J Buvat 2009

Testosterone et Dysfonction Erectile:Les dosages utiles,

et quels traitements en 2009?

Jacques Buvat, CETPARP, Lille

jacques@buvat.org

J Buvat 2009

Recommandations récentes à propos du diagnostic et du traitement du déficit en T

International Consultation on Sexual Medicine, Morales A, Buvat J et al, J Sex Med 2004, 1: 69-84

American Endocrine Society Guidelines, Bhasin S, Cunningham GR et al, J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1995-2010

ISSM Standard Committee guidelines, Buvat J, Shabsigh R et al, Standard Practice in Sexual Medicine, Blackwell Publishing, Porst H & Buvat J Eds, 2006, pp 225-286

ISA, ISSAM, EAU, EAA, & ASA recommendations on LOH, Wang C, Nieschlag E et al, Europ Urol 2009; 55: 121-130

J Buvat 2009

FRACTIONS CIRCULANTES DE LA TESTOSTERONE

Testosterone Biodisponible:

= non liée à la SBP

= libre + liée à l’albumine

AlbumineProteine de liaisonsexuelle (SBP/SHBG)

Test. libre

38% 60%

2%

Testostérones:

-totale

-libre

-biodisponible

J Buvat 2009

Dosage initial en cas de DE ou de DSHA

Testosterone totale Laboratoire fiable, dont valeurs références familières De préférence prélèvement entre 7 et 11h du matin Après 45 ans premier dosage acceptable à heure plus tardive

Si Désir Sexuel HypoActif (associé à DE ou isolé): ajouter PRL À jeun Après exclusion médicaments Dans des conditions non stressantes

J Buvat 2009

Comment interprèter le résultat d’un dosage de testostérone totale ?

Pas de limite inf. de la norme universellement acceptée

Accord général sur conséquences pratiques du dosage

TT > 3.5 ng/ml (12 nmol/l): il n’y a pas lieu de traiter

TT < 2.3 ng/ml (8 nmol/l): indication à traiter par la testostérone (entrainera habituellement des effets bénéfiques si symptômes)

2.3 < TT < 3.5 ng/ml: la variabilité de la sensibilité individuelle à

la testosterone fait que certains hommes avec taux de testost. dans cette zone intermédiaire peuvent être tirer bénéfice d’un traitement par la testostérone. Un test thérapeutique est justifié

J Buvat 2009

Peut-on se contenter d’un seul dosage de testostérone s’il est anormal?

67

(29%)

22

(21%)

39

(40%)

6

(27%)

Taux normal au second dosage

232

103

107

22

Taux bas au premier dosage

3.2 ng/ml

3 ng/ml

2.2 ng/ml

Limite inférieure de la

norme

Les 3 séries

Earle et Stuckey 2003

Buvat et Lemaire 1997

Maatman et al 1996

Resultats d’un second dosage de la testostérone chez des hommes avec DE et testostérone basse lors du premier dosage

J Buvat 2009

Que faire en cas de TT inférieure à 3.5 ng/ml ou 12 nmol/l ?

Répéter dosage de TT (sauf hypog. cliniqut indiscutable)

Si taux initial > 2.3 ng/ml (8 nmol/l):

ajouter T libre (seuil 65 pg/ml ou 225 pmol/l) ou biodisponible

Ajouter LH

Élevée: faillite testiculaire

Normale ou surtout basse: hypogonad. hypogonadotrope, central, pouvant révéler pathol. sérieuse, d’où: Dosage PRL

Fer serique, ferritine

+/- IRM hypothalamo-hypophysaire (si TT < 3 ng/ml ou PRL) Macroadénome

hypophysaire

J Buvat 2009

Méthodes disponibles pour évaluer la testostérone libre

Dialyse à l’équilibre:

Méthode de référence, Complexe, longue, réservée à qques labos hyperspécialisés

Méthode immunologique basée sur le déplacement d’un analogue:

Disponible partout Mais imprécise, peu fiable, ne devrait pas être utilisée

Index de testosterone libre:

T/SHBG x 100 Peu fiable, mal corrélée à dialyse à l’équilibre

Testostérone libre calculée (calculateur: www.issam.ch)

À partir résultats TT et SHBG Plusieurs formules tenant compte de albumine (Vermeulen) Méthode de choix, bien corrélée à dialyse à équilibre

J Buvat 2009

Dosage de la testostérone biodisponible

Dosage direct:

Précipitation SHBG + T liée par sulfate d’ammonium

Dosage de la T dans le surnageant (= T biodisponible)

Relativement fiable, mais

Technique mal standardisée

Le labo doit avoir produit ses propres normales

Disponible dans nombre limité de labos

A l’international consensus plutôt en faveur de T libre

J Buvat 2009

ALGORITHM FOR THE DIAGNOSIS OF SUSPECTED HYPOGONADISM

Erectile Dysfunction, Low Sexual Desire (LSD),or other potential symptoms or signs of hypogonadism

Measure am Testosterone (T)If HASD add Prolactin (PRL)

T > 12 nmol/L (3.5ng/ml): NormalT < 12 nMol/L (3.5 ng/ml): Low or borderline

Repeat total T + SHBG, LH, PRLCalculate Free Testosterone (cFT)

T < 12 nmol/L and/or cFT < 225 pmol/L (65 pg/ml)Confirmation of low or borderline total or free T

T > 12 nmol/L and cFT > 225 pmol/L (65 pg/ml)

High LH

Low/normal LHand/or PRL > 35 ng/ml

No testosterone deficiency: seek other causes

Exclude contraindications

Trial of Androgen Therapy

Succesful:Monitor

Failure: review ΔSeek comorbidities

Investigate pituitary and other causes

No identified cause Identified cause

Manage accordinglyafter Buvat et al 2006

J Buvat 2009

Instaurer un traitement substitutif par la testosterone

Indication: déficit en T + sympt. cliniques compatibles

Contrindications: l’age à soit seul n’en est pas une

Définitives: cancer de la prostate et du sein

Relatives, jusqu’à résolution du problème: TUBA sévères

Polyglobulie (Ht > 52%)

Apnées du sommeil non traitées

Insuffisance cardiaque congestive sévère non traitée

Bilan préliminaire et monitorage:

Hématocrite, et après 45 ans TR et PSA

Evaluation des résultats à 3 et 6 mois

En l’absence de bénéfice clinique arrêt du trt (sauf DE: essai d’association d’un IPDE5) et re-évaluation de la cause

J Buvat 2009

Administration orale d’undécanoate de testostérone (Pantestone®, remboursé)

Testostérone plasmatique après prisede 80 mg d’UT pendant les 1ère, 4ème,

et 8ème semaines d’administrationUndécanoate de testostéronevs placebo chez l’hommevieillissant

(Bebbe et al, 2000)

• Effets significatifs :

•1 AVC (polyglobulie)

• 40 hommes 50-75 ans • 80 mg UT ou placebo x 2/j

masse maigre masse grasse DMO lombaire CT total et LDL

Inconvénients:• 2 prises/jour• conservation• effet modeste• dosages test. non utilisables

J Buvat 2009

Injections im d’énanthate de testostérone (Androtardyl®, remboursé)

Inconvénients:Taux de testosterone supra-physiologiques immédiatement après l’injection, d’autant plusque fréquence élevée, ce quiest réclamé par beaucoup depatients pour raccourcir lespériodes de taux insuffisantprécédant l’injection suivante(effet montagnes russes)

Behre et al 2004

Avantage: Une injection toutes les 2 à 3 semaines

J Buvat 2009

Evolution des Testostérones Totale et Biodisponible, de la Dihydrotestostérone et de l’Estradiol, après pose de deuxpatchs de Testostérone (TTD) le soir ou injection IM de 200 mg d’Enanthate de Testost.

Dobs et al, 1999

Enanthate de testostérone

(Androtardyl®, remboursé)

J Buvat 2009

Valeurs individuelles de l’hématocrite sous traitement par patchs ou enanthate de test.

Dobs et al, 1999

TTD group : 2 patchs à 2,5mg/j

IM group :Inj.de testost. 2 x 200mg/mois

J Buvat 2009

Administration percutanée d’un gel hydro-alcoolique de testost. à 1% (Androgel®,non remboursé)

Comparaison de 50 et 100 mg à 2 patchs de 2.5 mg de testostérone /j

Inconvénients: Application quotidienne Contamination possible Dose unique en pratique

J Buvat 2009

Administration percutanée d’un gel hydro-alcoolique de testost. à 2% (Fortigel®, non remboursé)

Pharmacocinétique à 14 j (3 doses difftes) et 180 j (après ajustement)

Inconvénients: Ceux potentiels des gels PharmacocinétiqueAvantages: Canister permettant graduation de la dose

J Buvat 2009

Administration transdermique de la testostérone par patch matriciel (Testopatch®, 3 doses, non remboursé)

Pharmacocinétique après application de deux patchs tous les 2 jours

Inconvénients: 2 patchs tous les 2 j Visibilité

InjectionEster Test.

J Buvat 2009

0

10

20

30

40

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12weeks

(nm

ol/L

)

1st injection

13th injection

Injections IM d‘undécanoate de testostéroneInjections IM d‘undécanoate de testostérone (Nebido(Nebido®®, non remboursé), non remboursé)

Testost. circulante aprés la première injection et aprés les suivantesTestost. circulante aprés la première injection et aprés les suivantes

Behre H et al. Eur J Endocrinol 140: 414 – 419 (1999) Eckardstein S et al. J Androl 23: 419 – 425 (2002)

2.9 ng/ml

8.6 ng/ml

J Buvat 2009

Testosterone totale au moment des ré-injections Testosterone totale au moment des ré-injections d‘undécanoate de testost. pendant jusque 8 ansd‘undécanoate de testost. pendant jusque 8 ans

30

Weeks

0

5

10

15

20

25

0 50 100 150 200 300 400 450

nm

ol/L

250 350

Valeur la plus élevée pendant toute la période d‘observation

Zitzmann M et al. Endocrine Sty 2005 Abstract Book: 306

8.6 ng/ml

2.9 ng/ml

Avantage etInconvénient: Activité prolongée

> 3 mois

J Buvat 2009

Quelle préparation préférer en 2009 ?

Les 6 préparations disponibles en France sont toutes relativement efficaces et sans danger à condition d’une surveillance simple mais soigneuse

L’UT oral ne permet pas toujours d’obtenir effet suffisant

L’énanthate de T donne le plus d’effets indésirables

Gels, patch et UT injectable satisfont la plupart des patients en termes d’efficacité et de tolérance. Le choix est affaire de préférence personnelle après information détaillée sur avantages et inconvénients spécifiques. Mais le non rembourst est un facteur limitant

Après 50 ans recommandé de ne pas débuter par l’UT inj. Sa substitution au tt initial peut être discutée dans un second temps

J Buvat 2009

Désir et excitation sexuelle

Fréquence de l’activité sexuelle

Erections, avec des différences selon le type:

principalt érections spontanées (nocturnes et matinales)

à un moindre degré érections psychiques

Orgasme et éjaculation

Paramètres sexuels dépendants de la testostérone chez l’homme

(Etudes en double insu contre placebo chez hypogonadiques jeunes)

J Buvat 2009

Quels dosages hormonaux demander face à une DE, et quand les demander?

Dosages potentiellement utiles:

Testostérone: totale, libre, biodisponible?

Proteine de liaison des steroides sexuels? SHBG?

LH, FSH, Prolactine?

Dans un laboratoire fiable, avec les valeurs

référence duquel on est familier

Pour la testostérone et la LH au moins, prélèvement

de préférence entre 7h et 11h du matin,

Prélèvement plus tardif acceptable après 45 ans à condition

d’être contolé avant 11h si anormal

J Buvat 2009

Prévalence du déficit en testostèrone en fonction de l’age, selon qu’on dose la testosterone totale ou la forme libre Baltimore Longitudinal Study on Aging (Harman et al, 2001, 980 hommes)

J Buvat 2009

Enanthate de testostérone

(Androtardyl®, remboursé)

Inconvénients:Taux de testosterone supra-physiologiques immédiatement après l’injection, d’autant plusque fréquence élevée, ce quiest réclamé par beaucoup depatients pour raccourcir lespériodes de taux insuffisantprécédant l’injection suivante(effet montagnes russes)

Behre et al 2004

Avantage: Une injection toutes les 2 à 3 semaines

J Buvat 2009

Enanthate de testostérone injectable (Androtardyl®, remboursé)

Inconvénients:Taux de testosterone supra-physiologiques immédiatement après l’injection, d’autant plusque fréquence élevée, ce quiest réclamé par beaucoup depatients pour raccourcir lespériodes de taux insuffisantprécédant l’injection suivante(effet montagnes russes)

Behre et al 2004

Avantage: Une injection toutes les 2 à 3 semaines

J Buvat 2009

Administration percutanée d’un gel hydro-alcoolique de Test. à 1% (Androgel®,non remboursé)

J Buvat 2009

Patch corporel de deuxiéme géneration

J Buvat 2009

Quelle préparation choisir après 60 ans?

Proscrire les androgènes alkylés (17α-méthyl testost)

Eviter les taux supraphysiologiques (esters à durée de vie moyenne type enanthate)

Préférer les préparations à action courte (pour le cas où CI se révèlerait) = éviter implants et esters longue durée

Gels Patchs Undécanoate testostérone oral Formes buccales

Faire participer patient et éventuellement partenaire au choix après information détaillée

Nieschlag et al 2005

J Buvat 2009

Quelle préparation choisir après 60 ans?

Proscrire les androgènes alkylés (17α-méthyl testost)

Eviter les taux supraphysiologiques (esters à durée de vie moyenne type enanthate)

Préférer les préparations à action courte (pour le cas où CI se révèlerait) = éviter implants et esters longue durée

Gels Patchs Undécanoate testostérone oral Formes buccales

Faire participer patient et éventuellement partenaire au choix après information détaillée

Nieschlag et al 2005

J Buvat 2009

Administration orale d’undécanoate de testostérone (Pantestone®, remboursé)

Testostérone plasmatique après prisede 80 mg d’UT pendant les 1ère, 4ème,

et 8ème semaines d’administrationUndécanoate de testostéronevs placebo chez l’hommevieillissant

(Bebbe et al, 2000)

• Effets significatifs :

•1 AVC (polyglobulie)

• 40 hommes 50-75 ans • 80 mg UT ou placebo x 2/j

masse maigre masse grasse DMO lombaire CT total et LDL

Inconvénients:• 2 prises/jour• conservation• effet modeste• dosages test. non utilisables

J Buvat 2009

Le test thèrapeutique à la testostérone

o Durée 2 ou mieux 3 mois (mais risque perte de vue pat.)

o Formulation suffisamment puissante pour couvrir besoins d’un hypogonadisme sévére (problème du RC)

o Evaluation objective résultats par IIEF + AMS

o Controler le taux de testostèrone sous traitement

o On vise la zone normale basse de l’homme jeune (10,5-17 nmol/l, 3-5 ng/ml)

o Si pas amélioration sexuelle probante après 2 ou mieux 3 mois ajouter IPDE5 s’il s’agit d’une DE

Buvat et al Standard Practice in Sexual Medicine 2006

J Buvat 2009

Que faire en cas de TT inférieure à 3.5 ng/ml ou 12 nmol/l ?

Répéter dosage de TT (sauf hypog. cliniqut indiscutable)

Si taux initial > 2.3 ng/ml (8 nmol/l): ajouter T libre (seuil 65 pg/ml ou 225 pmol/l)

ou biodisponible

Ajouter LH Élevée: faillite testiculaire Normale ou surtout basse:

hypogonad. hypogonadotrope, central, pouvant révéler pathol. sérieuse, d’où: Dosage PRL Fer serique, ferritine +/- IRM hypothalamo-hypophysaire

(si TT < 3 ng/ml ou PRL)

Ajouter en prévision du traitement: PSA, NF, lipides, si non controlés récemment

Macroadénomehypophysaire

J Buvat 2009

Méthodes disponibles pour évaluer la testostérone biodisponible

Dosage direct:

Précipitation SHBG + T liée par sulfate d’ammonium Dosage de la T dans le surnageant (= T biodisponible) Relativement fiable, mais

Technique mal standardisée Le labo doit avoir produit ses propres normales Disponible dans nombre limité de labos

Testosterone biodisponible calculée:

A partir de TT et de SHBG (calculateur ISSAM) Resultats semblent surestimés du fait d’une constante

albumine inappropriée Pas de standard fourni pour limites de la norme

A l’international consensus plutôt en faveur de T libre

J Buvat 2009

Instaurer un traitement substitutif par la testosterone: autres recommandations

N’utiliser que préparations de testost. naturelle

Avec une connaissance suffisante des spécificités pharmacocinétiques, avantages et inconvénients de chacune

Chez le sujet agé, préférer préparations à activité courte aux préparations dépôt à activité longue au début du traitement

Maintenir le taux moyen de TT entre les zones moyenne et normale basse de l’homme normal jeune (3 à 6 ng/ml ou 11 à 21 nmol/l)

J Buvat 2009

Effets indésirables associés au traitement par Testostérone chez hommes > 45

ans : Méta-Analyse de 19 essais randomisés contre placebo: risques relatifs (Calof et al 2005)

0.32-1.930.785.50Décés

0.59-2.201.1444.333.2Ts évts cardiovasc

0.35-1.790.7413.93.76Intervention coron.

0.44-2.260.998.37.4Infarctus myocarde

1.82-7.513.69 **2.864.5Hématocrite > 50%

1.07-2.951.78 **55.7112.4Ts évents prostat.

0.48-2.491.098.39.2Cancer prostate

0.84-4.151.872.838.7Biopsie prostatique

0.67-2.091.1941.657.1PSA >4 ou > 1.5

95% Intervalle confianceRisque relatif

Taux EI/1000 année-patient

Placebo

Taux EIs/1000 années-patient Testosterone

J Buvat 2009

TESTOSTERONE TRANSDERMIQUE : TOLERANCE LOCALE

66 %**5.3 %*5.7 %*Irritation cutanée

767873Nb de cas

Patchs

Androderm

Gel

100 mg

Gel

50 mg

GEL vs PATCH corporel 1ère génération(Androderm) (Wang et al, 2000)

* Minime ** 16 arrêts – modérée à sévère chez 14

5 %7 %Démangeaisons

1 %5 %Papules

3 %11 %Œdème

7 %***27 %Erythème

2è générat. (Testoderm)

1ère générat. (Androderm

*** p<0.001

PATCH 1ère vs 2ème génération (Clark in Cunningham,2002)

Risque de transfert de la testostérone à l’entourage?

J Buvat 2009

L’ ANDROGENOTHERAPIE AUJOURD’HUI

Coût

Non remboursement

Pharmacocinétique

Discrétion

GEL

DE TESTOSTERONE

Coût, apparence

Tolérance cutanée

PharmacocinétiquePATCHS

Pharmacocinétique limite

Pl prises / j, pdt repas

Compliance?

Voie oraleUNDECANOATE

DE TESTOSTERONE

Douleur

Pharmacocinétique

Économie

Simplicité

ESTERS

INJECTABLES

INCONVENIENTSAVANTAGESPREPARATION

J Buvat 2009

CHOIX DE LA PREPARATION

Diversité permet adaptation à la plupart patients et à

leur préférence pour une voie d’administration

Risque couverture insuffte avec UT si hypog complet

Risque surdosage plus impt avec injections d’esters

Sujet agé: éviter injections esters

Gel DHT:

Traitements couts

Traitements locaux (micropénis, gynécomastie)

Souhait éviter aromatisation (hépatopathie, HPRL)

J Buvat 2009

Extension of TU Injection Intervals to 12 weeks Extension of TU Injection Intervals to 12 weeks in 7 Hypogonadal Men in 7 Hypogonadal Men

Eckardstein S et al. J Androl 23: 419 – 425 (2002)

0

10

20

30

40

50

60

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Weeks after injection

Te

sto

ste

ron

e (

nm

ol/

L)

6 week 7 – 11 week 12 week intervals

J Buvat 2009

Hormonal Data (mean Hormonal Data (mean ±± SEM) for Testosterone, DHT, Estradiol, SEM) for Testosterone, DHT, Estradiol, and SHBG and SHBG in 40 Hypogonadal Men (mean age 41, range: 18 - 74 yrs.)in 40 Hypogonadal Men (mean age 41, range: 18 - 74 yrs.)

Huebler D et al. Int J Impot Res 12 (Suppl.): 33 (Abstract) (2002)

SH

BG

(n

mo

l/L

)

Weeks

20

25

30

35

40

S 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

T-Enanthate T-Undecanoate

Tes

tost

ero

ne

(nm

ol/

L)

0

10

20

30

S 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Weeks

Est

rad

iol

(pg

/mL

)

20

25

30

35

40

45

S 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

DH

T (

nm

ol/

L)

0

1

2

S 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

J Buvat 2009

Recommended Treatment Regimen for TU (Nebido®)

J Buvat 2009

Weeks after single administration

0 2 4 6 8 10 120

10

20

30

40

50

60

Ser

um

tes

tost

ero

ne

[nm

ol/L

] 250 mg TE

1000 mg TU

Normal range10-35 nmol/L

Pharmacokinetics of Testosterone Enanthate (TE) Pharmacokinetics of Testosterone Enanthate (TE) and Testosterone Undecanoate (TU) i.m. in and Testosterone Undecanoate (TU) i.m. in

Hypogonadal Men Hypogonadal Men with Baseline Testosterone Levels < 6 nmol/L.with Baseline Testosterone Levels < 6 nmol/L.

J Buvat 2009

J Buvat 2009

ALGORITHM FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TESTOSTERONE DEFICIENCY

Low Sexual Desire, ED, Diabetes, Metabolic Syndrome, gynecomastia, small and soft testes, lack of motivation or energy, fatigue, poor concentration, mood and sleep disturbances, decreased well being, hot flushes, sweats, anemia, osteoporosis,

Measure total Testosterone (T)

T > 12 nmol/L (3.46 ng/ml): normalT < 12 nMol/L (3.46 ng/ml): low or borderline

Repeat T + LH, FSH and if ED PRL+ possibly SHBG to calculate Free T (cFT)

T < 12 nmol/L and/or cFT < 250 pmol/L (72 pg/ml)Consistently low or low normal testosterone level

T > 12 nmol/L and cFT > 250 pmol/L (72 pg/ml)

Low T + high gonadotropins: Primary hypogonadism

Low T + low or normal gonadotropinsSecondary hypogonadism

No testosterone deficiency: seek other causes

Exclude contraindications

Testosterone Therapy Test

Succesful:Monitor

Failure: review diagnosisSeek comorbidities

Investigate prolactin, iron, and possibly pituitary

No identified cause Identified cause

Manage accordingly

J Buvat 2009