Boris hansel

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Comment gérer en pratique Comment gérer en pratique les effets secondaires les effets secondaires musculaires des statines ? musculaires des statines ? Boris Hansel Service d’endocrinologie Unité de Prévention des de Prévention des Maladies Maladies Cardiovasculaires Cardiovasculaires Hôpital Pitié- Hôpital Pitié-

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Page 1: Boris hansel

Comment gérer en pratique les Comment gérer en pratique les effets secondaires musculaires effets secondaires musculaires

des statines ?des statines ?

Boris Hansel

Service d’endocrinologieUnité de Prévention des de Prévention des Maladies CardiovasculairesMaladies Cardiovasculaires

Hôpital Pitié-SalpêtrièreHôpital Pitié-Salpêtrière

Paris, FranceParis, France

Page 2: Boris hansel

DéfinitionsDéfinitions

Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique

Démarche thérapeutiqueDémarche thérapeutique

Page 3: Boris hansel

Myopathie

Myalgie

Myosite

Rhabdomyolyse

Terme générique : N’importe quel signe

musculaire

Douleur/faiblesse musculaire SANS

des CPKDouleur/faiblesse

musculaireET des CPK

Symptômes musculairesET CPK > 10 N

ET élévation de la créatininémie

CPK > 10 N

ND

ND

CPK > 50 N ET complication telle

qu’une atteinte rénale

Douleurs musculaire crampes, faiblesse

ET CPK >10 N

ND

ND

CPK > 10 000 UI/L OU CPK > 10 N ET

-créatininémie -ou réhydratation IV

Les définitions…Les définitions…ACC/AHA/NHLBI FDANLA

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Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique

1) Caractéristiques des symptômes

2) Retentissement clinique ?

3) Élévation des CPK ?

- Relation causale avec la statine ?

4) Recherche de facteurs favorisants

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Caractéristiques des symptômes Caractéristiques des symptômes musculaires sous statinemusculaires sous statine

localisation/intensité

Oui Non Pas de réponse

Douleur tendineuse 46.2% 40% 13.8%

Permanente 27.6% 53.8% 8.3%

Diffuse 50.3% 41.4% 8.3%

Nécessite antalgique

38.6% 51.7% 9.7%

S. Franc et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2003

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Caractéristiques des symptômes Caractéristiques des symptômes musculaires sous statinemusculaires sous statine

«  Types » de douleurs

Oui Non Pas de réponse

Courbatures 55.9% 37.2% 6.9%

Crampes 45.5% 37.9% 16.6%

Lourdeur 23.4% 67.6% 9%

Faiblesse 23.4% 68.3% 8.3%

S. Franc et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2003

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Relation causale avec la statineRelation causale avec la statineRelation temporelle avec la prise de statine(s) ?

Délai de survenue des symptômes

Etude de Hansen et al. sur l’apparition de « myopathies »

Durée moyenne: 6,5 mois

Dans le 1er mois: 1/3 des cas

Dans les 6 premiers mois 1/3 des cas

Hansen Arch Intern Med. 2005;165:2671-

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Relation causale avec la statineRelation causale avec la statineDélai de survenue des symptômes

832 sujets ayant des symptômes musculaires sous statine

Etude PRIMO1

1 Bruckert et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005 Dec

médianemédiane

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Relation causale avec la statineRelation causale avec la statineDélai de disparition des symptômes à l’arrêt du traitement

Variable+++

En moyenne: 2,3 mois1

Dans le 1er mois dans 57% des cas

Dans les 6 mois dans 34% des cas

Dans les 14 mois dans 7% les des cas

Hansen Arch Intern Med. 2005;165:2671-

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Symptômes et relation causaleSymptômes et relation causale

Description des symptômes

Localisation

Type

Intensité

Horaire/facteurs aggravants

AVANT - APRES

Schéma daté

Page 11: Boris hansel

Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique

1) Caractéristiques des symptômes

2) Retentissement clinique

3) Élévation des CPK ?

- Relation causale avec la statine ?

4) Recherche de facteurs favorisants

Page 12: Boris hansel

Retentissement des symptômes Retentissement des symptômes musculairesmusculaires

AucunAucun

Douleur Douleur invalidanteinvalidante

Gêne fluctuanteGêne fluctuante sans retentissementsans retentissement

Réduction involontaire Réduction involontaire des APSdes APS

Réduction volontaire Réduction volontaire des APSdes APS

38%1

4%1

?

1 Bruckert et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005 Dec

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Dosage des CPKDosage des CPK

IndicationsIndications

Douleurs musculairesAvant traitement si FDR :

Age avancéHypothyroïdie

Insuffisance rénaleBithérapie avec fibrate

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En cas d’élévation des CPK En cas d’élévation des CPK

CPK < 5NCPK ≥ 5N

Arrêt traitement même si asymptomatique

« Traitement optimisé »

+/- surveillance des CPK

Recherche d’un facteur favorisant

Recherche d’un facteur favorisant

« Traitement optimisé »

+/- surveillance des CPK

Page 15: Boris hansel

Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique

1) Caractéristiques des symptômes

2) Retentissement clinique

3) Élévation des CPK ?

- Relation causale avec la statine ?

4) Recherche de facteurs favorisants

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Recherche de facteurs de risqueRecherche de facteurs de risquede d’intolérance musculaire aux statinesde d’intolérance musculaire aux statines

HypothyroïdieHypothyroïdie

Interactions médicamenteuses, jus de pamplemousseInteractions médicamenteuses, jus de pamplemousse- inhibiteurs de CYP450, pour atorva et simva ) - inhibiteurs de CYP450, pour atorva et simva ) - voie de la glucuronidation- voie de la glucuronidation

JeuneJeune

Exercice physique intenseExercice physique intense

AlcoolAlcool

Âge avancé (déclin rénal, hépatique, réduction du %MM)Âge avancé (déclin rénal, hépatique, réduction du %MM)

ATCD personnel /familial de douleurs musculaires sous statineATCD personnel /familial de douleurs musculaires sous statine

ATCD d’élévation des CPKATCD d’élévation des CPK

Femme

Faible IMC

Infection, chirurgieInfection, chirurgie

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Traitement hypocholestérolémiant Traitement hypocholestérolémiant optimiséoptimisé  Principes

Optimisation de la prise de statine et/ou introduction d’un autre médicament

Optimisation de la diététique

Correction de facteurs favorisant Coenzyme Q10

Levure de riz rouge

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Optimisation de la prise de Optimisation de la prise de statine et/ou introduction d’un autre médicamentstatine et/ou introduction d’un autre médicament

Petite dose voire « toute petite dose »: rosuvastatine 2,5

Fluvastatine: la moins puissante mais la mieux tolérée

Rosuva / Atorva 1 à 3 j/semaine (1/2 vie longue)

Options possibles avec les statines

Ezétimibe seul ou + statine

Options possibles avec d’autres molécules

Cholestyramine seul ou + statine seul +/- ezetimibe

Essai d’au moins 3 molécules

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Tolérance de l’ézétimibe et/ou fluvastatine Tolérance de l’ézétimibe et/ou fluvastatine chez des « intolérants aux statines »chez des « intolérants aux statines »

Critère d’inclusion:Arrêt d’une statine (sauf la fluva) en raison d’un effet musculaire indésirable

% d

e su

jets

aya

nt

un

eff

et

ind

ésir

able

mu

scu

lair

e

24%

17%

14%

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Amandes/noix

Fibres solublesavoine, orge, psyllium, aubergines,

gombos

Stérols végétaux

Soja (Tophu, Tonyu) et autres protéines végétales

JAMA 2003

Optimisation de la diététiqueOptimisation de la diététique« Le régime portfolio »« Le régime portfolio »

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Le régime « Portfolio »Le régime « Portfolio »résultatsrésultats

Contrôle N=16

Statine N=14

Portfolio N=16

Baisse LDL-c

- 8% - 30.9% -28.6%

LDL/HDL - + 3% - 28.4% -23.5%

CRPus - 10.0% -33.3% -28.2%

JAMA 2003

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Amandes/noix: 30 g/j

Stérols végétaux: 2 g/j

Fibres solubles “autant que possible”avoine, orge, psyllium, aubergines, gombos

Éventuellement….Soja (Tophu, Tonyu)

Optimisation de la diététiqueOptimisation de la diététiqueEn pratiqueEn pratique

Réaction du patientConseil du médecin

Pourquoi pas !

Je vais essayer…

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1Lee JH, et al. Am Coll Cardiol. 2008;52:194.2Ahmed et al. Translational Research 2009;153:11–16

Correction d’un facteur favorisantCorrection d’un facteur favorisant

Traitement d’une hypothyroïdie

Substitution en vitamine D si déficit 1,2

Limitation des interactions médicamenteuses

Adaptation des APS

Réduction de la consommation d’alcool

Page 24: Boris hansel

Coenzyme Q10Coenzyme Q10

Le traitement par statine réduit les concentrations sanguines de CoQ10 de près de 40%

La supplémentation corrige cette réduction

Absence de donnée concluantes sur l’effet des statines sur les concentrations intramusculaires

Effets cliniques contradictoires

Joy et al. Ann intern med 2009Mabuchi H Atherosclerosis 2007

Marcoff L et al. JACC 2007

Conclusions:

-pas de preuve de l’efficacité.

-Pas d’effet toxique connu à ce supplément.

- Intérêt au moins de l’effet placebo?

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Levure de riz rougeLevure de riz rouge

« faire baisser son cholestérol naturellement »

????

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Levure de riz rouge chez les patients Levure de riz rouge chez les patients intolérants aux statinesintolérants aux statines

Ann Intern Med. 2009;150:830

64 sujets randomisés

Levure de riz rouge3X 600 mg/j

Monacoline K: 1 mg x 3Placebo

Durée: 24 semaines

-21,3% -8,7%

Arrêt du traitement pour effets musculaires:

Baisse du LDL-C

2/29 1/30

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Table 2

Gordon, Ram; Arch Intern Med., October 2010.

Variabilité du contenu en monacoline Variabilité du contenu en monacoline des produits commercialisésdes produits commercialisés

12 produits analysés

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Conclusion« Le triangle de la juste prescription »

Bénéfice

Tolérance clinique

Risque

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