Cancer du pancréas: Quelle chimio(thérapie) ciblée

Laetitia Dahan-Alcaraz CHU Timone

Oncologie Digestive Pôle Oncologie et Spécialités

Chimiothérapie Palliative

• AMM dans l’ADK pancréatique • Amélioration de la qualité de vie • Seule molécule dans cette indication pendant plusieurs années

1er auteur, année Traitement Nombre de

patients

Réponse

objective (%) Temps jusqu’à

progression (mois)

Survie globale (mois)

Burris, 1997 5FU bolus Gem

126 0 5

0,9 2,1

4,4 5,6*

Ducreux, 2002 5FU bolus 5FU-CDDP

207 0 12*

1,9 2,4

3,2 3,6

Berlin, 2002 Gem Gem-5FU bolus

327 6 7

2,2 3,4*

5,4 6,7

Collucci, 2002 Gem Gem-CDDP

107 9 26*

1,9 4,2*

4,6 6,9

Rocha Lima, 2004 Gem Gem-CPT11

360 4 16*

3,0 3,5

6,6 6,3

Oettle, 2005 Gem Gem-pemetrexed

565 7 15*

3,3 3,9

6,3 6,2

Louvet, 2005 Gem Gem-Oxali

313 16 27

3,7 5,8*

7,1 9,0

Cunningham, 2005 Gem Gem-Cap

533 7 18*

ND 6,0 7,4*

Stathopoulos, 2005 Gem Gem-CPT11

145 10 15

2,9 2,8

6,5 6,4

Abou-Alfa, 2006 Gem Gem-Exatecan

349 5 7

3,8 3,7

6,2 6,7

Heineman, 2006 Gem Gem-CDDP

195 8 10

2,5 4,6*

6,0 7,6

Herrmann, 2007 Gem Gem-Cap

319 7 15

3,3 3,9

7,2 8,4

T Conroy, 2010 Gem Folfirinox

342 9 32*

3,3 6,4*

6,8 11,1*

1er auteur, année Traitement Nombre de patients

Réponse

objective

(%)

T e m p s à

progression (mois)

Survie

globale (mois)

Bramhall, 2002 Gem Gem-Marimastat

239 16 11

2,9 3,5

5,4 5,4

Moore 2003 Gem BAY 12-9566

277 - -

3,5* 1,7

6,6* 3,7

Van Cutsem, 2004 Gem Gem-Tipifarnib

688 8 6

3,6 3,7

6,0 6,3

Moore, 2005 Gem Gem-Erlotinib

569 8,0 8,6

3,5 3,7

5,9 6,4*

Philip, 2010 Gem Gem-Cetuximab

745 7 8

3 3,4

5,9 6,3

Kindler, 2010 Gem Gem-Bevacizumab

535 10 13

2,9 3,8

5,9 5,8

Chimiothérapie Palliative 13 ans de phases III négatives…

Gem/CTX Gem/Beva

Gem/Tarceva

Philip et al. JCO 2010 Kindler et al. JCO 2010 Moore et al. JCO 2007

La déception des biothérapies…

…Fréquence de la mutation Kras

Mutation Kras et cancer du pancréas

• La mutation KRas1: 75 à 90% des ADK pancréatiques

• Lésions pré-cancéreuses précoces (Pan IN)

• Résistance thérapeutique

• Essai Baypan2 avec inhibiteur de Raf Kinase

1 Lohr et al. Neoplasie 2005 2 Gonçalves et al. soumis Clinical Cancer Research

Chimiothérapie Palliative

• ADK pancréatiques métastatiques • 342 patients inclus dans 48 centres français (171 par bras)

Chimiothérapie Palliative

Folfirinox Gemcitabine p

n (ITT) 171 171 Réponse objective 31,6% [24,7-39,1] 9,4% [5,4-14,7] <0,001 SG médiane 11,1 mois [9-13,1] 6,8 mois[5,5-7,6] <0,001 SSP médiane 6,4 mois [5,5-7,2] 3,3 mois [2,2-3,6] <0,001

Chimiothérapie Adjuvante

Chimiothérapie

Consensus International

Depuis 2005

Chimiothérapie adjuvante par 5FU

ESPAC 1

Neoptolemos JP, NEJM, 2004

• Février 1994- Juin 2000 • 11 pays • 237 DC/ 289 patients • Médiane de suivi: 47 mois

Chimiothérapie vs Pas de chimiothérapie:

Survie à 5 ans 21% vs 8% (p = 0,009)

Chimiothérapie adjuvante par Gemcitabine

R

GEM: 1000 mg/m² J1, J8, J15 /4 sem x 6 mois

Pas de traitement adjuvant n= 368 R0 / R1

CONKO-001: Résultats

Survie sans progression: 13.4 vs 6.9 mois

p < 0,001

Survie globale: 22.8 vs 20.2 mois

p = 0,05

Gemcitabine Observation p

n (ITT) 179 175

SSP médiane SSP à 3 ans SSP à 5 ans

13,4 mois 23,5% 16%

6,9 mois 8,5% 6,5%

< 0,001

SG médiane SG à 3 ans SG à 5 ans

22,8 mois 36,5% 21%

20,2 mois 19,5%

9%

0,005

CONKO-001: Résultats finaux

P. Neuhaus ASCO 2008, LBA # 4504

CONKO-001: Résultats

Chimiothérapie adjuvante

5FU ou gemcitabine?

ESPAC 3

R

FU-FA x 6 mois

Gemcitabine x 6 mois

AF 20 mg/m2 + 5FU bolus 425 mg/m2 J1-5, J1=J28

GEM 1000 mg/m2 J1,8,15, J1=J28

• ADK pancréatique ou ampullome • Résection curative • Stratification R0 vs R1 et selon le pays • <8 semaines après la chirurgie

• 1088 patients inclus • 16 pays • R1: 35% dans chaque bras

FU-FA Gemcitabine p

n (ITT) 551 537 SSP médiane 14,1 mois [12,5-15,3] 14,3 mois [13,5-15,6] 0,53 SG médiane 23 mois [21,1-25] 23,6 mois [21,4-26,4] 0,39

Traitement à la carte: quel prélèvement pour quelle

chimio?

Chimiothérapie des ADK pancréatiques

• 2 molécules clefs: 5FU et gemcitabine… • Que faire en adjuvant… L’ère du traitement

à la carte

Adénocarcinome pancréatique

Facteurs prédictifs de réponse à la gemcitabine

Inhibition synthèse ADN

Gemcitabine: mécanisme d’action

. Pénétration intracellulaire . hENT1 . hCNT 3

. Activation . dCK

Nucleoside Phosphate Kinase

. Inactivation . CDA

DCTD 5’-NT

. Action Inhibition synthèse ADN Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1)

Human concentrative nucleoside transporter 1 (hCNT1) Human concentrative nucleoside transporter 2 (hCNT2) Human concentrative nucleoside transporter 3 (hCNT3)

Gemcitabine et transporteurs nucléosidiques

• Analyse rétrospective sur PIECE HISTOLOGIQUE chez 102 patients • Extraction d’ARN tumoraux et analyse par PCR • ADK pancréatiques traités en adjuvant ou en palliatif par Gemcitabine

• L’expression du gène hENT1 est corrélée à la survie des patients traités par gemcitabine

RTOG 9704: Expression hENT1 corrélée à la survie globale

Farell JJ, et al. Gastroenterology 2009

• RTOG 9704: 538 patients randomisés • TMA: 229 tumeurs (107 Gem, 91 5FU) • IHC hENT1: marquage absent, faible ou élevé

5FU (3 sem) – 5FU+RT – 5FU (12 sem) RANDOM I S A T I ON

Gem (3 sem) – 5FU+XRT – Gem (12 sem)

Cancer pancréas réséqués (N=538*)

Stratification :

•  N0/N+

•  Diamètre tumeur ( < 3 cm vs ≥ 3 cm)

•  R0 / R1 / ?

5-FU IVSE: 250 mg/m²/j Gemcitabine : 1000 mg/m²/30min / sem

RT : 50.4 gy, Fx 1.8 gy

(n=230)

(n=221)

RTOG 9704: Expression hENT1 corrélée à la survie globale

Farell JJ, et al. Gastroenterology 2009

• 45 ADK pancréas réséqués • Gem/RT post opératoire • IHC: hENT1 et hCNT 3

hENT1 faible hENT1 élevé p

SG SSP

13,3 mois 8,4 mois

Non atteinte 46,8 mois

0,0001

hCNT3 faible hCNT3 élevé 0,95

SG SSP

12,6 mois 8,6 mois

Non atteinte 23,5 mois

0,02

Time (months)

726660544842363024181260

Cumu

lative

Surv

ival

1,00

,75

,50

,25

0,00

Survie globale

DFS (months)

6050403020100

Cumu

lative

Survi

val

1,00

,75

,50

,25

0,00

Survie sans progression

Combinaisons Survie sans progression Survie globale HR IC 95% p Médiane

(mois) HR IC 95% p Médiane (mois)

hENT1 0, tout dCK n=36 1 8,9 1 20,3 hENT1 +, tout dCK n=106 0,37 0,22-0,62 <0,001 13,1 0,25 0,14-0,45 <0,001 28,9 hENT1 ++ et dCK 0 n=22 0,30 0,14-0,63 <0,001 15,1 0,17 0,08-0,39 <0,001 33,6 hENT1 ++ et dCK ++ n=69 0,12 0,06-0,23 <0,001 36,2 0,10 0,05-0,19 <0,001 61,4

Marechal et al. Gastroenterology 2012

Analyse combinée hENT1 et dCK

Gemcitabine et Cytidine Déaminase (CDA)

• Expression du gène • Expression protéique • Activité enzymatique • Polymorphismes génétiques: 79A>C; 208G>A; 435C>T

TOXICITES REPONSE

Gemcitabine et Cytidine Déaminase (CDA)

• Expression du gène • Expression protéique • Activité enzymatique • Polymorphismes génétiques: 79A>C; 208G>A; 435C>T

TOXICITES REPONSE

Chez l’animal

Les souris rendues déficitaires en CDA ont une AUC multipliée 2.6

Ciccolini J & Dahan L et al JCO 2009

Toxicité •  130 pts traités par gemcitabine

(monothérapie: 64; combinaison: 66) déficit en CDA correlé à la toxicité Gr.3-4 précoce ( 1 vs 3.9 u/mg - p<.001)1

•  Pas de corrélation génotype/phénotype

Chez le patient

Gemcitabine et Cytidine Déaminase (CDA)

• Expression du gène • Expression protéique • Activité enzymatique • Polymorphismes génétiques: 79A>C; 208G>A; 435C>T

TOXICITES REPONSE

1Dahan L et al. ASCO GI, 2010

Réponse Extensif n = 8

Non extensif n = 32

p

RO 1 (12,5%) 5 (15,5%)

0,001 SD 1 (12,5%) 22 (69%) PD 6 (75%) 5 (15,5%)

Réponse •  40 ADK pancréatiques avancés traités par Gem •  les patients “extensifs” pour la CDA ont plus souvent une progression tumorale

Patients avec progression Patients stables + Patients répondants0

2

4

6

8

10

12

14

16

CDA

activ

ity (U

/mg)

PD SD+RO

PHARMACOGÉNÉTIQUE DE LA GEMCITABINE : ÉTUDE DE L’IMPACT DU POLYMORPHISME GÉNÉTIQUE DE LA

CYTIDINE DÉAMINASE (CDA) SUR LA TOXICITÉ ET L’EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE DANS LES

ADÉNOCARCINOMES PANCRÉATIQUES RÉSÉQUÉS

Objectif principal : Impact du statut CDA sur la survenue d’une toxicité sévère (grade 3-4) hématologique précoce (lors des 2 premiers cycles) induite par la gemcitabine Objectifs secondaires : - impact du statut CDA sur la toxicité sévère (grade 3-4) non

hématologique et hématologique - impact du statut CDA sur la survie globale, sur la pharmacocinétique de la gemcitabine et le ratio gemcitabine/dFdU - étude génotype à phénotype sur le gène CDA, - recherche de nouvelles mutations et d’évènements épigénétiques

Déroulement: 2 prélèvements sanguins avant la 1ère cure:

1 tube EDTA de 10mL à envoyer par DHL 1 tube sec de 5mL centrifugé dans les 10 heures, puis stocké à -20°C

Optionnel: étude pharmacocinétique (4 tubes à envoyer par DHL)

120 patients Promotion FFCD

FFCD 1004 – CDA PANCREAS

SMAD 4 = 1 SMAD 4 = 0

Pas de gemcitabine si: -Faible expression IHC de hENT1

- Activité CDA élevée - Forte expression de Smad 4

Et le 5FU, la capécitabine…

5FU et Capécitabine: mécanisme d’action…

Synthèse d’ADN

Capécitabine

5’DFDR

CE

5’DFCR

CDA

5’DFUR

5FU

TS (thymidine synthétase)

dUMP dTMP

TP (thymidine phosphorylase)

5FU

TP (thymidine phosphorylase)

FdUMP

DPD

5FUH2

F β Alanine

•  132 patients présentant un ADK Pancréatique

•  CT adjuvante par 5 FU •  IHC pour la TS

- 83 avec TS élevée (63%) - 49 avec TS basse(37%)

Survie globale 18,9 mois vs 11,2

P = 0,001

TS élevée

TS basse

Survie globale 19 mois vs 18,9

P = 0,92

•  106 patients présentant un ADK Pancréatique •  72 reçoivent une CT adjuvante par S1 •  IHC pour l’expression intratumorale de DPD

L’expression intratumorale de DPD est un facteur prédictif d’efficacité du S1 en adjuvant

Pas de 5FU si: -Faible expression IHC de la TS

- Activité DPD élevée

Perspectives…Traitement à la carte

Cancer du pancréas opéré CT adjuvante

Etude sur la tumeur: -hENT1, hCNT3 -TS, TP -SMAD 4

Etude sur le patient: -CDA -DPD

Traitement à la carte…

Perspectives…Gemcitabine liposomale

Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) Human concentrative nucleoside transporter 1 (hCNT1) Human concentrative nucleoside transporter 2 (hCNT2) Human concentrative nucleoside transporter 3 (hCNT3)

GEMCITABINE dFdC

(difluorodéoxycytidine)

dFdC

dFdCDP

dFdCTP

dFdCMP

dCK (déoxycytidine kinase)

Nucléoside monophosphate kinase

Nucléoside diphosphate kinase

Synthèse d’ADN

dFdU (difluorodéoxyuridine)

CDA

Ribonucléotide réductase

DCTD (déoxycytidilate déaminase)

dFdUMP

•  Gemcitabine modifiée hydrophobe

•  Pénétration dans la cellule sans transporteur

•  Essai Clovis…

Transporteurs nucléosidiques: hENT1, hCNT1, hCNT2, hCNT3

Perspectives…Nab-Paclitaxel

130 nm1,2

1.  Desai et al. SABCS. 2004 [Abstract 1071]. 2.  Kratz et al. J Control Release 2008 3.  Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem 1985 4.  Desai. Drug Delivery Report 2008 5.  Paal et al. Eur J Biochem 2001

Albumine

Paclitaxel

Complexe nab-Paclitaxel

Molécule individuelle nab-Paclitaxel

4-14 nm 3,4

•  Une molécule d’albumine peut fixer jusqu’à 6 ou 7 molécules de paclitaxel5

•  Efficace en pré-clinique dans les tumeurs sur-exprimant SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cystein)

Perspectives…Nab-Paclitaxel et SPARC

•  SPARC est une protéine de liaison du calcium qui interagit avec la matrice extra-cellulaire

•  Influence la migration cellulaire, l’adhésion à la matrice, l’angiogénèse et le remodelage tissulaire

•  SPARC exprimé dans les fibroblastes péri-tumoraux •  SPARC surexprimé dans 30 à 70% des ADK pancréatiques1

•  Surexpression stromale de SPARC: facteur de pronostic péjoratif •  Accumulation de l’albumine médiée par SPARC (forte affinité pour l’albumine) 2, 3, 4

1. Infante JR, J Clin Oncol 2007 2. Trieu et al. SKCC 2007 3. Kratz et al. J Control Release 2008 4. Sage et al. J Biol Chem 1994

Perspectives…Nab-Paclitaxel

•  44 patients traités par Nab-Paclitaxel et gemcitabine

•  Expression stromale de SPARC prédictif de survie des patients recevant la combinaison thérapeutique

•  Phase III en cours

Perspectives…Les biothérapies

Même combat que dans le cancer colorectal… …Trouver des molécules efficaces en cas de mutation Kras