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Session 3 : Cancers hépato-bilio-pancréatiques cancer du pancréas : traitements des formes avancées et

perspectives Cindy NEUZILLET

Cours intensif de cancérologie digestiveBGDO - FFCD20 & 21 mai 2021

Cancer du pancréasTraitements des formes avancées et

perspectives

Cours Intensif FFCD‐BGDOCindy NEUZILLET

MCU‐PH, Institut Curie, Saint‐CloudUniversité Versailles Saint‐Quentin, Université Paris‐Saclay

Liens d’intérêt

• Servier• OSE Immunotherapeutics• Roche • AstraZeneca• Bristol‐Myers Squibb• Amgen • Merck• MSD • Novartis • Incyte• Baxter• Nutricia• Fresenius Kabi

Cindy NEUZILLET, Institut Curie, Saint Cloud

1




Quelles sont les affirmations vraies ?

A. Le traitement de maintenance par LV5FU2 est une option après 12 cures de

FOLFIRINOX

B. Il n’y a pas de thérapie ciblée validée pour le traitement des cancers du pancréas

avancé

C. L’immunothérapie a fait la preuve de son efficacité dans les cancer du pancréas

D. Les bactéries intra‐tumorales pourraient jouer un rôle dans la résistance à la

gemcitabine

E. L’anticoagulation préventive systématique est recommandée chez les patients

ambulatoires traités par chimiothérapie

2

QCM

Plan

I. Maintenance et séquence

II. Profil moléculaire

III. Ciblage du métabolisme

IV. Ciblage du stroma

V. Soins de support

VI. Synthèse / Actualisation TNCD 2021

3

Cellule tumorale

Microenvironnement

Hôte




Adénocarcinome du pancréas avancé : 1ère ligne

1997 2007 2011 2013 20161997 2007 2011 2013 2016

Gemcitabine

N=126Pancréas LA ou M+

Supériorité la Gem Bénéfice clinique : 23,8% vs 4,8%, p=0,0022

Etude randomiséeGemcitabine

(1,000 mg/m2 hebdo pour 7 sem./8 puis 3 sem./4)

vs 5FU (600 mg/m2 hebdo)

Burris et al, J Clin Oncol 1997

HISTORIQUE

4

Neuzillet et al, Pharmacol Ther 2017

1997 2007 2011 2013 20161997 2007 2011 2013 2016

Gemcitabine Gem + erlotinib

Doublets Gem + X

Moore et al, J Clin Oncol 2007

Phase III Gem + erlotinib vs Gem

N=569Pancréas LA ou M+

Bénéfice de survie = 10 jours en mOS« statistically significant … but clinically relevant ? »


HISTORIQUE

5





1997 2007 2011 2013 20161997 2007 2011 2013 2016

Gemcitabine Gem + erlotinib FOLFIRINOX

Doublets Gem + X Gem + nab‐P

Conroy et al, N Engl J Med 2011

Phase III N=342 Pancréas M+, vs Gem

Von Hoff et al, N Engl J Med 2013

Phase III N=861 Pancréas M+, vs Gem

mSG : 11,4 vs 6,8 mois, p<0,001

mSG : 8,5 vs 6,7 mois, p<0,001

1 h 30

2 h

2 h 46 h

Oxaliplatin 85 mg/m2

Irinotecan 180 mg/m2

Leucovorin 400 mg/m2

Continuous 5-FU 2.400 mg/m2

Bolus 5-FU 400 mg/m2

q2wks 1 h 30

2 h

2 h 46 h

Oxaliplatin 85 mg/m2

Irinotecan 180 mg/m2

Leucovorin 400 mg/m2

Continuous 5-FU 2.400 mg/m2

Bolus 5-FU 400 mg/m2

q2wks

mFOLFIRINOX

Kim et al., Adv Ther 2018

HISTORIQUE

6

FOLFIRINOX Gemcitabine/nab‐paclitaxel

Population

N 342 861

Régions France Amérique du Nord, Europe, Australie

Performance status ECOG PS 0: 38%ECOG PS 1: 62%

KPS 90‐100: 60%KPS 70‐80: 39%

Age < 76 y ≥ 65 y: 42%

Localisation : tête 38% 43%

Efficacité

mSG (HR vs Gem) 11,1 mois (HR 0,57) 8,5 mois (HR 0,72)

mSSP (HR vs Gem) 6,4 mois (HR 0,47) 5,5 mois (HR 0,69)

ORR 32% 23%

Toxicités Grade 3‐4

Fatigue 24% 17%

Neutropénie (NF) 46% (5,4%) 38% (3%)

Neuropathie 9% 17%

25% des patients25% des patients 45% des patients45% des patients

1997 2007 2011 2013 20161997 2007 2011 2013 2016

Gemcitabine Gem + erlotinib FOLFIRINOX

Doublets Gem + X Gem + nab‐P

3 5‐6 9‐11

Survie Globale (mois)

Soins de supportexclusifs

Gemcitabine

PS 3‐4PS 2 ET/OU bilirubine > 1,5 LSNET/OU comorbidités limitantes

PS 0‐1 ET bilirubine < 1,5 LSN

FOLFIRINOX(ou mFOLFIRINOX)

Gemcitabineplus nab‐paclitaxel Option : Gem plus nab‐paclitaxel

si AEG en rapport avec le volume tumoral important

ou

1ère ligne

ESMO Guidelines 2015 / TNCD 2018


HISTORIQUE

7




FOLFIRINOX : dé‐escalade

8

Etude PRODIGE 35 PANOPTIMOX

MAINTENANCE

Traitement séquentiel Nal‐Iri + 5‐FU/LV et GemcitabineNabPaclitaxel

Adénocarcinome du pancréas métastatique : Séquence(s) optimale(s) de traitement9

R

Bras A (bras expérimental) : Alternance tous les 2 mois Nal‐Iri + 5‐FU/LV et Gemcitabine NabPaclitaxel

Bras B (bras expérimental) : Nal‐Iri + 5‐FU/LV

Bras C (bras de référence) : Nab‐Paclitaxel + Gemcitabine

Nal‐Iri: 80 mg/m2 IV pendant 90 minutesLeucovorine: 400 mg/m2 IV de pendant 30 minutes5‐FU: 2 400 mg/m2 IV pendant 46 heures

Nab‐Paclitaxel:125 mg/m² pendant 30 minutesGemcitabine:1 000 mg/m² pendant 90 minutes

Nal‐Iri: 80 mg/m2 IV pendant 90 minutesLeucovorine: 400 mg/m2 IV de pendant 30 minutes5‐FU: 2 400 mg/m2 IV pendant 46 heures

Nab‐Paclitaxel:125 mg/m² pendant 30 minutesGemcitabine:1 000 mg/m² pendant 90 minutes

Clinicaltrial.gov identifier NCT03693677

Nal‐Iri, Irinotecan nanoliposomal

SÉQUENTIEL




Mutation germinale BRCA1/2

Waddell et al, Nature 2015

Gourley et al., J Clin Oncol, 2019

Kaufman et al, J Clin Oncol 2014 10

MAINTENANCE

AP avec gBRCAseulement 5%‐7% des patientsavec/sans histoire familiale

AP avec gBRCAseulement 5%‐7% des patientsavec/sans histoire familiale

Etude POLO

Golan et al., N Engl J Med 2019

ASCO 2019Phase III

N=3315 screenés pour inclure 154

AMM FDA et EMA (en France : post ATU) … mais limitée aux BRCA germinaux11

Mutation germinale BRCA1/2MAINTENANCE




BRCAness somatique Etude PRODIGE MAZEPPA (PI: P. Hammel)

Induction mFOLFIRINOX

Gene mutation analysis: BRCA, KRAS, EGFR, HER2, ATM, PALB2, RAD51..

BRCAness profile

KRAS-mutated

no BRCAness profile

KRAS wild-type

Arm C FOLFIRI until PD

Arm B Durvalumab

+Selumetinib until PD*

Arm A Olaparib until PD

Patients with controlled disease after 4 months of treatment

Randomization 2:1

Exclusion

FOLFIRI until PD**

No germinal mutation

Germinal mutation

Oncogenetic consultation

Germinal analysis

Inclusion Exclusion

Pre‐study treatment (inclusion criterion)

MAZEPPA Study treatment

Singhi et al., Gastroenterology 2019Jusqu’à 15%‐17%

des APJusqu’à 15%‐17%

des AP

12

MAINTENANCE

Adénocarcinome du pancréas métastatique L2 après gemcitabine en L1

13

A base d’oxaliplatineA base

d’irinotécan

mSG : 6,1 vs 4,2 mois, p=0,012

Etude NAPOLI‐1 Phase III – N=417, post‐Gem

5FU/AF vs Nal‐IRI

vs 5FU/AF + Nal‐IRI

Wang‐Gillam et al, Lancet 2016

2ème LIGNE

Macarulla at al, Pancreas 2020

En L1 : Phase III – NAPOLI‐3Nalirinox vs. gemcitabine nab‐paclitaxel

NCT04083235




Adénocarcinome du pancréas métastatique L2 après FOLFIRINOX en L1

14 Portal et al., Br J Cancer 2015

2ème LIGNE

Adénocarcinome du pancréas métastatiqueAlgorithme TNCD

15

Essai thérapeutique ou

Chimiothérapie

à base de gemcitabineGemcitabine

Gem plus taxane

Essai thérapeutique ou

Chimiothérapie

à base de 5FUFOLFOX

FOLFIRI ou LV5FU2 plus nal‐IRIFOLFIRINOX

Soins de supportexclusifs

Gemcitabine

PS 3‐4PS 2 et/ou bilirubine > 1,5 LSNet/ou comorbidités limitantes

PS 0‐1 et bilirubine < 1,5 N

FOLFIRINOX Gemcitabineplus nab‐paclitaxel

Ou essai thérapeutique

Option : Gem plus nab‐paclitaxel si AEG en rapport avec le volume

tumoral important

ou

1ère ligne

A progression ‐ si PS 0‐1 : 2ème ligne

LSN : limite supérieure de la valeur normale

PS 3‐4PS 2

Soins de supports exclusifs

Gemcitabine ou 5FU monothérapie

Phase III PRODIGE GEMPAX terminéeL2 après échec FOLFIRINOX

GEM‐TAXOL vs GEM (PI : C. de la Fouchardière)

Phase III PRODIGE GEMFOXL1 M+ pts fragiles (PS2 ; âge ≥ 75 ans)FOLFOX vs GEM (PI : J.B. Bachet)

2ème LIGNE




Adénocarcinome du pancréas métastatiqueSéquence

16

SÉQUENCE

Taieb et al., ESMO Open 2020

Classifications moléculairesValeur prédictive ?

Collisson

Moffitt

Bailey

2 sous‐types tumoraux« classical » vs.

« basal »

2 sous‐types tumoraux« classical » vs.

« basal »

Étude COMPASS (N=195 RNAseq)mFFX GnP

O’Kane et al., Clin Cancer Res 2020

Pas pour la routine en 202117

BIOMARQUEURS




Classifications moléculaires

Étude négativeGalunisertib

Étude négativeGalunisertib

Ryan et al., N Engl J Med 2014Jones et al., Science 200818

Sensibilité aux platines& PARPi(BRCA1/2)

Sensibilité aux platines& PARPi(BRCA1/2)

BIOMARQUEURS

Lowery et al., Clin Cancer Res 2017Neuzillet et al., Pharmacol Ther 2017

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

An angiogenic mAb and MKI in 1st‐line aPDAC

Erlo nib in 1st‐line aPDAC

mTOR inhibitors

Key: Posi ve study

Nega ve study

Cetux in 1st‐line aPDAC

Lapa nib in aPDAC

Trastuzumab in HER2+ aPDAC

MEK inhibitors

PDAC

An ‐IGF1R mAb and An ‐HGF/MET

Échec de toutes les thérapies ciblées dans l’AP chez des patients non sélectionnés

(sauf erlotinib mais avec bénéfice de SG médiane = 10 jours…)

Échec de toutes les thérapies ciblées dans l’AP chez des patients non sélectionnés

(sauf erlotinib mais avec bénéfice de SG médiane = 10 jours…)

19

Thérapies ciblées dans l’APImpact clinique ?

THÉRAPIES CIBLÉES




Cibler KRAS ? Mutation KRASG12C

PDAC with KRASG12C

1‐2%PDAC with KRASG12C

1‐2%

Canon et al., Nature 2019

Essai clinique : NCT03600883

20

THÉRAPIES CIBLÉES

Adénocarcinome du pancréas métastatique : Séquence(s)

optimale(s) de traitement21

BRAFV600E

NCT04390243

NTRK : AMM FDA et EMA larotrectinib mais non remboursé

NRG1 : essais cliniques EGFR/HER2 TKI (ex. : afatinib), HER2/HER3 mAbs (ex. : MCLA‐128)

Autres fusions : ALK, RET, FGFR, ROS1…

KRASWT

5%‐10%KRASWT

5%‐10%

Singhi et al., Gastroenterology 2019

ADK pancréatique KRAS wild‐typeTHÉRAPIES CIBLÉES




Le et al., N Engl J Med 2015 ; Science 2017

KEYNOTE 158 et 164 Diaz et al., ESMO 2019, abs 1174O

0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 7 3 0 3 3 3 6

Time (months)

OS (

%)

1 0 0

8 0

6 0

4 0

2 0

0

9 0

7 0

5 0

3 0

1 0

Median ( 9 5 % CI ) , m o

4 ,0 ( 2 ,1 - 9 ,8 )

Pancreat ic

No. a t r isk

2 2 1 5 8 8 5 4 3 2 1 1 1 1 0

Pancreatic Cancer

22

Immunothérapie : MSITHÉRAPIES CIBLÉES

Pishvaian et al., Lancet Oncol 2020

Nouvelles thérapies ciblées dans l’AP Impact clinique ?

MSI, BRCAness et fusions

MSI, BRCAness et fusions

23

THÉRAPIES CIBLÉES




Proposition d’algorithme

Patient avec AP localement avancé/M+fit pour FOLFIRINOX/essai clinique, avec ou sans histoire familiale

1) Sang : BRCA1/2 circulant (germinal) + oncogénétique si CaPaFa

2) Tumeur (archive ± rebiopsie) : MSI (IHC/PCR)

Mutation KRAS (DNA)

KRASmut

KRASG12C

Autre KRASmut5) Panel NGS large(500 gènes, incluant

BRCAness somatique et TMB)

PARPi

Anti‐PD1 / Essais cliniques

Essai clinique (fermé)KRASWT

3) Transcrits de fusion(RNA panel)

NTRK

NRG1, RET, ALK, ROS1, FGFR… Essais cliniques

TRKi

Négative

Total Pts avec altérations ciblables~10%

Total Pts avec altérations ciblables~10%

THÉRAPIES CIBLÉES

< 60 ans ou cinétique lente

24

Cibler le métabolisme

Cohen et al., Oncotarget 2015 Yeh et al., J Clin Oncol 2015

NEGA

TIVE

NEGA

TIVE

Alistar et al., Lancet Oncol 2017

ORR: 61%

Hammel et al., ESMO 2017

TRIBECA‐1 NCT03665441

Phase III

AVENGER 500 NCT03504423

Phase III

25

NOUVELLES STRATÉGIES




Ryan et al., N Engl J Med 2014Philip et al., Gastroenterology 2013

(or caerulein, lipopolysaccharide, high CCK)

26

Cibler le microenvironementNOUVELLES STRATÉGIES

CancerCancer

Stroma

Stroma

Pictures: J. Cros

Synthèse microenvironnement immunitairePourquoi les immunothérapies sont‐elles inefficaces ?

27


Stroma densePression interstitielle élevée

Infiltration par cellules immunosuppressivesM2 macs, T reg, MDSC

La majorité des ADK Pancréatiques sont des tumeurs « froides »Résistantes aux anti‐PD1 en monothérapie

1‐ Faibleimmunogénicité

2‐ Faible infiltration en lymphocytes T

3‐ Faible activité des lymphocytes T

Exclusion et anergie des lymphocytes T

Hypoxie

CytokinesTGFβ+++

IL‐6CSF1…

+ Exosomes(PD‐L1, TGFβ)

Alexandrov et al., Nature 2013Schumacher et al., Science 2015

Von Hoff et al., Cancer Cell 2009




TEDOPaM ‐ PRODIGE 63Immunothérapie par TEDOPI (OSE2101) ± nivolumab en maintenance

Partenaire : OSE Immunotherapeutics ; Promoteur : GERCOR ; PI : C. Neuzillet

R

ADK Pancréas LA ou M+ HLA‐A2 PS 0‐1 SD/PR/CR sous L1

FOLFIRINOX

FOLFIRINOX8 cycles

FOLFIRINOX8 cycles

Phase IIRN=156

Objectif principal : OS à 12 moisH0 ≤ 25%/H1 ≥ 50%, α = 2,5%, β = 10%DDC en critère secondaire+ Analyses translationnelles+++ (tumeur et sang)

Inclusion après le FOLFIRINOX

Stratification :‐ centre, ‐ stade (LA vs M+),‐Meilleure réponse à la chimio. d’induction (SD vs PR/CR).

TEDOPI (J1)(n=52)

TEDOPI (J1)(n=52)

Nivolumab (J1) plus TEDOPI (J2) (n=52)Nivolumab (J1) plus TEDOPI (J2) (n=52)

Bras contrôle – Bras A

Bras expérimentauxBras B

Bras C

FOLFIRI(n=52)FOLFIRI(n=52)

Reprise du FOLFIRI à progression




1:1:1

Analyse intermédiaire après inclusion de 60 pts (n=20/bras)Monitoring semi‐continu de la toxicité (Pocock)

28

PANCRÉAS

Jacobetz et al, Gut 2013

Phase IIR HALO‐109‐202 Hingorani et al., ASCO 2017

HA‐High patientsSSP: 9.,2 vs 5,2 mois, HR 0.51 ; p = 0.048SG (exploratoire) : 11,5 vs 8,5 mois, HR 0.96, NS

Phase III HALO‐301NCT2715804

29

Cibler la matrice extracellulaireNOUVELLES STRATÉGIES




Cibler les CAFs ?

Délétion Hhdifférenciation, vascularisation, prolifération

Délétion αSMAdifférenciation, EMT/stem cells, hypoxie, Treg

ECM composi+ on, extracellular vesicles,

metabolism, epigene+ cs, soluble factors

Ac+ vated PSC = CAF

PDAC tumour cell

↑ Prolifera) on ↑ Migra) on ↑ ECM

produc) on

↑ Prolifera) on ↓ Apoptosis ↑ Invasion/metastasis

Growth factors, cytokines

Hypoxia

αSMA+

Immune cells ↑ Immunosuppressive cells

↓ Effector T cell

Endothelial cells

↓ Tumour perfusion

Glial cells

Neural remodelling

30


Nat Rev Cancer 2016

Helms et al., Cancer Discov 2020

« Bons » vs. « mauvais » CAFs

Geller et al., Science 2017

31

Thomas & Jobin, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2020

Rôle du microbiote ?





Védie et al., Presse Med 2019Hilmi et al., Pharmacol Ther 2019

Soins de support : toujours plus !

32

SOINS DE SUPPORT

TNCD 2020 – Nutrition et APA

Soins de support Dénutrition / sarcopénie

PERTE DE CHANCE !!

• Impact sur la qualité de vie

• Impact sur la survie

• Augmentation du risque de complications post‐opératoires

• Augmentation du risque de toxicités de la chimio/radiottt

• Augmentation du risque d’infections nosocomiales

• Augmentation des coûts des soins

• Diminution de l’efficacité des traitements

Hilmi et al., Pharmacol Ther 2018

Bundred et al., HBP 2019

Basile et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2019

Mintziras et al., Int J Surg 2018; Tan et al., Clin Cancer Res 2009

Essais cliniques :APACaP ‐ NCT02184663

APACaPOp ‐ NCT03400072 33

SOINS DE SUPPORT




Algorithme TNCD

TNCD AP LOCALEMENT AVANCE 2018

Adénocarcinome du pancréas localement avancé

PS 0‐2 / Eligible pour chimiothérapie ?

Essai thérapeu que Gemcitabine Op on : FOLFIRINOX ou gemcitabine plus nab‐paclitaxel

Chimiothérapie

Oui Non Soins de support exclusifs

Tumeur contrôlée

Progression

PS 0‐1

PS ≥ 2 Soins de support exclusifs

Chimiothérapie 2ème ligne

(ou reprise 1ère ligne si progression après radiothérapie

et intervalle ≥ 6 mois)

Poursuite chimiothérapie

Op on : Chimioradiothérapie

(LAP07)

Tumeur jugée résécable

Pause

Tumeur contrôlée

Chirurgie

PRODIGE 4/ACCORD 11 et MPACTMéta‐analyse LA : Suker et al, Lancet Oncol 2016

34

LOCALEMENT AVANCÉ

Phase III PRODIGE 29 NEOPANFOLFIRINOX vs GEM (PI : M. Ducreux)

Meilleur contrôle local

Délai plus long avant reprise d'un traitement

Négative mais…

TNCD 2021Nouveautés intégrées…

• Maintenance LV5FU2 (option)

• Olaparib en maintenance si mutation germinale

BRCA1/2

• 5FU nal‐IRI en L2 après gemcitabine ‐AMM mais non remboursé

• Larotrectinib en L3 si fusion NTRK ‐AMM mais non remboursé

• Place du profil moléculaire

• Nutrition et APA – Nouveau chapitre TNCD

• Anticoagulation préventive

• Mise à jour des essais cliniques

35

CONCLUSION




Ce qu’il faut retenirAdénocarcinome pancréatique avancé

Évolution d'un modèle centré sur les cellules tumorales vers une approche plus

globale / micro‐environnementale

Les altérations actionnables sont rares dans PDAC (<10%) mais peuvent être

identifiées à l'aide du profilage moléculaire : BRCA, gènes de fusion (KRASwt) et

MSI

Cibler le métabolisme des cellules cancéreuses et le microenvironnement (CAF,

cellules immunitaires, microbiote) sont des pistes de recherche prometteuses

Les soins de support jouent un rôle central pour améliorer la qualité de vie et la

survie des patients

Merci [email protected]

36

CONCLUSION



FOLFIRINOX


avancé



gemcitabine



37

QCM






FOLFIRINOX (8 cures)


avancé (olaparib pour les gBRCA)


(non…)


gemcitabine



38

RÉPONSES

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