Dr Diane ProvencherProfesseure titulaire, Université de Montréal

Gynécologue oncologue, CHUM Past-President GOC

Cancer de l’ovaireSes marqueurs

Ses traitements

Hier, aujourd’hui et demain

Journées Montfort 2017

20 et 21 avril 2017

Conflit d’intérêts

Aucun conflit d’intérêt en rapport avec cette présentation• Consultante

– Roche

– AstraZeneca

*discussion des PRPi dont OLAPARIB/Lymparza approuvé par Santé Canada mais en évaluation par Iness

• Projets de recherche avec l’industrie dont : Pharm, Merck, AstraZeneca, Adoro, Amgen, Pfizer et autres

• Projets de recherche avec comité de pairs– CIHR, Terry Fox, SRC, Amorchem

• Levée de fonds– Rallye Sypder Defi

– Bijoux Anne-Marie Chagnon

Mienne!

Merci! Bravo!

Mme Carole Presley

Coordonnatrice

Institut du savoir

Mme Yasmin Amasifuen

CHUM

Musée de Paris

Valentine Godé-Darel1853-1918

• Malicieux

• Sournois

• Tueur silencieux La Jeunesse La maladie La douleur

L’épuisement

L’agonie

La mort

F.Hadler

4

Objectifs

• Réviser l’épidémiologie du cancer de l’ovaire

• Sensibiliser les médecins aux symptômes

• Prescrire les investigations pertinentes (diagnostic et suivi)

• Préciser les approches thérapeutiques

• Identifier les moyens de prévention de ce cancer : génétique

«BRCA 2016»No women left behind

Cancer de l’ovaire

Questions interactives

• Avez-vous une patiente avec cancer de l’ovaire dans votre pratique?

• Avez-vous une patiente avec cancer de l’ovaire et mutée BRCA?

Cancer de l’ovaire : sa réalité

• 2800 femmes diagnostiquées au Canada en 2015 – 1750 décédées (10-12/100 000).

• Presque toujours stade avancé. Survie à 5 ans : (30%)-45%

• Âge moyenne : 57,6 ans

• Aucun test de dépistage

• Symptomatologie vague

• BallonnementS

• Douleur vague abdominale

• Satiété précoceVaughan S. et alNature Rev Cancer20144 (11) : 719

Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec l’énoncé suivant:

La plupart des carcinomes ovariens se développent à partir des ovaires.

Pas du tout en accord

1 2 3 4

Tout à fait en accord

5Total

Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec l’énoncé suivant:

Actuellement, il n’existe pas de test efficacepermettant de dépister le cancer de l’ovaire.

Pas du tout en accord

1 2 3 4

Tout à fait en accord

5Total

9

Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec l’énoncé suivant:

L’ablation des trompes de Fallope constitueactuellement la meilleure stratégie deprévention.

Pas du tout en accord

1 2 3 4

Tout à fait en accord

5Total

Histoire de cas

Madame X, 54 ans, connue pour diabète, HTA et hypercholestérolémie, consulte pour des problèmes de flatulence, satiété précoce apparus depuis 2 mois.

Q1. Quelles sont vos hypothèses diagnostiques?

Q2. Quelle est votre conduite?

Retour chez elle avec suivi?

Investigation? (précisez)

Consultation et transfert?

«Dépistage secondaire»

Score échographique

Clarke-Pearson DL. Screening for Ovarian Cancer. N Engl J Med 2009 361(2):170-7

XCA125 U/ml (demi-vie : 20 jours)

XStatut ménopausique

Triage: index de malignité (RMI > 200 )

13

Étude de cas clinique

Madame X, 54 ans, connue pour diabète, HTA ethypercholestérolémie, consulte pour des problèmesde flatulences, satiété précoce qui persistent depuis2 mois.

• L’examen est non concluant.• Quelques mois plus tard, elle revient en

consultation. Elle se plaint d’inconfort au bas-ventre et d’urgence mictionnelle à l’occasion. Lapatiente est obèse. L’examen gynécologique estnon optimal.

14

Stade I à IV : «l’atteinte géographique»

«topographie»

L’évaluation de la propagation locale et à distance

Exemple :

Grade : «le look de la cellule»

(0 à 3)

Le grade tumoral reflète le degré de différentiation

de la tumeur en regardant le nombre de mitoses et

d’autres caractéristiques de la cellules dans

l’ensemble de son architecture histologique.

Dr Kurosh Rahimi, pathologiste

0.00 20.00 40.00 60.00 80.00 100.00 120.00

months to deceased or last followup

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cu

m S

urv

ival

Residual Disease

no visable

residual

<0.5cm

0.5 - <1 cm

1 - 2 cm

> 2cm

Survival Function for Residual Disease

Cytoréduction maximale & initiation précoce de la chimiothérapie

Maladie résiduelle Survie

médiane

0 81 mois

< 0.5 cm 56 mois

0.5 – 1.0 cm 47 mois

1 – 2 cm 31 mois

> 2 cm 34 mois

Chi DS et al. Gynecol Oncol 2006Mahner et al. IGCS, 2010

OS : 57 mois

Traitement:

18

Topographie

Tumeur

Sigmoid Colon

• Primaire• Intercalée• Maladie Résiduelle « 0 »

• Adjuvant• Néo adjuvant• IP• Thérapies ciblées

Chirurgie Chimiothérapie

Traitement (1):

19

20

Cancer de l’ovaire: sa trajectoire

Symptômes

Diagnostic

Chimiothérapie #1

Staging

Cytoréduction primarie

Cytoreduction

intervallée

Progression

Chimio #2 Chimio #3+

Soins de

support

Mort

Consolidation/

Maintenance

Cure

Cytoreduction

SecondaireSecond-Look

Chimio #4+ Chimio #5+ Chimio #6+ Chimio #7+

Cancer de l’ovaire : Maladie chronique

CA

-12

5 le

vel

1°line Platinum-sensitive relapses

Platinum-resistant relapses

Bowel

Obstruction

Symptoms

PFI: 12 months8 months

4 months

Chemotherapy

PFI, platinum-free interval

Time (years)

Surgery: optimal vs suboptimal debulking

Cancer de l’ovaire : hétérogénéité

References: 1. Coleman RL, Monk BJ, Sood AK, Herzog TJ. Latest research and treatment of advanced-

stage epithelial ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(4):211-224. 2. Banerjee S, Kaye SB. New

strategies in the treatment of ovarian cancer: current clinical perspectives and future potential. Clin

Cancer Res. 2013;19(5):961-968. 3. Lakhani SR, Manek S, Penault-Llorca F, et al. Pathology of ovarian

cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers. Clin Cancer Res. 2004;10:2473-2481. 4. Goodheart MJ, Rose

SL, Hattermannn-Zogg M, Smith BJ, De Young BR, Buller RE. BRCA2 alteration is important in clear cell

carcinoma of the ovary. Clin Genet. 2009;76(2):161-167.

SEX

CORD-

STROMAL

OTHERS,

INCLUDIN

G

GERM

CELLS

NON-

EPITHELIAL

HIGH-

GRADE

SEROUS

LOW-

GRADE

SEROUS

CLEAR

CELL

ENDOMETRI

OIDMUCINOUS

EPITHELIAL

BRCA1 and 2

TP53

NF1

RB1

CDK12

Homologous

recombinatio

n

repair genes

KRAS

BRAF

NRAS

ERBB2

ARID1A

PIK3CA

PTEN

CTNNB1

PPP2R1α

ARID1A

PIK3CA

PTEN

PPP2R1α

MMR

deficiency

BRCA1 and 2

KRAS

HER2

amplification

Granulosa

cell FOXL2

Sertoli-

Leydig cell

DICER1

BRCA1 and 2

Regardless of histology and genetic heterogeneity,

the majority of patients are treated similarly1,2

70%

TYPE I

Low grade

Stage I – II

25 % of all carcinoma 10 % cancer death

Genetically stable

Mutations : PTEN, KRAS, BRAF

INDOLENT

Nouvelle classification

TYPE II

High Grade

Stage III – IV

75 % of all carcinoma 90 % ovarian cancer death

Genetically instable Mutation : P53

AGGRESSIVE

Cancer de l’ovaire : NOTRE DÉFI

• 80% des patientes répondent à un premier traitement mais elles

récidivent et la maladie devient inévitablement incurable.

• Le but des traitements

– Contrôle des symptômes

– Retarder la progression

– Améliorer la qualité de vie

– Prolonger la survie

• Pour ces femmes, l’ajout de 7 – 8 mois de PFS veut dire un

mariage, une graduation, la naissance d’un petit-fils/fille….

Dans quelle mesure êtes-vous en accord avec l’énoncé suivant:

Les femmes présentant des mutations au niveaudes gènes BRCA1 et BRCA2 courent un risque>70% d’être atteintes d’un cancer de l’ovaire de sous type séreux endométrioïde.

Pas du tout en accord

1 2 3 4

Tout à fait en accord

5Total

27

On n’hérite pas d’un cancermais d’une prédisposition à le

développer

Plan

• La petite histoire de BRCA

• Le test : disponible et fait maintenant partie intégrale des soins

• Les retombées cliniques

• Chirurgie prophylactique

Hérédité

1860 : Johann Gregor Mendel, botaniste autrichien, et ses plantations de pois (couleur, odeur, texture, hauteur)

31

Né le 6 avril 1928Directeur du Cold Spring Harbor LaboratoryDirecteur du projet Génome humain 1988-1992Le 14 octobre 2007 « Prix Nobel de la muflerie »2014 vend sa médaille

LA PETITE HISTOIRE

James Watson

Hérédité

32

1866 - Paul Broca

Chirurgien français

Pédigrée de son épouse

1971 – Henry T. Lynch

Syndrome de Lynch

Cancer Colorectal

UTAH

HNPCC (Lynch II)

Prévention

Détection précoce

Dimension éthique, sociale, psychologique, etc.

Mary-Claire King

Bachelor degree in mathematic

Postgraduated studies in statistics

PhD genetics, Berkeley 1972 (Chimpanzee and human – 99% genetically identical)

Chili, revient après le coup d’état, identification des disparus via RNA, mitochondries etc.

1974 – Berkeley – carte blanche, cancer du sein, Nixon war on cancer

Linkage analyse : 23 familles – 329 avec 143 avec 146 cancers

BRCA

1. Breast Cancer

2. Berkeley, California

3. Paul Broca

4. Les 3

5. 1-3

6. 1-2

Historique BRCA1 et BRCA2Transmission autosomale dominiante

Service de médecine génique

➢ 1990 = Localisation du gène BRCA1 (17q 21)

➢ 1994 = Identification du gène BRCA1 & localisation ➢ du gène BRCA2 (13q12)

➢ 1995 = Identification du gène BRCA2

➢ Dépôt de brevet par Myriad Genetics (Europe et Amérique du Nord)

➢ 2005 = Révocation du brevet BRCA1 par l’office européen des brevets.

➢ 2007 = Imagerie des seins par résonance magnétique (American Cancer Society)

➢ 2013 Lettre au New York Times de Mme Angelina Jolie

BRCA: 20 ANS DE COURSE

36

Merci Mme Jolie (née Bertrand)

Cancers gynécologiques héréditaires

Voici la famille Bertrand37

- Chaque enfant a 50%

- Autant fille que garçon

ANALYSE GÉNÉTIQUE : RECOMMANDATIONS EN VIGUEUR AU CANADA

Objectif de la campagne No Woman

Left Behind de la GOC : établir le

statut mutationnel de BRCA chez

toute femme atteinte de cancer de

l’ovaire de haut grade, moins de

3 mois après le diagnostic.

Consensus du Forum CoP 2015

BRCA 2016

No woman left behind!

20 – 25 %

ANALYSE GÉNÉTIQUE : RECOMMANDATIONS EN VIGUEUR AUX É.-U.

Critères de dépistage du cancer de l’ovaire héréditaire :

• Antécédents personnels de cancer invasif de l’ovaire*

Lignes directrices du NCCN, version 1 (2015)3

La Society of Gynecologic Oncology encourage les médecins à offrir des services de consultation et d’analyse génétiques à toute femme atteinte de cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine.

Recommandation de pratique clinique de la SGO, octobre 20142

* Incluant cancer des trompes de Fallope et carcinome péritonéal primitif. Les cancer ovariens exprimant BRCA muté sont de type épithélial non mucineux.

Il faut envisager d’offrir des services de consultation et d’analyse génétiques, même en l’absence d’antécédents familiaux, dans les cas suivants :

• Cancer épithélial de l’ovaire ou des trompes de Fallope ou carcinome péritonéal primitif (le plus souvent, de type séreux et de haut grade)

Déclaration des experts de l’ASCO1

1. Lu KH, et al. J Clin Oncol 2014;32:833; 2. Society of Gynecologic Oncology. SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. October 2014, Consulté le 28 janvier 2016;

3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 1; 2015.

ASCO = American Society of Clinical Oncology; SGO = Society of Gynecologic Oncology; NCCN = National Comprehensive Cancer Network

40

ASCO/SSO Review of Current Role of Risk-Reducing Surgery in Commonhereditary Cancer Syndromes

JCO 2006:vol.34(28);4642-4660

MESSAGE

• Consideration of prophylactic surgery in the absence of genetic testing should bestrongly discouraged.

• Peu d’hommes sont testés

• > détresse

• Pour leurs enfants (leurs filles)

BRCA au masculin

BRCA 1 Prostate (PSA, examen rectal annuel)

Colon 50 ans (colonoscopie aux 5 ans)

Attention : SEIN

Pancréas

BRCA 2 Prostate (PSA, examen rectal annuel)

Mélanome (examen de la peau)

Attention : SEIN

Pancréas hommes>femmes

Surveillance

Psycho-social

- Examen des seins annuelsTraining in breast self-examination with regular monthly practice starting at35 years

- Screening pour prostate à 40 ans

• Pire BRCA2 et plus agressif

• Programme de Harvard à venir

42

The genetic information nondiscrimination act, May 21 2008

Prohibited group health plans from denying coverage to a healthy individual or charging higher premiums based solelyon a genetic predisposition to developing a disease in the future.

PAS au Canada

… en deuxième lecture

43

44

BRCA1

1/300

À vie : 80 % sein

20-40 % ovaire

- Effet Juif Ashkenaze : 2,5% (1/10)

- «French Canadians» : mutations récurrentes

- Cancer de l’ovaire séreux : 20 – 25 %

BRCA2

1/800

80 % sein

20%

1/300 – 1/1000

Cancer du sein précoce

Pénétrance : 70-80%

Cancer de l’ovaire létal

(42 mois)

➢ médullaire

➢ bilatéral

➢ homme

➢ séreux 1/7015-40%

➢ plus tôt (48 vs 56 ans)

➢ détection précoce

Gamme de manifestations cliniques

BRCA 1 & 2 (1:300 – 1/1000)

(JA 1/40)

OVAIRESEIN

BRCA1 : Triple négatif ER Θ PR Θ HE2-2 Θ

BRCA2 : ER + PR +

Mutations BRCA, PTEN, TP53, PALAB2…

Sensibilité IRM : 80 % (0.9 CM) Mammographie : 40 % (1.8 cm)

25 – 35 ans – IRM mammaire annuelle

>35 ans– IRM annuelle/mammographie en alternance

– IRM vs tomosynthèse MSKLL

Surveillance sein

Oncoplastie

DIEP (Deep Inferior Epigastric

Perforator flap procedure)

TRAM / « non-nipple spearing »

➢ Anxiété et activités sociales améliorées

➢ sexualité <& image corporelle occ.

*Platinum sensible → ↑ taux de reprise pathologique

Le mamelon / aréole

Major discovery: most pelvic serouscarcinomas stem from fimbriae

49

Imagerie décevante

Courtoisie du Dr Lucy Gilbert

Option ovaire : 57.2%

Chirurgie prophylactique

Surprise!Pathologie de la trompe distale: STICTechnique adéquate

Ménopause

Syndrome métabolique

Metcalfe KA, Int J Cancer, 2008

SEE-Fim Histopathologie

Rabban JT et al. Multistep Level Sections to Detect Occult FallopianTube Carcinoma in Risk-reducing Salpingo-oophorectomies FromWomen With BRCA Mutation. Am J Surg Pathol 2009;33(12):1878-85

I am STIC-Sick!!!

Pathologie

A – Trompe droite:

- Sans altération histologique significative

- Absence immunohistochimique est en accord avec le diagnostic

(p53 négative, PAX2 positif, Ki67 normal)

B – STIC

C – Cancer de l’ovaire

D – Annexe gauche:

- Métastase d’un carcinome pauvrement différencié d’origine mammaire

????

Impact de «SOB» QOL

Réalité :BSO ↓ cancer du sein & ovaire (Attention : sein?)

Psycho – sexe – sommeil – santé – ménopause – stressN=789, âge moyen 47 ans

45 % néo sein, 65 % mastectomie bilatérale

25 % chimio, 23 % HRT

Âge moyen lors de SOB : 44 ANS

Mauvais score

Non mariée< éducation< 40 ans SOB

Majorité

Symptômes ménopauseVaginiteSommeil perturbé

Considérations chirurgicales :HAT?

Cancer de l’ovaire

56

Traitement personnalisé“High-grade serous carcinoma of ovary/fallopian tube/peritoneum is associated with a BRCA1/2 mutation in over 20% of patients. We recommend that this patient be referred to the BCCA Hereditary Cancer Program.”

Patients Events Median OSIP/BRCA1 Low 96 51 84.1 moIP/BRCA1 High 97 62 58.1 moIV/BRCA1 Low 93 74 47.7 moIV/BRCA High 107 68 50.4 mo

IP/BRCA1 Low

IV/BRCA1 Low

Slide provided by Lesnock JL et al., British J of Cancer, 2013

Inhibiteurs PARP : Lynparza™ 400 mg=8 capsules bid

Europe : Janvier 2015USA : FDA 19/12 2014Canada : avril 2016LynparzaSolo2: PFS : 9 mois vs 20 mois

Repair double standardDNA break by homologues recombination

PANEL : 13, 23, 25 gènes

NCCN Hereditary Breast and Ovarian

Cancer Guidelines : 2016 Update

Medical Management : In 2016. NCCN updated medical management guidelines for several genes and notably, they included new guidelines for several moderate risk genes included on the Myriad myRiskHereditary Cancer panel :

• NCCN still recommends risk-reducing salpingo-oophorectomy betweenthe ages of 35-40 and upon completion of childbirth for BRCA1/BRCA2However, the current version states that it is reasonable for BRCA2 carriers who have undergone bilateral mastectomy to delayoophorectomy until 40-45 years, since the average age of onset of ovarian cancer in BRCA2 mutation carriers is 8-10 years later than in BRCA1 population.

• Discuss the option of risk-reducing mastectomy for PALB2 mutation carriers.

• Recommend/consider risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) for BRIP1, RAD51C, and mutation carriers.

Et maintenant version 2017

Gene NCCN Guidelines Management Recommendations

BRCA1/BRCA2 Recommend RRSO «typically between 35 and 40 y and uponcompletion of child bearing»

BRIP1 Consider RRSO at 45-50 years

RAD51C Consider RRSO at 45-50 years

RAD51D Consider RRSO at 45-50 years

Daly M, Genetic/Familial High-Risk Assessement : Breast and Ovarian. Version 2. 2017

Incidence of OC among Mutation Carriers

Lydia Usha et alSGO 2017

N : 345, 667 qOC : 18,719 q – 7.8%Panel de 25 gènes

Mean Age of OC Diagnosis

COMMENTAIRE

En 2017, les médecins ne peuvent plus ignorer la génétique…le dépistage et le traitement du cancer du sein en seront grandement influencés :

• chirurgie: Mastectomie Partielle ou Mastectomie Bilatérale?

• chimiothérapie: choix carboplatin BRCA/Intrapéritonéale

• radiothérapie: oui ou non?

• Surveillance: IRM des seins en alternance avec mammographie

Réfléchir sur la fragilité de la vie