSE termeinvitro.Lamiseaupointdenouveauxprotocolesexprimentauxetcliniquessemblencessairepourclaircirlimplicationrelledustressoxydant dans la cancrognicit des polluants.Susceptibilit gntiqueAucoursdes20derniresannes,denombreusestudesontmisenvidence le rle de facteurs gntiques dans la survenue de cancers (Balmainet coll., 2003). Les premires tudes se sont tournes vers lidentification demutationsraresfortepntrance,dansdesfamillesprsentantunefrquence trs leve de sujets atteints de cancers. Le rle des mutations surlesgnesBRCA1etBRCA2danslescancersdelovaireouduseinchezlafemmeavantlamnopauseillustrebiencechampderecherche.Onconsi-drenanmoinsquelapartattribuablecesmutationsdanslescancersfamiliaux nexcde pas 20 % (Houlston et Peto, 2004). Bien que de nouvellesmutations forte pntrance puissent tre dcouvertes pour expliquer la partrestante,dautresmodlesconsidrentcependantcommeplusprobablelexistence de mcanismes polygniques, mettant en jeu de nombreux allles,confrant chacun un risque faible de cancer. Cette hypothse dpasse le seulcadreducancerduseinetsappliquevraisemblablementdenombreuseslocalisationscancreuses.Lhypothsepolygniquepermettraitdexpliquerlagrandevariabilitdurisquedecancerdunindividulautre,dpendanten particulier du nombre dallles dltres.Chacun de nos gnes comporte des variations nuclotidiques (single nucleotidepolymorphisms, SNPs) pouvant modifier leur efficacit biologique. Une dimi-nution de cette efficacit pourrait donc moduler le risque de cancer associ une exposition des agents toxiques. Ltude de leurs effets dans le dvelop-pementdecancers,etleursinteractionsaveclexpositionauxtoxiques,reprsentent une part importante de la recherche actuelle en pidmiologiedescancers.Cespolymorphismespeuventavoirunimpactimportantauniveau de la population si leur frquence est leve. Par exemple, 20 % descasdecancerpeuventtreattribusunpolymorphismedontleffetestfaible (OR = 1,5) mais dont la prvalence est leve (50 % de la population).Cettepartattribuableestlammequepourungneconfrantunrisquelev(OR = 5)maisdontlaprvalenceestfaible(5 %delapopulation)(Brennan, 2002).Les rsultats de plusieurs centaines dtudes dassociation entre des polymor-phismesgntiquesrelativementfrquentsdanslapopulationgnraleetdivers cancers ont t publis durant les 10 dernires annes. En dpit de ceteffort considrable, le bilan des connaissances acquises est assez dcevant ; quelquesexceptionsprs,lesassociationspositivesmisesenvidencenontgnralement pas t confirmes. La taille relativement faible des populationsCancer et environnement16tudies (gnralement quelques centaines de cas) et de ce fait la puissancestatistiqueinsuffisantepourmettreenvidencedeseffetsmodestes(ORsattendusinfrieurs1,5),pourraitenpartieexpliquerladiscordancedesrsultats.Parmilesexceptions,onpeutcependantciterlexempledelaugmentation du risque de cancer de la vessie associ au gnotype NAT2-actyleur lent retrouve dans la majorit des tudes cas-tmoins ralises enpopulationgnrale(Garcia-Closasetcoll.,2005,pourrevuedelalittra-ture et rsultats de mta-analyses).Interactions gnes-environnementLamajoritdestudesdinteractionsgnes-environnementralisesjusquprsentsontdordre2etportentsurdesvariablesdichotomiques(prsence/absencedufacteur).Quelquesgnes,impliqusdanslemtabo-lismedescancrognesoularparationdelADN,pourraientavoiruneffet modificateur sur le risque de cancer associ des expositions environ-nementalesouprofessionnelles(Keladaetcoll.,2004,pourrevue).Bienquebiologiquementplausibles,cesrsultatsncessitentdtreconfirms.Eneffet,lapuissancestatistiquedestudesntaitgnralementpassuffi-santepourdtecterdetellesinteractions.EnconsidrantparexempleunORassociaufacteurenvironnementalde3etunORassociaufacteurgntiquede1,5,lapuissancedunetudecomportant500caset500tmoinsestdenviron60 %pourdtecterunORdinteractionde2etseulementde29 %pourunORdinteractionde1,5.Ceschiffressontrespectivement de 43 % et 19 % pour les tudes portant sur 300 cas et 300tmoins (estimations ralisesen utilisantunprogramme dveloppparleNationalCancerInstitute,Bethesda,Maryland).Delargeseffectifspeuventtre obtenus en regroupant les donnes individuelles ou publies des diff-rentes tudes. Dans lexemple sur le cancer de la vessie, linteraction entreNAT2 et le tabac a pu tre tudie en combinant les donnes individuellesde6tudes(1 530caset731tmoins)(Vineisetcoll.,2001)etlesdonnes publies de 22 tudes (environ 4 300 cas) (Garcia-Closas et coll.,2005). Ces deux analyses mettent en vidence une augmentation de risqueassocieaugnotypeNAT2-actylateurlentpluslevechezlesfumeursque chez les non-fumeurs.En rsum, plusieurs variants au sein dun mme gne, et plusieurs gnes auseindunemmevoiemtabolique,interviennentprobablementdansledveloppementduncancer.Unemmepersonnepeutainsitrerisquelevdecancerpourcertainspolymorphismesetfaiblerisquepourdautres, et il est probable que la population gnrale comporte un trs petitnombre de personnes porteuses de tous les gnotypes risque et une grandeproportiondesujetsayantlafoisdesgnotypeshautrisqueetfaibleMcanismes fondamentaux17ANALYSE risque.Lasommedeleurseffetsestcependantdifficilevaluerdanslestudes actuelles qui nont considr quun, voire deux polymorphismes gn-tiques.Lesavancesrcentesdanslidentificationdenouveauxvariantsetdans les techniques de gnotypage haut-dbit facilitent maintenant lana-lysesimultanedeplusieurscentainesdemilliersdepolymorphismesdanslestudespidmiologiques.Cependant,ltudesimultanedemultiplesvariants,etdesinteractionscomplexesgne-gneetgne-environnement,ncessitedestaillesdchantillonsconsidrables,delordredeplusieursmilliersdecas.Detellestudes,difficilementralisablespardesquipesderechercheindividuelles,sontactuellementdveloppesauniveauinterna-tional ou dans le cadre de consortiums.BIBLIOGRAPHIEAIL,TAOQ,ZHONGS,FIELDSCR,KIMWJ,etcoll.InactivationofWntinhibitoryfactor-1(WIF1)expressionbyepigeneticsilencingisacommoneventinbreastcancer. 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En effet, selon un schma classique pour des polluants organi-ques,lapremirehypothseconcernantcethydrocarburetaitquesonmtabolisme pourrait conduire des composs ractifs susceptibles de ragiravec lADN, entraner ainsi des mutations et lapparition de clones cellulairescancreux.Cettehypothseatcontesteprincipalementenraisondelafaiblegnotoxicitdubenzneetdesesmtabolitesdansdestestsinvitro(Bird et coll., 2005). Pour analyser ce mcanisme, nous partirons de donnesacquises et tenterons de proposer un modle cohrent.Cibles cellulaires du benznePlusieursargumentsmontrentquelescellulesprognitricesdelamolleosseusesontlesciblesprivilgiesdubenzneetexpliquentsatoxicithmatologique (Smith, 1996). En effet, la plupart des lignes sanguines sonttouches,cequisuggreuneffetenamontsurdescellulesprognitrices.Cancer et environnement24Dautrepart,destudeschezlhommeetchezlanimalmontrentquelenombredecescellulesetleursfonctionssontdiminuesetatteintesparlepolluant.Enfin,mmesilesLMCsontlescancershmatologiqueslesplussouventretrouvs,dautrescancerssanguinsonttrapportschezlesper-sonnes exposes.Rle du mtabolismeLe benzne est mtabolis dabord par le cytochrome P4502E1 (ou CYP2E1)hpatiqueetsansdoutedautresenzymeshpatiques.Cespremirestapesconduisentlapparitiondoxydedebenzne,de1,4hydroquinoneetdecatchol(Vaughanetcoll.,2005).Cescomposspeuventsubirdautrestapes mtaboliques dans le foie grce notamment aux enzymes de phase 2 cequipourraitlesdtoxiquer.Ilspeuventsortirdelhpatocytepriportaletatteindre la molle osseuse. Dans le compartiment mylode, la myloproxy-dase(MPO)transformelhydroquinoneenbenzoquinones.Cescompossont des effets propres, mais peuvent aussi entrer dans un cycle doxydo-rduc-tion conduisant lapparition dun stress oxydant, sauf sils sont dtoxiqus insituparlesNADPH-quinone-oxydorductases.Ilfautsoulignerqueleben-zneestunliganddurcepteurAhR,cercepteurtantparticulirementabondant dans les cellules prognitrices et ncessaire chez la souris lexpres-sion de la toxicit du benzne (Yoon et coll., 2002). Par ailleurs, le systmehmatopotiquecontientdesactivitsenzymatiquessusceptiblesdinverserleseffetsdesenzymesdephase2 commedessulfotransfrases.Limportancedumtabolismedubenznedanssatoxicitatsouligneparleseffetstoxiques de certains mtabolites (voir ci-dessous), et par ltude des polymor-phismes gntiques de certaines enzymes impliques dans le mtabolisme dubenzne(Lanetcoll.,2004).Eneffet,despolymorphismesdugneNQO1semblent accrotre la toxicit et la cancrognicit du benzne (tudes chezlhomme et dans des modles animaux) (Iskander et Jaiswal, 2005). De plus,des polymorphismes inactivateurs de la MPO semblent jouer un rle protec-teur.Commesouvent,ilestncessairedeconfirmercesobservationsdansplusieurstudesindpendantesavantdetirerdesconclusionsfermes,maiselles consolident limplication du mtabolisme dans la toxicit hmatologiqueet la cancrognicit du benzne.Effets gnotoxiquesCettepremirehypothseadtrerxaminetantdonnelafaiblemutagnicitdubenzneetdesesmtabolitesprincipaux.Cependant,dautreseffetsdesmtabolitesdubenznesurlADNonttrapports,notammentleurcapacitentranerdescassuresdelADN.CeteffetestAnalyse de la toxicit de quelques polluants25ANALYSE cohrent avec un certain nombre dobservations in vitro et in vivo. Ainsi, letestdescomtesquitestelaprsencedecassuresestclairementpositif.Dautre part, dans les leucmies lies lexposition au benzne, les transloca-tions chromosomiques sont trs frquentes (Smith, 1996). Ces translocationstouchent particulirement certains chromosomes et pourraient correspondre des sites de clivage privilgis. Un travail rcent sest intress aux sites decoupure au niveau du gne MLL, qui est susceptible dentraner des rarran-gements gniques. On observe parfois, mais moins souvent, des aneuplodieset des mutations.Cibles protiquesDe nombreux travaux ont t consacrs aux cibles protiques du benzne etdesesmtabolitespouvantexpliquerleurseffetssurlintgritdelADN.Les plus convaincants indiquent que la topoisomrase II pourrait tre inhibeparcertainsmtabolites,demanireanaloguecertainsagentsalkylantseux-mmes lorigine de leucmies (Eastmond et coll., 2005). Cette enzymemodifielatopologiedelADNet,aucoursdesoncyclecatalytique,elleentrane une coupure dun brin de lADN. Si des molcules interfrent aveccette activit, elles pourraient stabiliser cette coupure et conduire aux effetsgnotoxiques observs.Stress oxydantLe mtabolisme du benzne est associ lapparition dun stress oxydant quipourraitavoirdiversesorigines :cycledoxydo-rductiondesquinones/hydroquinones,activationdurcepteurAhRetinductiondecytochromesP450...(Hirabayashi,2005).Lestressoxydantpourraittreloriginedeseffets gnotoxiques observs.Effets cellulairesDestravauxrcentsindiquentdeseffetscontradictoiressurlapoptoseetlanoikis (dtachement des cellules de leur substrat). Cependant, la possibleinhibitiondelapoptosepourraitcontribuerauxeffetsleucmognesdubenzne(Vaughanetcoll.,2005).Dautrestravauxontmontruneffetdubenzneet/oudesesmtabolitessurlesinteractionscellulaires(RivedaletWitz,2005).Leseffetscellulairesdubenznesontconfortsparplusieursexpriencesdegnomiqueetdeprotomiquequimontrentunergulationdesgnesimpliqusdanslecyclecellulaireetlapoptose(Hirabayashi,2005 ; Smith et coll., 2005 ; Vermeulen et coll., 2005).Cancer et environnement26En rsum, lensemble de ces observations indique que les effets cancrognesdu benzne sont complexes et multiples. Nous pouvons proposer lhypothsesuivante :leseffetsdubenznedpendentdesonmtabolismehpatiquepuis de son mtabolisme dans les cellules prognitrices de la molle osseuse.Le rle activateur de la myloproxydase semble important puisquil conduit lapparition de quinone, la NQO1 tant plutt protectrice dans la mesureoellerduitcesquinones.Lesmtabolitessontsusceptiblesdentranerlacoupure de lADN dune part en inhibant la topoisomrase II et dautre partenprovoquantunstressoxydant.Certainsmtabolitesinhibentlapoptoseet perturbent le cycle cellulaire, soit en raison de leurs effets sur lADN soitpardeseffetspigntiques.CesdernierspourraienttrelislactivationdurcepteurAhRouaustressoxydant.Cemcanismecomplexeestcoh-rentaveclaplupartdesobservationsexprimentales,maisilsembleencoredifficiledehirarchiserlesdiffrentsvnements.Dansltatactueldesconnaissances, il parat peu probable que la toxicit du benzne soit associeunseulmtaboliteetunseulmcanisme,commecestlecaspourdautres polluants.Perturbateurs endocriniens : pesticides organochlors et autres xnostrognesLesorganochlorssontdesproduitsindustrielsaujourdhuiinterditsouenvoie de ltre mais qui persistent encore dans lenvironnement par leur stabi-litet/ouleuremploiillgal.Ilscomprennentlesbiphnylespolychlors(PCB,polychlorobiphnyles),despesticides(dichlorodiphnyl-trichloro-thane ou DDT, lindane, chlordane, dieldrine, mirex), ainsi que les polychlo-rodibenzo-p-dioxinesetpolychlorodibenzofuranes(PCDD/F)quisontdessous-produitsgnrslorsdediversprocessusindustrielsainsiquedurantlacombustiondedchets.Cescomposstrsstablessontsolublesdanslesgraisses, ce qui fait quils saccumulent dans les tissus adipeux de diffrentesespces. La bioamplification lie la chane alimentaire fait que les humainsquiconsommentlesespcesanimalessontdoncgalementexposs.Lesconcentrations augmentent avec lge et sont plus leves dans les lipides delorganisme,incluantleslipidessanguins,letissuadipeuxetleslipidesdulait maternel. Certains organochlors possdent des proprits strogniquesouanti-andrognestandisquedautresmontrentpluttdeseffetsanti-strogniques (Ayotte et coll., 1994 ; Key et Reeves, 1994 ; Adami et coll.,1995 ;SafeetZacharewski,1997 ;WolffetWeston,1997 ;LadenetHunter,1998 ;Calleetcoll.,2002 ;Mitraetcoll.,2004 ;Kortenkamp,2006). La notion deffet systmique est renforce par labsence de concentra-tion diffrentielle de ces produits dans le tissu mammaire cancreux (Ladenet Hunter, 1998).Analyse de la toxicit de quelques polluants27ANALYSE Nousvoqueronsultrieurementlecasdesdioxines.Danscettesection,nousdiscuteronsdespesticidesorganochlorsetdeleurrelationaveclescancershormono-dpendants.Lestestsbiologiquesfondssurdesrponsesutrinesmontrentqueleffetstrognedecessubstancesestcorrllaconstantedaffinit(Kd)pourlercepteurdesstrognes(ER)(Jordanetcoll.,1985 ;SafeetZacharewski,1997 ;Davidson,1998 ;Jaga,2000 ;MatthewsetZacharewski,2000 ;Snedeker,2001 ;Tapieroetcoll.,2002 ;Starek, 2003 ; Bretveld et coll., 2006). Ce mode daction est illustr dans lafigure 2.1.Ilenestdemmepourlesmtauxstrogniquescommelecadmium, prsent en milieu industriel et dans la fume de cigarettes (Stoicaetcoll.,2000 ;Johnsonetcoll.,2003 ;Nesatyyetcoll.,2006 ;Bramaetcoll.,2007).Lecadmiuminhibeenoutrelexpressiondusuppresseurdetumeur p53 (Meplan et coll., 1999). Il a t mis en cause dans les cancers dusein (Antila et coll., 1996 ; McElroy et coll., 2006) et de lovaire (Philipp etHughes, 1982).Figure 2.1 : Activation illgitime du rcepteur des strognes (daprs Massaadet Barouki, 1999)Le rcepteur des strognes (RE) activ par la liaison de son ligand, le -stradiol, va conduire lexpression degnes cibles en se liant des lments de rponse aux strognes (ERE) prsents au niveau du promoteur de cesgnes cibles et en y recrutant la machinerie de transcription. Les pesticides organochlors (endosulfan, toxaphne,o,pDDT, dieldrine) interagissent directement avec le RE et peuvent entrer en comptition avec le ligand naturel duRE, et conduire lexpression illgitime de gnes cibles.Outreleurseffetscellulairesdirects,lesxno-hormonespourraientaussiavoiruneffetauniveausystmiqueconduisantlaperturbationducon-trlehormonaldudveloppementdecertainsorganescommeletesticule.Ces molcules peuvent inhiber la scrtion des hormones hypophysaires parrtrocontrlesurlesrcepteursauxstrognesprsentsauniveaudeCancer et environnement28lhypothalamus(figure 2.2).Lactiondecesxnostrognesdurantlapriodecritiquedudveloppementftalcorrespondantlamorphogensetesticulaireconduitausyndromededysgnsietesticulaire.Eneffet,ilestadmis que loligospermie, le cancer du testicule, la cryptorchidie et lhypospa-dias soient les manifestations dun mme syndrome, le syndrome de dysgnsietesticulaire(SDT).LeSDTrsultedelaperturbationhormonaledupro-grammeembryonnairededveloppementdesgonadesdurantlavieftale.LeSDTseraitainsilesconsquencesduneexpositionanormaledesfacteurs environnementaux, des perturbateurs endocriniens, dont les actionsseraient probablement favorises par un terrain gntique particulier.Figure 2.2 : Inhibition de la scrtion des hormones hypophysaires FSH et LHpar les xnostrognes (daprs Massaad et Barouki, 1999)FSH : Follicle Stimulating Hormone ; LH : Luteinizing HormoneParlintermdiairedunrtrocontrlengatif,lesxnostrognesinhibentles scrtions hypophysaires de FSH (Follicle Stimulating Hormone) et de LH(Luteinizing Hormone).Ilexistedescompossnaturelseffetstrognique.Lesphytostrognesalimentaires sont essentiellement prsents dans les lgumineuses (gnistineet daidzine du soja) (Polkowski et Mazurek, 2000). Ils reprsentent 1 mg/kgdepoidsparjourchezladulteet5-8 mg/kgchezlesnourrissonssuitelaconsommationdeformuleslactesausoja(Setchelletcoll.,1997).Lesphytostrognes sont agonistes des ER et in vitro et in vivo chez lanimaletchezlhomme(Benassayagetcoll.,2002).Lagnistineapparatcommele chef de file des phytostrognes, de par son affinit significative pour ER(Kd = 100 nM), et sa proportion leve (65 %) dans les phytostrognes desoja. Cette affinit peut tre proccupante lorsquon sait que les taux plasma-XnostrognesHypophyseTesticulesFSHLHCellules de Sertoli Cellules de LeydigTestostrone- +- -+XnostrognesCellules de Sertoli Cellules de LeydigTestostroneAnalyse de la toxicit de quelques polluants29ANALYSE tiques de gnistine chez les enfants nourris au lait de soja sont 13 22 000fois suprieurs leur taux dstradiol circulant (Setchell et coll., 1998).Selon le travail pionnier de Lacassagne (Lacassagne, 1932), lexcs dstro-gnesestcapabledinduireledveloppementdetumeursetpasseulementde promouvoir la croissance de cancers prexistants du fait dun vnementpralable(Eisingeretcoll.,1999).CeteffetcancrognepourraitaussitresecondairelaperturbationdumtabolismehormonalprovoquparlemploidedosesmassivesdstrognesdanslesexpriencesdeLacassagneetdesescontemporains.Ilestgnralementadmisquelacancrogensestrogno-dpendanteestliellvationdestauxdhormonecirculantesecondaire un traitement pharmacologique ou toute autre cause jouant surceparamtre.Ainsilinductiondelaromataseoulinhibitiondesenzymesqui dgradent lstradiol peuvent conduire des effets cancrognes.Toujours en relation avec lide de concentration excessive, certains organo-chlors(dieldrine)sontdesinducteursenzymatiquesetpeuventdecefaitmodifierlesvoiesdebiotransformationdelstradiol,notammentla16-hydroxylation(SwanecketFishman,1988).Celaconduitlaformationdun mtabolite se liant de faon covalente au rcepteur des strognes, quipourrait prolonger laction du complexe strogne-rcepteur dans le noyau.Les xnostrognes, cumulatifs ou non, sont donc aussi susceptibles de jouerun rle prpondrant dans la rgulation de la prolifration cellulaire du tissumammaire.Hydrocarbures aromatiques polycycliques et/ou halognsEn1976,lexplosiondelusinedepesticidesICMESAdeSeveso(Italie)libra dans latmosphre de grandes quantits de dioxines dont la dioxine pro-totype,dite deSeveso :2,3,7,8-ttrachlorodibenzo-p-dioxine(TCDD).Cesdioxinesfurentgnresparlapyrolysedetrichlorophnols.Deuxcohortesonttdfiniespourassurerlasurveillancepidmiologiquedecette population qui fut svrement expose. Le groupe de Bertazzi mne descampagnes biennales depuis les annes 1980 (Bertazzi et coll., 1989). Ils ontobserv une modification du sex ratio en faveur des filles ainsi que des varia-tionsprogressivesdecertainsrisquesdepathologies(cancers,diabte)(Pesatorietcoll.,2003).LacohorteduSevesoWomensHealthStudycom-porte 981 femmes rsidantes des zones dexposition les plus contamines deSeveso et ges de moins de 40 ans au moment de laccident. Cette quipe adtectunlienentreexpositionauxdioxinesetrisquedecancerdusein(Eskenazietcoll.,2003).lasuitedecetaccident,denombreusestudesont explor le rle du rcepteur des arylhydrocarbures (AhR), qui est activCancer et environnement30nonseulementparlesarylhydrocarbures(benzo-a-pyrne,3-mthylcho-lanthrne,dimthyl-7,12-benzanthracne)maisaussiparleshydrocarbureshalognscommelesdioxinesetlesPCB,dansunevaritdemcanismesconduisantlaperturbationhormonaleetauxcancers.Lesauteursdestudes pidmiologiques restent encore prudents sur lexistence du lien entredioxinesetcancersetsonincidencesurlescancershumainsduseinoudelovaire (Kogevinas, 2001).Rcepteur des arylhydrocarburesLesarylhydrocarbures(Ah),lesPCBcoplanairesetlesdioxinesetfuranessontlesprincipauxligandsdurcepteurAhR.AhRreconnatplusde250 ligandsdont75dioxines,maisleligandnaturelresteinconnumalgrquelquesmolculescandidates(DenisonetNagy,2003).LesligandsAhRontuneaffinitpourAhRquivarieentre2-8 nM(dioxines)et10-20 nM(arylhydrocarbures) selon les espces (Collins et Marletta, 1984 ; Perdew etHollenback,1990).Uncertainnombredephytostrognessontdesanta-gonistesduAhRtelslagnistineouleresvratrol(Kd = 100 nM).Unmodulateurphysiologiqueantagonisteatidentifi,le7-oxocholestrol(Savouret et coll., 2001). AhR est cytoplasmique en labsence de ligand et ilnaaucuneanalogieaveclesrcepteursstrodiens.IlsecaractriseparundomaineN-terminalcomplexebHLH-PAS2,responsabledelaliaisonlADN, de lhtrodimrisation et de la liaison du ligand et des chaperonnes.Cedomainedfinitunefamilledetransactivateursquicomprend,outreAhR,sonpartenairedhtrodimrisationnuclaireARNT(Arylhydro-carbonReceptorNuclearTranslocator),lefacteurderponselhypoxieHIF1etlecoactivateurdesrcepteursstrodiensSRC-1(RowlandsetGustafsson,1997).LapartieC-terminaledurcepteurAhRcontientdesrgionstransactivatricesetunefonctionderpressiondelatranscription.AhRprsenteunerareaptitudeauxinteractionsavecdautresprotinestellesqueleschaperonnes(HSP90),lerpresseurspcifiqueAhRR,lercepteurdesstrognes,lecorpresseurSMRT,desfacteursetcofacteursdetranscriptionetdestyrosineskinases(CarlsonetPerdew,2002).Toutescesinteractionssontsusceptiblesdegnrerdeseffetsdeperturbationhormonale puisquelles concernent des voies de signalisation hormonale.Aprs interaction avec son ligand, AhR se libre des chaperonnes et le com-plexemigreducytoplasmeverslenoyau(figure 2.3).AhRsassocieavecARNTpourrgulerlexpressiondecertainsgnesenseliantlADNauniveaudesquencesdfinies,les Dioxin(ouXenobiotic)Responsive2. bHLH-PAS : domaine Basique/Hlice/boucle (Loop)/Hlice-domaine Per/ARNT/SimAnalyse de la toxicit de quelques polluants31ANALYSE Elements (DRE,XRE).CeslmentssontprsentsdanslasquencedesgnesciblescommelescytochromesP-450 1A(CYP1A1,monooxygnasesde phase I) ou les enzymes de la phase II de la dtoxification (gluthathione-S-transfrases, UDP glucuronyl transfrase).Figure 2.3 : Activation du rcepteur AhR par ses ligands (dioxine, hydrocarburesaromatiques) conduisant diffrents effets transcriptionnels ou interfrentielsMolcules chaperonnes : 90-kDa Heat Shock Protein (HSP90), Hepatitis B virus X-associated protein (XAP2), 23-kDaHeatShock Protein(p23) ;ER :rcepteurlstradiol ;ARNT :ArylHydrocarbonReceptorNuclearTranslocator ;CREB : cAMP Responsive Element Binding Protein ; SF-1 : Steroidogenic Factor-1 ; CBP : CREB Binding ProteinLe rle des protines induites par les dioxines dans la toxicit de ces derni-res est sans doute trs important. On a longtemps considr que le rcepteurAhRinduisaitprincipalementdesenzymesdumtabolismedesxnobioti-quesdanslecadredelarponsegniqueadaptativequisuitlaffluxdeARNTtcddtngcgtgtcddARNTAhRCREB SF-1HSP90XAP2P23HSP90XAP2P23AhRtcddCBPCYP1A1 CYP19, CYP1B1ARNTAhRtcddARNTAhRtcddARNTAhRtcddERcytoplasmenoyauGne-cibleARNTtcddtngcgtgtcddARNTAhRCREB SF-1HSP90XAP2P23HSP90XAP2P23HSP90XAP2P23AhRHSP90XAP2P23AhRtcddCBPCYP1A1 CYP19, CYP1B1ARNTAhRtcddARNTAhRtcddARNTAhRtcddARNTAhRtcddERcytoplasmenoyauGne-cibleCancer et environnement32xnobiotiquespotentiellementtoxiques.Parmicesderniresenzymes,lescytochromesP450delafamille1sontlesplusinduits.Or,cesenzymesgnrentdesEROlorsdeleurcyclecatalytiquecequipeutexpliquerunepartie de la toxicit de la dioxine (Barouki et Morel, 2001). Par ailleurs, cesenzymes mtabolisent dautres polluants comme des hydrocarbures aromati-quespolycycliques(HAP)quisontdebonsactivateursdurcepteurAhR.Or,certainsmtabolitesdesHAPsontparticulirementgnotoxiquesetcecipeutexpliquerunepartdeseffetscancrognesdesdioxineslorsquelles sont associes des HAP.Les travaux de toxicognomique rcents ont montr que les gnes des enzymesdumtabolismedesxnobiotiquestaientloindtrelesseulesciblesgniquesdurcepteurAhR(Fruehetcoll.,2001).Plusde150gnessontinduits ou rprims lorsque des cellules hpatiques humaines sont exposes ladioxine.Ilenestdemmepourlesmacrophageshumainsoulefoiedesouris (Ndiaye et coll., 2006 ; Tijet et coll., 2006). Parmi les gnes induits,certainspourraientavoirunintrtphysiopathologiquedanslecadreducancer.Plusieurscytokinessontinduitesetpourraientexpliquerleseffetsinflammatoires associs lexposition aux dioxines ou aux HAP (Lecureur etcoll.,2005).Plusieursprotinesimpliquesdanslecontrleducyclecellu-laire sont aussi des cibles du rcepteur AhR, mais il est difficile ce stade deconclurequantauxeffetsfinauxde ces rgulationspuisquecertaines decesprotinesfavorisentlacroissancealorsquedautresauraientpluttuneffetantiprolifratif(Marchandetcoll.,2005).Cetteambivalencedanslecon-trledelaprolifrationcellulaireestdailleursassezfrquentelorsquontudielesstresscellulairesquiontsouventlafoisdeseffetsproapoptoti-quesetdeseffetsprolifratifs.Certainsindiquentqueceseffetssontsansdoutelispuisquelapoptosedecellulessensiblespourraientfavoriserlaprolifrationdautrescellulesplusrsistantesauxeffetsproapoptotiques.Enfin, parmi les gnes induits, on trouve des gnes impliqus dans la mobi-lit et les interactions cellulaires (Diry et coll., 2006). Cette observation estimportantepuisquelinvasiontumoraleetlapparitiondemtastasesfontappelunemobilitetuneplasticitcellulairesaccrues.OnpeutfairelhypothsequelesligandsduAhRpourraientfavoriserlaprogressioncan-creuseenplusdestapesinitialesdelacancrogense.Cettepropositiondevrait tre teste.OutreleseffetsgniquesdurcepteurAhR,plusieursgroupesontmontrquil pouvait exercer ses effets en activant des cascades de signalisation diff-rentes.Ainsi,plusieurskinasessemblenttrelacibledecercepteur,commelap38kinaseetlaJNK(Weissetcoll.,2005 ;Diryetcoll.,2006).Dans le premier cas, lactivation est rapide et ne semble pas requrir linduc-tion de gnes alors que dans le deuxime, lactivation apparat avec un dlaicompatibleaveclinductiongnique.LakinaseSrcestaussiactiveparleAnalyse de la toxicit de quelques polluants33ANALYSE rcepteurAhR(BlankenshipetMatsumura,1997).Ceskinasessontimpli-ques dans des voies de stress cellulaire et il serait important dvaluer leurscontributions aux ef