Cas cliniquesManifestations cutanées des anti-TNFα

Julien Sénéschal(Bordeaux)

Manifestations cutanées des anti-TNFα-

Cas Cliniques du Cours Intensif SNFGE

Prof. Julien Seneschal M.D, Ph.DService de Dermatologie adultes et de l’enfant, Hôpital Saint André, Bordeaux

Centre de Référence des Maladies Rares de la PeauINSERM U1035 ATIP-AVENIR Immuno-dermatologie

www.dermatobordeaux.frwww.u1035.u-bordeaux2.fr/

Paris le 13 Novembre 2015

Observation

• Jeune femme de 25 ans suivi depuis 2001 pour une maladie de Crohn

• Tabagisme actif

• Traitements successifs par corticothérapie générale, Azathioprine

• En 2009: instauration d’un traitement par Adalimumab: HUMIRA®

• Et 4 mois plus tard….

Casque crouteux du cuir chevelu

Atteinte érythémateuse

et squameuse des plis

Atteinte alopéciante et inflammatoire du cuir chevelu

Intertrigo érosif et suintant

Propositions diagnostiques devant cette éruption?

• Psoriasis

• Pelade

• Dermatose neutrophilique associée à sa maladie de Crohn

• Dermatose infectieuse: Teigne inflammatoire

• Réaction psoriasiforme sous anti-TNFα

Psoriasis

Diagnostic différentiel le plus difficile à discriminer

Peut toucher cuir chevelu et les plis

L’atteinte est érythémato-squameuse

Cependant le psoriasis n’a pas d’évolution alopéciante

Pelade

Alopécie en plaques ou diffuse

Cuir chevelu SainPas d’atteinte inflammatoire

Dermatoses neutrophiliques

Grand groupe de maladies inflammatoires associées aux MICI

Syndrome de Sweet et Pyoderma GangrnosumLes + fréquentes

Pyodermagangrenosum

SyndromeDe Sweet

Teigne Inflammatoire

Dermatophytes anthropophiles: Trichophyton

T. MentagrophytesT. Ochraceum ou T. verrucosum

Signes généraux: Adénopathies, fièvre

Diagnostic devant cette éruption?

• Psoriasis

• Pelade

• Dermatose neutrophilique associée à sa maladie de Crohn

• Dermatose infectieuse: Teigne inflammatoire

• Réaction psoriasiforme sous anti-TNFα

Réaction psoriasiforme sous anti-TNFα

• 1ère description e Septembre 2003• Revue de 107 patients traités par infliximab

• 1ère publication: Janvier 2004

• Initialement décrite par la communauté rhumatologique• Désormais par toutes les spécialités utilisant les anti-

TNFα

Baeten D et col. Ann Rheum Disease 2003

Verea MM et col Ann Pharmacother 2004

Réactions psoriasiformes sous anti-TNFα

• Fréquence: prévalence de l’ordre de 5% des patients traités

• Effet Classe: effet rapporté avec tous les anti-TNFα

• Délai variable d’apparition• Infliximab: 26,5 mois (1-148)• Etanercept: 15 mois (2-22)• Adalimumab: 7,2 mois (1-108)

• Pas de prédisposition âge et sexe

• Patients souvent bien contrôlés pour la pathologie sous jacente traitée par anti-TNFα

Seneschal J et col: Acta Derm Venereol 2007Seneschal J et col: Arch Dermatol 2007Wollina U et col: Am J Clin Dermatol 2008Cleynen I, Vermeire S. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012

Kératodermie plantaire(17%)

Aspects cliniques des éruptions psoriasiformes

Kératodermie palmaire

Pulpite fissuraire

Pustulose Palmaire/Plantaire(19%)

Eruption en plaques (71%)

Eruption en plaques

Intertrigo FissuraireForme « Inversée » (42%)

Atteinte du cuir chevelu (31%)

Pustulose généralisée(15%)

Particularités des éruptions psoriasiformes sous anti-TNFα chez les patients atteints de MICI

Osario F et col. Dermatology 20125 patients traités par anti-TNF-alphaTous suivis pour maladie de Crohn

Particularités des éruptions psoriasiformes sous anti-TNFα chez les patients atteints de MICI

• analyse des éruptions psoriasiformes sous anti-TNFα chez les patients traités et suivis en Dermatologie, Rhumatologie, Gastro-Entérologie et Médecine Interne

• 83 patients avec réaction psoriasiforme: 36 hommes et 47 femmes

PATHOLOGIESOUS-JACENTE

51,8%

49,4%

8,4%10,8%

Maladieinflammatoireintestin

Rhumatismeinflammatoire

Psoriasiscutané

Autres

Anti-TNFα

51,8%

26,5%

19,3%

2,4%

Infliximab

Adalimumab

Etanercept

Golimumab

• Lesmaladiesinflammatoiresdel’intestinprésententdesréactionspsoriasiformes plussévèresquelesautrespathologiesinflammatoiresp=0,0001IC95%(-2,5512;-0,8583)

• Surtoutpourl’atteintedesplis etducuirchevelup=0,009OR=6,1486etIC95%(1,4192;38,3955)p=0,002OR=6,92etIC95%(1,7533;34,5866)

Darrigade AS et col . En cours de soumission

La biopsie cutanée peut aider au diagnostic

Coloration HES: Psoriasis

Coloration HES: Eruption psoriasiforme

Présence d’éosinophiles, spongiose, infiltrat lichénoïde

Eruptions Psoriasiformes

Avis Dermatologique

Tolérable<5% Surface Corporelle Intolérable; atteinte sévère

Patient sous anti-TNFalpha

Soins d’hygiène préventifs: hydratation cutanée quotidienne; douche avec gel sans savon

Soins LocauxDermocorticoïdes

classe forteDérivé de la vitamine DKératolytique:

Acide Salicylique 5%Rétinoïde topique

Maintien Anti-TNFα

Pas de réponse

Tolérable>5% Surface Corporelle

Ou atteinte Palmo Plantaire

Soins LocauxouTtt SystémiquePhotothérapieAcitrétine Soriatane®

(Pustulose palmoplantaire)MéthotrexateCiclosporine

Maintien Anti-TNFα Arrêt Anti-TNFα

Relai par un autreanti-TNFα ou autre

clasee

Collamer AN et col Arthritis and Rheum 2008

• Possibilité de conserver l’Anti-TNF alpha dans la majorité des cas ≈ 80% des cas• Ne pas arrêter trop tôt le traitement de fond surtout si il est

efficace

• En cas d’arrêt du traitement• Seulement ≈ 4% des patients ont une atteinte qui persiste

(maladie autonomisée)• La plupart ont une amélioration franche et 40% ont un

blanchiment complet.• Possibilité de relai par autre anti-TNF alpha avant de penser à

une autre classe thérapeutique.• Cas rapportés de récidive au changement d’anti-TNF alpha

Prise en charge thérapeutique et évolution

Exemple clinique

Après 3ème injection À 3 mois

• Patiente de 20 ans, maladie de Crohn évoluant depuis 2010• INFLIXIMAB proposée 5mg/kg

• Rapidement après bref essai Dermocorticoïdes, UVB TL01 (5séances)

• Proposition devant sévérité des lésions:• Arrêt de l’anti-TNF alpha• CICLOSPORINE 3mg/kg/j

T reg

T eff

Maladies autoimmunes et inflammatoiresPertubation de l’équilibre réponse effectrice Vs régulatrice

Production Cytokines Inflammatoires: ex TNF-α

Quel est le mécanisme ?

T regT eff

TNF-α

Anti-TNF-α

Maladies autoimmunes et inflammatoires

Objectifs: Rétablir l’équilibre immunitaire

T reg

T eff

TNF-α

Anti-TNF-α

T eff

IFN-α

ProtéineCiblée

Déséquilibre ImmunitaireProduction d’une autre protéine

Réaction cutanéeinflammatoire

Palucka AK et col: PNAS 2005Seneschal J et col: BJD 2009

Maladies autoimmunes et inflammatoires

Problème: Introduction d’un nouveau déséquilibre

Marquage Protéine MxA augmentée dans les éruptions psoriasiformes

Lupus Lichen

Psoriasis

Eruptionpsoriasiforme

MxA: protéine produite en réponse au signal Interféron de type I

Seneschal J et col: BJD 2009

Une autre hypothèse: rôle de l’IL-17 ?

• Revue de 434 patients atteints de MICI et traités par anti-TNF alpha• 21 patients avec lésions cutanées psoriasiformes• Patients avec atteinte sévère (n=7): présence variant gène

IL-23R avec augmentation expression IL-17.• Intérêt utilisation ustekinumab anti-IL-12/IL-23 chez ces

patients.

Gut 2013

Autres atteintes cutanées inflammatoires sous anti-TNF alpha

LupusLichen PlanDermatomyositeEruptions psoriasiformesPelade

Réaction Granulomateuse

SarcoïdoseGranulome annulaireDermatite Interstitielle granulomateuse

Vascularites

Autres: réactions eczématiformes, xérose cutanée

Réaction d’Hypersensibilité immédiate: au cours de la perfusion

Réaction d’Hypersensibilité retardée:

Réaction Lichénoïde/Dermite de l’interface

Réaction au point d’injection

*Fiches pratiques élaborées par le Club Rhumatismes et Inflammatoires (CRI) Mise à jour novembre 2010Traitement anti-TNF alpha et suivi de tolérance , Intolérance systémique

Ne pas arrêter le traitement

§ Laisser le produit revenir à température ambiante 1 heure avant l’injection s’il est conservé au réfrigérateur*§ Injecter lentement (en 1 minute)*§ Utiliser si nécessaire un traitement anti-histaminique ou une corticothérapie locale*

Réactions au point d’injection

Réactionaupointd’injection

QUI 36% des patients

Quand Essentiellement au cours du premier mois

de traitement

Combien de temps ? 3 à 4j

Comment ?Rougeur, Douleur

Gonflement, Démangeaisons

Conduite à tenirChanger de site

d’injection et appliquer un dermocorticoïde

Lupus et anti-TNFα

Terrain: femmes (83%)+ souvent atteinte rhumatologique: PRÂge moyen 49,4 ansDélai moyen d’apparition 41 semainesSymptômes cutanées et/ou articulairesPeu d’atteintes d’organes: pas d’atteinte

rénale et/ou neurologique

Ac anti-nucléaires + dans 70% des cas

Ramos-Casals M et col Autoimmunity Reviews 2010

Autres dermatoses lichénoïdes et anti-TNF-alpha

Lichen Plan Dermatomyosite

Andrade P et col Dig Dis Sci 2015Wendling D et col Joint Bone Spine 2013

Liu SW et col JAMA Dermatol 2013Brunasso AM et col Clin Rheumatol 2011

Pelade et anti-TNF-alpha

MICIn= 7

Psoriasisn=12

PRn= 4

SPAn= 6

SPA+Crohn

Pso+

RhumPso

32casrapportés 29inclus:17H/12FAgemédian39ans

3exclus

adalimumabn= 11

15,3mois

etanerceptn= 8

34,5mois

infliximabn= 10

17,6mois

Tauber M…….Seneschal J, Viguier M. J Am Acad Dermatol 2014

• Pelades le plus souvent peusévères :

- En plaques n=23,- Totales n=3,- Diffuses n=3.

• Symptômes concomitants 24% :- Vitiligo,- Hashimoto,- Eruption psoriasiforme.

Arrêt de l’anti-TNF (n= 14)

Maintien de l’anti-TNF (n=

15)

p (ou z)

Traitement spécifique de la pelade 67% 71% 0,55

Suivi 23,8 mois 24,2 mois 0,28Stabilité ou aggravation de la

pelade 3 (21%) 4 (27%) 0,54

Pelade en rémission partielle 3 (21%) 5 (33%) 0,38Pelade en rémission complète 8 (57%) 6 (40%) 0,29

Délai d’obtention de la rémission 5,5 mois 4,6 mois 0,96

Evolution

Toussirot E et col Clinical and Exp Rheumatology2008

2 patients suivis en rhumatologieAtteinte pulmonaire et ganglionnaireRégression à l’arrêt des anti-TNF alpha

Sarcoidose induite par les anti-TNFα

Lamrock E et col . Australas J Dermatol 2012

Vascularites et anti-TNF-alpha

Terrain: femmes d’âge moyen de 52 ansDélai d’apparition moyen 9.5 mois +/-2,3Population rhumatologique: PR (85%) Atteinte cutanée: symptôme majeur chez la majorité des patientsAtteintes rénales (13%) et neurologiques (14%)Présence d’AANRémission complète ou partielle à l’arrêt du traitement par anti-TNF alpha

Sokumbi O et col. Mayo Clin Proc 2012Ramos-Casals M et col Best Pract Res Clin rheumatol 2008

Cancers cutanés et anti-TNF-alpha

• Evaluation du risque de mélanome et cancers cutanés non-mélaniques chez les patients atteints de MICI et traités par anti-TNF-alpha

• Etude de registre, cohorte

• Augmentation du risque de mélanome sous anti-TNF-alpha• OR, 1.88; 95% CI, 1,08-3,29)

• Augmentation du risque de cancers cutanés non mélaniques chez patients traités > 1 an avec biologiques. • OR, 1,58; 95% CI, 1,16-2,14

Long MD et col. Gastroenterology 2012

àMême si données relativement rassurantesàPoursuivre surveillance cutanée des patients + mesure de la prévention exposition solaire

Service de DermatologieHôpital Saint-André, BordeauxCentre de Référence des Maladies Rares de la Peau

Pr. Alain TaiebPr Marie Beylot-BarryDr Brigitte MilpiedDr Anne-Sophie Darrigade

Service d’Hépato-GastroentérologieHôpital Saint-André, Bordeaux

Pr. Franck Zerbib

Service d’Hépato-GastroentérologieHôpital du Haut-Lévêque, Pessac

Pr. Victor De-LedinghenPr. David Laharie

Service de RhumatologieHôpital Pellegrin, Bordeaux

Pr. Thrierry SchaeverbekePr Christophe RichezDr Marie-Elise Truchetet

Service de Médecine InterneHôpital Haut-Lévêque, Pessac

Pr. Jean-Luc PellegrinPr. Estibaliz Lazaro

Remerciements