Brain vascularization Clinical care and mechanisms

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Brain vascularization Clinical care and mechanisms In collaboration with Pr F. Proust, Neurosurgery service of the ROUEN CHU hospital INSERM INSERM Dr Hélène Castel

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Page 1: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Brain vascularizationClinical care and mechanisms

In collaboration with Pr F. Proust, Neurosurgeryservice of the ROUEN CHU hospital

INSERMINSERM

Dr Hélène Castel

Page 2: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Présentation du laboratoire U982 Inserm

Effectif global : 88, dont :33 enseignants chercheurs 7 ingénieurs18 doctorants4 post-doctorants12 stagiaires11 techniciens3 administratifs

Equipe 4:

Différenciation neurodocrine et communication inter-cellulaire dans les tumeurs hormono-dépendantes et les néoplasies corticosurrénaliennes.

(Coord. : Dr Hervé Lefebvre).

Equipe 3

Astrocytes et Niche Vasculaire

(Coord. : Dr Hélène Castel).

1 DR et 1 CR Inserm, 1 PU, 3 PUPH, 1 MCU, 1 IR CNRS, 1 post-doc, 1 AI Inserm, 1CDD, 4 doctorants & 4 M2

Equipe 2

Facteurs neurotrophiques et différenciation neuronale.

(Coord. : Dr David Vaudry).

Equipe 1

Génomique fonctionnelle et physiopathologie neuroendocrine.

(Coord. : Dr Youssef Anouar).

Crée au 1er janvier 2010

Page 3: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

- Statutaires -

- Post-doctorant -Dr M. Dubois (Cancéropôle)Dr Orso Subrini (ANR)Dr Mohamed Abdelkarim (INCA)

Dr V. Compère (MCU-PH)

Pr P. Gandolfo (PU)

Dr F. Morin (MCU)

Dr H. Castel (CR1 Inserm)

Dr M.C. Tonon (DR2 Inserm)

M.T. Schouft (AI)

Dr L. Desrues (IR)

-M2R-A. Gouin (Anesthésiste-Réanimateur)

Pr F. Proust (PU-PH)

Dr E. Gérardin (PU-PH)

C. Marguerite (Anesthésiste-Réanimateur)

- CDD-stagiaires -David Bergerat (OSEO)

- Doctorants -

C. Lecointre (AM)

M. Jarry (ATER)

V. Lejoncour (AR)

N. Lapinte (AM)

Composition de l’équipe

-M2R-

A. Mellot (Neurochirurgien)E. Besnier (Anesthésiste-Réanimateur)Omar Benani (Neurologue)

J. E. Joubert

Page 4: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Présentation de l’équipe-Astrocytes et Niche vasculaire-Statutaires -

- Post-doctorant -Dr M. Dubois (Cancéropôle)

Pr V. Compère (PU-PH)

Pr P. Gandolfo (PU)

Dr F. Morin (MCU)

Resp. Equipe: Dr H. Castel (CR1 Inserm)

Dr M.C. Tonon (DR2 Inserm)

M.T. Schouft (AI)

Dr L. Desrues (IR) - M2R-A. Gouin (Anesthésiste-Réanimateur)

Pr F. Proust (PU-PH)

Dr E. Gérardin (PH)

C. Marguerite (Anesthésiste-Réanimateur)

- CDD modèle animaux Oseo -David Bergerat (OSEO)

- Doctorants -

C. Lecointre (AM)

M. Jarry (ATER)

V. Lejoncour (AR)

N. Lapinte (AM)

Recrutement 2012 (INCA), Novembre 2012Recrutement Interreg TC2N, Septembre 2012Recrutement ANR blanc, Septembre 2012

- Post-doctorant -

A. Mellot (Neurochirurgien)E. Besnier (Anesthésiste-Réanimateur)

J. E. Joubert

Page 5: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Facteursvasoactifs

Thème de l’équipe –Origine du projet-Peptides vasoactifs

Récepteurs

Lésion cérébrale

Peptide: Urotensine II

Page 6: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Gillichthys mirabilis

UII

Urophyse

Gq

I

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54 114 124 187 209 285 297

78 88 147 167 233 258 319

389

e1

e2 e3

i1

i2

i3

Nterm

Cterm

I II

UT

Le récepteur à 7 TM urotensinergique: récepteur UT

PLC

Ca2+

Ca2+Ca2+

Page 7: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Urotensine II et physiopathologie vasculaire

VD

VC

In VivoIn Vitro

Vaisseaux isolés

Vaisseaux isolés précontractés

Perfusioncontinue

Vasodilatation

Ca2+

MLCK

PKC

RhoA

Gq

eNOS

IP3 Rho-kinase

Ca2+

PLC

NO

Vasoconstriction

Ce

llu

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ire

Guanylyl

cyclase

GTP

cGMP

PKG

Ca2+

Ce

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le e

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UII

Page 8: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

� HTA: dosage UII

� Pré-éclampsie : dosage UII

� DiabèteModèle animalSécrétion insulineDosage UIIComplications rénales

� Insuffisance cardiaque: dosage UII

Urotensine II et physiopathologie rénale et vasculaire

1999Desorphanisation récepteur

Servier, Actelion, GSK, Takeda

Pharmaceuticals

2006Essai clinique Actelion

Pas d’effet du palosuran

Labo Académiques

Page 9: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

SepsisContrôle

Protocole clinique

groupe « sepsis »

groupe « inflammatoire non septique »

groupe contrôle

Dosage radio immunologique

Dosage de l’UII plasmatique chez des patients septiques

Capteur de pression placé dans l’artère carotide

Protocole expérimental

UII

Evaluation de la pression artérielle et survie

Confocal fibré

Urotensine II et physiopathologie vasculaire :1er brevet

Page 10: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Glioblastomes and néovascularization

Page 11: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

*Epidemiology

Incidence: 8-10/100000

www.CBTRUS.org Glioblastoma

5-years survival : 3.3%

Survival median :

_Treated patients : ~14 months

_Untreated patients : 3 months

FBTDB(25756 clinical cases)

Malignant glioma : ~20% of total brain tumors

Incidence : 5/100000

BTEC

Stupp et al., 2005

Malignant glioma

– Vieillissement de la population ?

– Lymphomes et VIH ?

– Meilleur diagnostic ?

– Facteurs environnementaux?

– Registres (ANOCEF)

Page 12: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Grade I Grade II Grade III Grade IV

Proliferation

Neoangiogenesis

Migration/InvasionUrotensine II ?

Vasoactive peptides and glial tumors

Page 13: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

• Infiltrative tumors

– Difficulty of total resection

– Removing by fragmentation (Cavitron)

– How to define the healthy tissue (neuro-navigation)

• Heterogenous tumors

– Within a tumor, different grade and/or origin

• Problems of functional zones

Glioma, highly aggressive tumors

Page 14: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Récidive locale des gliomes après exérèse

Giese A et al. JCO 2003;21:1624-1636

Astrocytome anaplasique pariétal droit

Pre-opératoire Post-opératoire

Radiothérapie (60 Gy)

À 12 mois

Récidive en bordure de la cavité de résection!

Page 15: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Belden C J et al. Radiographics 2011;31:1717-1740

Mise en évidence de cellules invasives de gliome

lnvasion de cellules gliales tumoralesdans un e tranche de cerveau de rat

Analyse histopathologiqueTumeur:Dense et compacte

Tissu sain

Page 16: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Voies spécifiques de l’invasion

1. Le long des vaisseaux sanguins (Zones périvasculaires)

Cellules tumorales gliales migrant le long de vaisseaux sanguins au niveau du cortexcérébral (microscopie électronique)

Gliome transplanté dans un cerveau de rat

GliaVolume 53, Issue 8, pages 799-808, 15 MAR 2006 DOI: 10.1002/glia.20334http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/glia.20334/full#fig3

Page 17: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

2. Tractus fibreux-substance blanche

Mise en évidence de cellules invasives de gliome

Page 18: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Glioma and Neoangiogeneseis

TUMOR

VESSELS

Normalized vesselsTortuous vessels

Vessels Necrotic zone HIF-1

Page 19: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

VEGF

HIF-1

Neoangiogenesis in vitro

Page 20: Brain vascularization Clinical care and mechanisms

Vascular Normalization

Goel S et al. Physiol Rev 2011;91:1071-1121©2011 by American Physiological Society