Bonnes Pratiques de Fabrication

La rglementation des mdicamentsdans lUnion europenne

Volume 4

Bonnes pratiquesde fabricationMdicaments usage humainet mdicaments vtrinaires

dition 1999COMMISSION EUROPENNEDirection gnrale III IndustrieProduits pharmaceutiques et cosmtiques

LA RGLEMENTATION DES MDICAMENTSDANS LUNION EUROPENNE

Volume 1 La lgislation pharmaceutique

Mdicaments usage humain

Volume 2 Avis aux demandeurs


Volume 3 Notes explicatives


Volume 4 Bonnes pratiques de fabrication

Mdicaments usage humain et mdicaments vtrinaires

Volume 5 Lgislation pharmaceutique

Mdicaments vtrinaires

Volume 6 Avis aux demandeurs


Volume 7 Notes explicatives


Volume 8 Limites maximales de rsidus


Volume 9 Pharmacovigilance

Mdicaments usage humain et mdicaments vtrinaires

iii

PRFACE

Le secteur pharmaceutique de la Communaut europenne applique des normes strictes enmatire dassurance de la qualit dans llaboration, la fabrication et le contrle des mdicaments.Grce un systme dautorisations de commercialisation tous les mdicaments sont contrls pardes autorits comptentes en vue dassurer le respect des exigences actuelles en matire descurit, de qualit et defficacit. Un systme dautorisations de commercialisation permetdassurer que tous les produits autoriss sur le march europen ne sont fabriqus que par desfabricants agrs, dont les activits sont rgulirement inspectes par les autorits comptentes.Des autorisations de commercialisation sont exiges par tous les fabricants de mdicaments dansla Communaut europenne, que leurs produits soient vendus lintrieur ou lextrieur de laCommunaut.

La Commission a adopt en 1991 deux directives tablissant les principes et lignes directrices debonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les mdicaments, la premire en ce qui concerne lesmdicaments usage humain (directive 91/356/CEE), la deuxime pour les mdicamentsvtrinaires (directive 91/412/CEE). Le guide des BPF contient des lignes directrices dtaillestablies conformment ces principes. Ce guide sera utilis pour valuer les demandesdautorisation de fabrication, et il sera galement utilis comme base pour les inspections auprsdes fabricants de mdicaments.

Les principes des BPF et les lignes directrices dtailles sont applicables toutes les oprationsexigeant lautorisation vise larticle 16 de la directive 75/319/CEE et larticle 24 de ladirective 81/851/CEE, telle quelle a t modifie. Ces principes sappliquent galement tous lesprocessus de fabrication de mdicaments grande chelle, tels ceux se droulant dans deshpitaux, et la prparation de produits destins des essais cliniques.

Tous les Etats membres et le secteur pharmaceutique lui-mme ont convenu que les exigences enmatire de BPF qui sappliquent la fabrication de mdicaments vtrinaires, sont identiques celles qui sappliquent la fabrication de mdicaments usage humain. Certaines adaptationsdtailles des lignes directrices en matire de BPF sont exposes dans deux annexes spcifiquespour les mdicaments vtrinaires et les mdicaments vtrinaires immunologiques.

Le guide est divis en chapitres, chacun reposant sur un principe. Le chapitre I, relatif lagestion de la qualit, traite de la notion fondamentale dassurance de la qualit applique lafabrication des mdicaments. Chaque chapitre suivant repose sur un principe soulignant lesobjectifs en matire dassurance de la qualit du chapitre, ainsi quun texte suffisamment dtaillpour attirer lattention des fabricants sur les aspects essentiels prendre en considration danslapplication du principe.

Outre les aspects gnraux des BPF dcrits dans les neuf chapitres, le guide contient galementdes annexes traitant de domaines dactivits spcifiques. Pour certaines fabrications, plusieursannexes sappliqueront simultanment (par exemple lannexe sur les prparations striles et cellesur les mdicaments radiopharmaceutiques ou les mdicaments biologiques).

Un glossaire des termes utiliss dans le guide se trouve aprs les annexes.

n Prface ______________________________________________________________

iv

La premire dition du guide, qui comprenait une annexe sur la fabrication des mdicamentsstriles, a t publie en 1989.

La deuxime dition a t publie en janvier 1992. Elle contenait les directives de la Commission91/356 du 13 juin 1991, et 91/412 du 23 juillet 1991, tablissant les principes et lignes directricesde bonnes pratiques de fabrication pour les mdicaments usage humain et pour lesmdicaments vtrinaires. La deuxime dition comprenait galement douze annexessupplmentaires.

Les exigences fondamentales contenues dans le guide nont pas t modifies. La troisimedition comprend quatorze annexes sur la fabrication des mdicaments.

Lannexe 1, relative la fabrication de mdicaments striles, a t modifie. Lannexe 13, relative la fabrication de mdicaments pour la recherche, qui ne figurait pas dans la deuxime ditiondu guide, a t modifie et ajoute cette version. Lannexe 14, relative la fabrication deproduits drivs du sang humain ou du plasma humain, qui ne figurait pas dans la deuximedition du guide, a t ajoute cette version, et une rvision est prvue pour 1998.

Le guide ne vise pas couvrir les aspects de scurit concernant le personnel intervenant dans lafabrication. Cela peut revtir une importance particulire dans la fabrication de mdicamentstrs actifs, de mdicaments biologiques et de mdicaments radioactifs, mais les mdicaments dece type sont couverts par dautres dispositions de droit communautaire ou national.

Le guide part du principe que les exigences poses par lautorisation de commercialisation en cequi concerne la scurit, la qualit et lefficacit des mdicaments sont systmatiquementappliques par le dtenteur de lautorisation de fabrication dans toutes ces activits defabrication, de contrle et de commercialisation.

Pendant de nombreuses annes, les mdicaments ont t fabriqus selon les lignes directrices desBPF. La fabrication des mdicaments ne fait pas lobjet de normes CEN/ISO. Les entreprisespharmaceutiques sont libres dutiliser comme elles lentendent les normes harmonises etadoptes par les organismes de normalisation europens CEN/ISO comme outils pour mettre enuvre un systme de qualit dans le secteur pharmaceutique. Les normes CEN/ISO ont t prisesen compte, mais la terminologie de ces normes na pas t incorpore dans la prsente troisimedition du guide.

Il est reconnu quil existe dautres mthodes acceptables que celles dcrites dans le guide, et quipermettent de respecter les principes de lassurance de la qualit. Le guide ne vise pas restreindre de quelque faon que ce soit le dveloppement de nouveaux concepts ou de nouvellestechnologies dment valids et assurant un niveau dassurance de la qualit quivalant au moins celui que vise le guide.

Le guide sera rgulirement rexamin.

vTABLE DES MATIRES

PRFACE ............................................................................................................................................................ iii

DIRECTIVES ................................................................................. 1

Directive 91/356/CEE de la Commission de la Commission du 13 juin 1991 tablissant lesprincipes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les mdicaments usage humain...................................................................................................................................................... 3

Directive 91/412/CEE de la Commission du 23 juillet 1991 tablissant les principes et lignesdirectrices de bonnes pratiques de fabrication pour les mdicaments vtrinaires........................ 11

GUIDE DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MDICAMENTS. 19RGLES GNRALES .................................................................... 21CHAPITRE 1 GESTION DE LA QUALIT.............................................................................................. 23

Principe ........................................................................................................................................................ 23Assurance de la qualit............................................................................................................................ 23Les Bonnes Pratiques de Fabrication des mdicaments ................................................................ 24Contrle de la Qualit .............................................................................................................................. 25

CHAPITRE 2 PERSONNEL.......................................................................................................................... 27

Principe ........................................................................................................................................................ 27Gnralits .................................................................................................................................................. 27Les postes cls ............................................................................................................................................ 27Formation .................................................................................................................................................... 29Hygine du personnel............................................................................................................................... 30

CHAPITRE 3 LOCAUX ET QUIPEMENT............................................................................................. 31

Principe ........................................................................................................................................................ 31Locaux........................................................................................................................................................... 31

Gnralits .............................................................................................................................................. 31Zones de production.............................................................................................................................. 31Zones de stockage.................................................................................................................................. 32Zones de contrle de la qualit .......................................................................................................... 33Zones annexes ........................................................................................................................................ 33

Matriel........................................................................................................................................................ 34

CHAPITRE 4 DOCUMENTS ........................................................................................................................ 35

Principe ........................................................................................................................................................ 35Gnralits .................................................................................................................................................. 35Documents ncessaires ............................................................................................................................ 36

Spcifications.......................................................................................................................................... 36Spcifications pour les matires premires et les articles de conditionnement................... 36Spcifications pour les produits intermdiaires et en vrac........................................................ 37Spcifications pour les produits finis ............................................................................................... 37

n Table des matires _____________________________________________________

vi

Formule de fabrication et instructions de fabrication..................................................................... 37Instructions de conditionnement .......................................................................................................... 38Dossiers de fabrication de lot ................................................................................................................. 38Dossiers de conditionnement de lot...................................................................................................... 39Procdures et enregistrements.............................................................................................................. 40

Rception ................................................................................................................................................. 40chantillonnage..................................................................................................................................... 41Contrle.................................................................................................................................................... 41Autres documents ................................................................................................................................. 41

CHAPITRE 5 PRODUCTION....................................................................................................................... 43

Principe ........................................................................................................................................................ 43Gnralits.................................................................................................................................................. 43Prvention des contaminations croises pendant la fabrication.................................................. 44Validation .................................................................................................................................................... 45Matires premires................................................................................................................................... 45Oprations de fabrication de produits intermdiaires et en vrac ................................................ 46Articles et conditionnement ................................................................................................................... 47Oprations de conditionnement ............................................................................................................ 47Produits finis .............................................................................................................................................. 48Produits refuss, rcuprs et retourns ............................................................................................ 49

CHAPITRE 6 CONTRLE DE LA QUALIT ......................................................................................... 51

Principe ........................................................................................................................................................ 51Gnralits.................................................................................................................................................. 51Bonnes pratiques de laboratoire de contrle de la qualit............................................................. 51

Documents............................................................................................................................................... 52chantillonnage..................................................................................................................................... 52Contrle.................................................................................................................................................... 53

CHAPITRE 7 FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE........................................... 55

Principe ........................................................................................................................................................ 55Gnralits.................................................................................................................................................. 55Le donneur dordre.................................................................................................................................... 55Le sous-traitant ......................................................................................................................................... 56Le contrat .................................................................................................................................................... 56

CHAPITRE 8 RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS ............................................ 59

Principe ........................................................................................................................................................ 59Rclamations .............................................................................................................................................. 59Rappels......................................................................................................................................................... 60

CHAPITRE 9 AUTO-INSPECTION ........................................................................................................... 61

Principe ........................................................................................................................................................ 61

ANNEXES .................................................................................... 63ANNEXE 1 FABRICATION DES MDICAMENTS STRILES........................................................ 65

Principe ........................................................................................................................................................ 65Gnralits.................................................................................................................................................. 65Isotechnie..................................................................................................................................................... 68Technologie de formage/remplissage/scellage.................................................................................... 69Produits striliss dans leur rcipient final....................................................................................... 69

_____________________________________________________ Table des matires n

vii

Prparation aseptique.............................................................................................................................. 70Personnel ..................................................................................................................................................... 70Locaux........................................................................................................................................................... 72Matriel........................................................................................................................................................ 73Hygine ........................................................................................................................................................ 73Production ................................................................................................................................................... 74Strilisation................................................................................................................................................. 75

Strilisation par la chaleur................................................................................................................. 76Chaleur humide ..................................................................................................................................... 77Chaleur sche ......................................................................................................................................... 77Strilisation par irradiation ............................................................................................................... 77Strilisation l'oxyde d'thylne ...................................................................................................... 78

Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans leur rcipient final ..... 79Dernires tapes de la fabrication ........................................................................................................ 79Contrle de qualit.................................................................................................................................... 80

ANNEXE 2 FABRICATION DES MDICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN ...... 81

Champ dapplication................................................................................................................................. 81Principe ........................................................................................................................................................ 81Personnel ..................................................................................................................................................... 82Locaux et matriel..................................................................................................................................... 83Animaleries et soins des animaux ........................................................................................................ 84Documentation ........................................................................................................................................... 85Production ................................................................................................................................................... 85

Matires premires ............................................................................................................................... 85Systme du lot de semence et de la banque de cellules .............................................................. 85Principes oprationnels ....................................................................................................................... 86

Contrle de la qualit ............................................................................................................................... 87

ANNEXE 3 FABRICATION DES MDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES .................. 89

Principe ........................................................................................................................................................ 89Personnel ..................................................................................................................................................... 89Locaux et matriel..................................................................................................................................... 89Production ................................................................................................................................................... 90Contrle de la qualit ............................................................................................................................... 90Distribution et rappels............................................................................................................................. 90

ANNEXE 4 FABRICATION DE MDICAMENTS USAGE VTRINAIRE AUTRESQUE LES MDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES ................................................................................ 91

Fabrication de prmlanges pour aliments mdicamenteux......................................................... 91Fabrication dectoparasiticides .............................................................................................................. 92Fabrication de mdicaments vtrinaires contenant des pnicillines ........................................ 92Conservation dchantillons (point 1.4 VIII et point 6.14) ............................................................. 92Mdicaments striles usage vtrinaire .......................................................................................... 92

ANNEXE 5 FABRICATION DE MDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES USAGEVTRINAIRE .................................................................................................................................................. 93

Principe ........................................................................................................................................................ 93Personnel ..................................................................................................................................................... 93Locaux........................................................................................................................................................... 94Matriel........................................................................................................................................................ 97Animaux et animaleries .......................................................................................................................... 98


viii

Dsinfection limination des dchets .............................................................................................. 99Production ................................................................................................................................................... 99

Matires premires............................................................................................................................... 99Milieux ..................................................................................................................................................... 100Systme de lot de semence et de banque de cellules ..................................................................... 100Principes oprationnels ....................................................................................................................... 101

Contrle de la qualit............................................................................................................................... 103

ANNEXE 6 FABRICATION DES GAZ USAGE MDICAL............................................................. 105

Personnel ..................................................................................................................................................... 105Locaux et matriel .................................................................................................................................... 105Production et contrle de la qualit ..................................................................................................... 106tiquetage ................................................................................................................................................... 108Stockage Libration .............................................................................................................................. 108

ANNEXE 7 FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE PLANTES................................. 109

Principe ........................................................................................................................................................ 109Locaux .......................................................................................................................................................... 109

Zones de stockage.................................................................................................................................. 109Zone de production................................................................................................................................ 109

Documentation........................................................................................................................................... 109Spcifications pour les matires premires.................................................................................... 109Instructions relatives au traitement................................................................................................ 110

chantillonnage......................................................................................................................................... 110Contrle de la qualit............................................................................................................................... 111

ANNEXE 8 CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLESDE CONDITIONNEMENT............................................................................................................................. 113

Principe ........................................................................................................................................................ 113Personnel ..................................................................................................................................................... 113Matires premires................................................................................................................................... 113Articles de conditionnement................................................................................................................... 114

ANNEXE 9 FABRICATION DES LIQUIDES, CRMES ET POMMADES.................................... 115

Principe ........................................................................................................................................................ 115Locaux et matriel .................................................................................................................................... 115Production ................................................................................................................................................... 115

ANNEXE 10 FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL INHALER PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE.......................... 117

Principe ........................................................................................................................................................ 117Gnralits.................................................................................................................................................. 117Locaux et matriel .................................................................................................................................... 117Production et contrle de la qualit ..................................................................................................... 118

ANNEXE 11 SYSTMES INFORMATISS ............................................................................................ 119

Principe ........................................................................................................................................................ 119Personnel ..................................................................................................................................................... 119Validation .................................................................................................................................................... 119Systme........................................................................................................................................................ 119

_____________________________________________________ Table des matires n

ix

ANNEXE 12 UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LAFABRICATION DES MDICAMENTS ...................................................................................................... 123

Introduction ................................................................................................................................................ 123Responsabilits .......................................................................................................................................... 123Dosimtrie ................................................................................................................................................... 124Validation du procd............................................................................................................................... 124Essai de mise en service de linstallation............................................................................................ 125

Gnralits .............................................................................................................................................. 125Irradiateurs gamma ............................................................................................................................. 125Irradiateurs par faisceau lectronique............................................................................................ 126Nouvel essai de mise en service......................................................................................................... 127

Locaux........................................................................................................................................................... 127Traitement................................................................................................................................................... 127

Irradiateurs gamma ............................................................................................................................. 128Irradiateurs par faisceau lectronique............................................................................................ 128

Documentation ........................................................................................................................................... 129Contrle microbiologique......................................................................................................................... 129

ANNEXE 13 FABRICATION DES MDICAMENTS DESTINS DES ESSAISCLINIQUES........................................................................................................................................................ 131

Introduction ................................................................................................................................................ 131Gestion de la qualit................................................................................................................................. 132Personnel ..................................................................................................................................................... 132Locaux et quipement .............................................................................................................................. 132Documentation ........................................................................................................................................... 133

Commande............................................................................................................................................... 133Dossier de spcification du mdicament ......................................................................................... 133Formule de fabrication et instructions de fabrication................................................................. 134Instructions de conditionnement ...................................................................................................... 134Instructions dtiquetage..................................................................................................................... 134Dossiers de fabrication et de conditionnement de lot.................................................................. 135

Production ................................................................................................................................................... 136Matires premires ............................................................................................................................... 136Oprations de fabrication.................................................................................................................... 136Principes applicables au mdicament de comparaison............................................................... 136Code de randomisation ........................................................................................................................ 137Oprations de mise en insu (procdure en aveugle) .................................................................... 137

Contrle de la qualit ............................................................................................................................... 137Libration des lots..................................................................................................................................... 138Libre circulation......................................................................................................................................... 138Fabrication et analyse en sous-traitance............................................................................................ 138Rclamations .............................................................................................................................................. 138Rappels et retours ..................................................................................................................................... 139Expdition Retours Destruction ..................................................................................................... 139

Expdition ............................................................................................................................................... 139Retours ..................................................................................................................................................... 140Destruction.............................................................................................................................................. 140

ANNEXE 14 FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DUPLASMA HUMAIN........................................................................................................................................... 141

Principe ........................................................................................................................................................ 141Gestion de la qualit................................................................................................................................. 142


x

Locaux et quipement .............................................................................................................................. 142Collecte du sang......................................................................................................................................... 142Production et contrle de la qualit ..................................................................................................... 143Procds de fractionnement/purification ............................................................................................ 144Conservation des chantillons ............................................................................................................... 146Produits cellulaires et sang total .......................................................................................................... 146

GLOSSAIRE ................................................................................. 147GLOSSAIRE........................................................................................................................................................ 149

DIRECTIVES

3DIRECTIVE 91/356/CEE DE LA COMMISSION

Directive 91/356/CEE de la Commission du 13 juin 1991tablissant les principes et lignes directrices de bonnespratiques de fabrication pour les mdicaments usage humain

LA COMMISSION DES COMMUNAUTS EUROPENNES,

vu le trait instituant la Communaut conomique europenne,

vu la directive 75/319/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, concernant le rapprochement desdispositions lgislatives, rglementaires et administratives relatives aux spcialitspharmaceutiques (1 ), modifie en dernier lieu par la directive 89/381/CEE (2 ), et notamment sonarticle 19 bis ;

considrant que tous les mdicaments usage humain fabriqus ou imports dans laCommunaut, y compris les mdicaments destins tre exports, doivent tre fabriqus dans lerespect des principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ;

considrant que, conformment aux lgislations nationales, les tats membres peuvent exiger lerespect de ces principes de bonnes pratiques de fabrication au cours de la fabrication desmdicaments destins des essais cliniques ;

considrant que les lignes directrices dtailles vises larticle 19 bis de la directive 75/319/CEEont t publies par la Commission en consultation avec les services dinspection pharmaceutiquedes tats membres sous forme dun Guide de bonnes pratiques de fabrication des mdicaments ;

considrant quil convient que tout titulaire dune autorisation de fabrication assure une bonnegestion de la qualit de ses fabrications et que cela implique quil mette en oeuvre un systmedassurance de la qualit pharmaceutique ;

considrant que les agents des autorits comptentes doivent faire rapport sur le respect desbonnes pratiques de fabrication et que ces rapports doivent tre communiqus sur demandemotive aux autorits comptentes dun autre tat membre ;

considrant que les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication doiventporter principalement sur le personnel, les locaux et le matriel, les documents, la production, lecontrle de la qualit, les rclamations et les rappels, ainsi que sur lauto-inspection ;

(1 ) JO n L 147 du 9. 6. 1975, p. 13.(2 ) JO n L 181 du 28. 6. 1989, p. 44.

n Directive 91/356/CEE____________________________________________________

4

considrant que les principes et lignes directrices prvus par la prsente directive sont conformes lavis du comit pour ladaptation au progrs technique des directives visant llimination desentraves techniques aux changes dans le secteur des mdicaments, institu par larticle 2 ter dela directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des lgislationsdes tats membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques etcliniques en matire dessais de mdicaments (3 ), modifie en dernier lieu par la directive89/341/CEE (4 ),

A ARRT LA PRSENTE DIRECTIVE :

CHAPITRE PREMIER

Dispositions gnrales

Article premier

La prsente directive tablit les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabricationdes mdicaments usage humain pour la fabrication desquels lautorisation vise larticle 16 dela directive 75/319/CEE est requise.

Article 2

Aux fins de la prsente directive, la dfinition du mdicament fixe larticle 1er point 2 de ladirective 65/65/CEE du Conseil (5 ) est applicable.

En outre on entend par :

fabricant : tout titulaire de lautorisation vise larticle 16 de la directive 75/319/CEE,

personne qualifie : la personne vise larticle 21 de la directive 75/319/CEE,

assurance de la qualit pharmaceutique : lensemble des mesures prises pour sassurer queles mdicaments aient la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins,

bonnes pratiques de fabrication : llment de lassurance de la qualit qui garantit que lesmdicaments sont fabriqus et contrls de faon cohrente et selon les normes de qualitadaptes leur emploi.

Article 3

Les tats membres sassurent par des inspections rptes telles que vises larticle 26 de ladirective 75/319/CEE, que les fabricants respectent les principes et lignes directrices des bonnespratiques de fabrication tablis par la prsente directive.

(3 ) JO n L 147 du 9. 6. 1975, p. 1.(4 ) JO n L 142 du 25. 5. 1989, p. 11.(5 ) JO n 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65.

___________________________________________________ Directive 91/356/CEE n

5

Pour linterprtation de ces principes et lignes directrices, les fabricants et les agents desautorits comptentes se rfrent aux lignes directrices dtailles vises larticle 19 bis de ladirective 75/319/CEE. Ces lignes directrices dtailles sont publies par la Commission dans leGuide de bonnes pratiques de fabrication des mdicaments et ses annexes (Office des publicationsofficielles des Communauts europennes, Rglementation des mdicaments dans la Communauteuropenne, volume IV).

Article 4

Les fabricants veillent ce que toutes les oprations de fabrication des mdicaments soientmenes dans le respect des bonnes pratiques de fabrication et en conformit avec leurautorisation de fabrication.

Lorsque des mdicaments sont imports de pays tiers, les importateurs sassurent quils ont tfabriqus par des fabricants dment autoriss et soumis des normes de bonnes pratiques defabrication au moins quivalentes celles que prvoit la Communaut.

Article 5

Les fabricants veillent ce que toutes les oprations de fabrication des mdicaments faisantlobjet dune autorisation de mise sur le march soient menes dans le respect des donnes dudossier dautorisation tel quil a t accept par les autorits comptentes.

Les fabricants sont tenus de rvaluer rgulirement leurs mthodes de fabrication en fonctiondes progrs scientifiques et techniques ; lorsquune modification du dossier dautorisation de misesur le march savre ncessaire, le projet de modification est soumis aux autorits comptentes.

CHAPITRE II

Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication

Article 6

Gestion de la qualit

Tout fabricant doit instaurer et mettre en application un systme efficace dassurance de laquantit pharmaceutique, impliquant une participation active des responsables et du personneldes divers services.

Article 7

Personnel

1. Tout fabricant doit disposer sur chaque site de fabrication dun personnel en nombresuffisant et possdant les comptences et les qualifications requises pour satisfaire lobjectifdassurance de la qualit pharmaceutique.

n Directive 91/356/CEE____________________________________________________

6

2. Les obligations des membres du personnel occupant des postes dencadrement, y compris dela ou des personnes(s) qualifie(s), responsables de la mise en oeuvre des bonnes pratiques defabrication doivent tre dtailles dans des fiches de fonction. Les relations hirarchiques de cespersonnes doivent tre dcrites dans un organigramme. Lorganigramme et les fiches de fonctiondoivent avoir t approuves selon les procdures internes du fabricant.

3. Le personnel vis au paragraphe 2 doit tre investi de lautorit ncessaire pour exercercorrectement ses responsabilits.

4. Le personnel doit recevoir, initialement puis de faon rpte, une formation comprenantles aspects thoriques et pratiques du concept dassurance de la qualit et de bonnes pratiques defabrication.

5. Des programmes dhygine adapts aux activits doivent tre tablis et observs. Ilscomportent des procdures relatives la sant, lhygine et lhabillage du personnel.

Article 8

Locaux et matriel

1. Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus, construits, adapts et entretenus defaon convenir aux oprations effectuer.

2. Leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent tendre minimiser le risquederreur et permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue dviter les contaminations,dont les contaminations croises et, de faon gnrale, toute atteinte la qualit des produits.

3. Les locaux et le matriel destins des oprations essentielles pour la qualit des produitsdoivent avoir fait lobjet dune qualification correcte.

Article 9

Documentation

1. Tout fabricant doit disposer dun systme de documentation comportant les spcifications,les formules de fabrication, les instructions de fabrication et de conditionnement, les procdureset les relevs, comptes rendus et enregistrements couvrant les diffrentes oprations defabrication quil effectue. Les documents doivent tre clairs, exempts derreurs et tenus jour. Lefabricant doit disposer de documents prtablis relatifs aux oprations et aux conditionsgnrales de fabrication et de documents particuliers la fabrication de chaque lot. Cet ensemblede documents doit permettre de retracer lhistorique de chaque lot fabriqu. Les documentsrelatifs un lot doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption du lotconcern et au moins cinq ans aprs lattestation vise larticle 22 point 2 de la directive75/319/CEE.

2. Lorsque lusage de documents crits est remplac par des systmes de traitementlectronique, photographique ou autre, le fabricant doit avoir valid le systme adopt enprouvant que les donnes pourront tre correctement conserves pendant la priode envisage.Les donnes conserves de cette faon doivent pouvoir tre facilement restitues de faon lisible.Les donnes conserves par des systmes informatiques doivent tre protges contre toute perteou altration de donnes, par exemple par duplication ou transfert sur un autre support.

___________________________________________________ Directive 91/356/CEE n

7

Article 10

Production

Les diffrentes tapes de production doivent tre effectues selon les instructions et procduresprtablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. Des moyens suffisants etadapts doivent tre disponibles pour effectuer les contrles en cours de fabrication.

Des mesures caractre technique ou organisationnel doivent tre prises pour viter lescontaminations croises et les substitutions.

Toute fabrication nouvelle ou modification importante dun procd de fabrication doit avoir tvalide. Les phases critiques des procds de fabrication doivent tre priodiquement revalides.

Article 11

Contrle de la qualit

1. Tout fabricant doit disposer dun dpartement de contrle de la qualit. Ce dpartementdoit tre plac sous lautorit dune personne possdant les qualifications requises etindpendante des autres dpartements.

2. Ce dpartement doit disposer dun ou de plusieurs laboratoires de contrle possdant desmoyens suffisants en personnel et en matriel pour effectuer les contrles et essais ncessairessur les matires premires et articles de conditionnement et les contrles des produitsintermdiaires et finis. Le recours des laboratoires extrieurs est autoris conformment larticle 12 de la prsente directive et aprs que lautorisation vise larticle 5 point b) de ladirective 75/319/CEE ait t accorde.

3. Lors de lvaluation des produits finis en vue de leur libration pour la vente ou ladistribution, le dpartement de contrle de la qualit doit prendre en compte, outre les rsultatsanalytiques, les autres lments indispensables comme les conditions de production, les rsultatsdes contrles en cours de fabrication, lexamen des documents de fabrication et la conformit desproduits avec les spcifications (y compris le conditionnement final).

4. Des chantillons de chaque lot de produit fini doivent tre conservs au moins un an aprsla date de premption du produit fini. Sauf lorsque ltat membre o seffectue la fabricationexige une dure de conservation plus longue, les chantillons des matires premires (lexception des solvants, des gaz et de leau) doivent tre conservs au moins deux ans aprs lalibration du produit fini correspondant. Cette priode peut tre raccourcie si leur stabilit,mentionne dans la spcification correspondante, est infrieure. Tous ces chantillons doiventtre tenus la disposition des autorits comptentes.

Pour certains mdicaments fabriqus lunit ou en trs petite srie, ou dont la conservationposerait des problmes particuliers, dautres conditions de prlvement et de conservationdchantillons peuvent tre dfinies en accord avec lautorit comptente.

n Directive 91/356/CEE____________________________________________________

8

Article 12

Contrat dentreprise

1. Toute opration de fabrication, ou lie la fabrication, qui est ralise sous contrat, doitfaire lobjet dun contrat crit entre le donneur dordre et lentrepreneur.

2. Le contrat doit prciser clairement les obligations de chaque partie et notamment le respectdes principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication par lentrepreneur et lafaon selon laquelle la ou les personnes qualifies appeles librer chaque lot exerceront leurpleine responsabilit.

3. Un entrepreneur ne doit pas lui-mme sous traiter tout ou partie du travail confi parcontrat par le donneur dordre sans y avoir t autoris par crit par celui-ci.

4. Lentrepreneur doit respecter les principes et lignes directrices des bonnes pratiques defabrication qui le concernent et se soumettre aux inspections des autorits comptentes tellesquelles sont prvues larticle 26 de la directive 75/319/CEE.

Article 13

Rclamations et rappels de mdicaments

Tout fabricant doit mettre en oeuvre un systme denregistrement et de traitement desrclamations ainsi quun systme de rappel rapide et permanent des mdicaments prsents dansle circuit de distribution. Toute rclamation concernant un dfaut de fabrication doit treenregistre et tudie par le fabricant. Celui-ci doit informer lautorit comptente de son tatmembre de tout dfaut de fabrication qui pourrait tre lorigine dun rappel de mdicaments oude linstauration de mesures de limitation de leur distribution. Dans toute la mesure du possible,il indique les pays de destination. Tout rappel doit tre effectu dans le respect des obligationsprvues larticle 33 de la directive 75/319/CEE.

Article 14

Auto-inspection

Lauto-inspection fait partie du systme dassurance de la qualit et doit tre ralise de faonrpte en vue de contrler la mise en oeuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication etde proposer les mesures correctives ncessaires. Lauto-inspection et toute mesure correctivesubsquente doivent faire lobjet de comptes rendus.

___________________________________________________ Directive 91/356/CEE n

9

CHAPITRE III

Dispositions finales

Article 15

Les tats membres mettent en vigueur les dispositions lgislatives, rglementaires etadministratives ncessaires pour se conformer la prsente directive au plus tard le 1er janvier1992. Ils en informent immdiatement la Commission.

Lorsque les tats membres adoptent ces dispositions, celles-ci contiennent une rfrence laprsente directive ou sont accompagnes dune telle rfrence lors de leur publication officielle.Les modalits de cette rfrence sont arrtes par les tats membres.

Article 16

Les tats membres sont destinataires de la prsente directive.

Fait Bruxelles, le 13 juin 1991.

Par la Commission

Martin BANGEMANN

Vice-prsident

11

DIRECTIVE 91/412/CEE DE LA COMMISSION

Directive 91/412/CEE de la Commission du 23 juillet 1991tablissant les principes et lignes directrices de bonnespratiques de fabrication pour les mdicaments vtrinaires

LA COMMISSION DES COMMUNAUTS EUROPENNES,

vu le trait instituant la Communaut conomique europenne,

vu la directive 81/851/CEE du Conseil, du 28 septembre 1981, concernant le rapprochement deslgislations des tats membres relatives aux mdicaments vtrinaires (1 ), modifie en dernierlieu par la directive 90/676/CEE (2 ), et notamment son article 27 bis,

vu la directive 90/677/CEE du Conseil, du 13 dcembre 1990, largissant le champ dapplicationde la directive 81/851/CEE concernant le rapprochement des lgislations des tats membresrelatives aux mdicaments vtrinaires et prvoyant des dispositions complmentaires pour lesmdicaments vtrinaires immunologiques (3 ),

considrant que tous les mdicaments usage vtrinaire fabriqus ou imports dans laCommunaut, y compris les mdicaments destins tre exports, doivent tre fabriqus dans lerespect des principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ;

considrant que, conformment aux lgislations nationales, les tats membres peuvent exiger lerespect de ces principes de bonnes pratiques de fabrication au cours de la fabrication desmdicaments destins des essais cliniques ;

considrant que les lignes directrices dtailles vises larticle 27 bis de la directive 81/851/CEEont t publies par la Commission en consultation avec les services dinspection pharmaceutiquedes tats membres sous forme dun Guide de bonnes pratiques de fabrication des mdicaments ;

considrant quil convient que tout titulaire dune autorisation de fabrication assume une bonnegestion de la qualit de ses fabrications ; que cela implique quil mette en oeuvre un systmedassurance de la qualit pharmaceutique ;

considrant que les agents des autorits comptentes doivent faire rapport sur le respect desbonnes pratiques de fabrication et que ces rapports doivent tre communiqus sur demandemotive aux autorits comptentes dun autre tat membre ;

considrant que les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication doiventporter principalementsur le personnel, les locaux et le matriel, les documents, la production, lecontrle de la qualit, le contrat dentreprise, les rclamations et les rappels, ainsi que sur lauto-inspection ;

(1 ) JO n L 317 du 6. 11. 1981, p. 1.(2 ) JO n L 373 du 31. 12. 1990, p. 15.(3 ) JO n L 373 du 31. 12. 1990, p. 26.

n Directive 91/412/CEE ___________________________________________________

12

considrant que les principes et lignes directrices prvus par la prsente directive sont conformes lavis du comit pour ladaptation au progrs technique des directives visant llimination desentraves techniques aux changes dans le secteur des mdicaments vtrinaires, institu parlarticle 2 ter de la directive 81/852/CEE du Conseil, du 28 septembre 1981, relative aurapprochement des lgislations des tats membres concernant les normes et protocolesanalytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matire dessais de mdicamentsvtrinaires (4 ), modifie en dernier lieu par la directive 87/20/CEE (5 ),

A ARRT LA PRSENTE DIRECTIVE :

CHAPITRE PREMIER

Dispositions gnrales

Article premier

La prsente directive tablit les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabricationdes mdicaments usage vtrinaire pour la fabrication desquels lautorisation vise larticle 24de la directive 81/851/CEE est requise.

Article 2

Aux fins de la prsente directive, la dfinition du mdicament fixe larticle 1er point 2 de ladirective 65/65/CEE du Conseil (6 ) ainsi que la dfinition du mdicament vtrinaire fixe larticle 1er paragraphe 2 de la directive 81/851/CEE sont applicables.

En outre on entend par :

fabricant : tout titulaire de lautorisation vise larticle 24 de la directive 81/851/CEE,

personne qualifie : la personne vise larticle 29 de la directive 81/851/CEE,

assurance de la qualit pharmaceutique : lensemble des mesures prises pour sassurer queles mdicaments vtrinaires aient la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins,

bonnes pratiques de fabrication : llment de lassurance de la qualit qui garantit que lesmdicaments sont fabriqus et contrls de faon cohrente et selon les normes de qualitadaptes leur emploi.

Article 3

Les tats membres sassurent, par des inspections rptes telles que vises larticle 34 de ladirective 81/851/CEE, que les fabricants respectent les principes et lignes directrices des bonnespratiques de fabrication tablis par la prsente directive.

(4 ) JO n L 317 du 6. 11. 1981, p. 16.(5 ) JO n L 15 du 17. 1. 1987, p. 34.(6 ) JO n 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65.

___________________________________________________ Directive 91/412/CEE n

13

Pour linterprtation de ces principes et lignes directrices, les fabricants et les agents desautorits comptentes se rfrent aux lignes directrices dtailles vises larticle 27 bis de ladirective 81/851/CEE. Ces lignes directrices dtailles sont publies par la Commission dans leGuide de bonnes pratiques de fabrication des mdicaments et ses annexes (Office des publicationsofficielles des Communauts europennes, Rglementation des mdicaments dans la Communauteuropenne, volume IV).

Article 4

Les fabricants veillent ce que toutes les oprations de fabrication des mdicaments soientmenes dans le respect des bonnes pratiques de fabrication et en conformit avec leurautorisation de fabrication.

Lorsque des mdicaments vtrinaires sont imports de pays tiers, les importateurs sassurentquils ont t fabriqus par des fabricants dment autoriss et soumis des normes de bonnespratiques de fabrication au moins quivalentes celles que prvoit la Communaut.

Article 5

Les fabricants veillent ce que toutes les oprations de fabrication des mdicaments faisantlobjet dune autorisation de mise sur le march soient menes dans le respect des donnes dudossier dautorisation tel quil a t accept par les autorits comptentes.

Les fabricants sont tenus de rvaluer leurs mthodes de fabrication en fonction des progrsscientifiques et techniques ; lorsquune modification du dossier dautorisation de mise sur lemarch savre ncessaire, le projet de modification est soumis aux autorits comptentes.

CHAPITRE II

Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication

Article 6

Gestion de la qualit

Tout fabricant doit instaurer et mettre en application un systme efficace dassurance de laqualit pharmaceutique, impliquant une participation active des responsables et du personnel desdivers services.

Article 7

Personnel

1. Tout fabricant doit disposer sur chaque site de fabrication dun personnel en nombresuffisant et possdant les comptences et les qualifications requises pour satisfaire lobjectifdassurance de la qualit pharmaceutique.

n Directive 91/412/CEE ___________________________________________________

14

2. Les obligations des membres du personnel occupant des postes dencadrement, y comprisles personnes qualifies, ou responsabilits dans la mise en oeuvre des bonnes pratiques defabrication doivent tre dtailles dans des fiches de fonction. Les relations hirarchiques de cespersonnes doivent tre dcrites dans un organigramme. Lorganigramme et les fiches de fonctiondoivent avoir t approuvs selon les procdures internes du fabricant.

3. Le personnel vis au paragraphe 2 doit tre investi de lautorit ncessaire pour exercercorrectement sa responsabilit.

4. Le personnel doit recevoir, initialement puis de faon rpte, une formation comprenantles aspects thoriques et pratiques du concept dassurance de la qualit et de bonnes pratiques defabrication.

5. Des programmes dhygine adapts aux activits doivent tre tablis et observs. Ilscomportent des procdures relatives la sant, lhygine et lhabillage du personnel.

Article 8

Locaux et matriel

1. Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus, construits, adapts et entretenus defaon convenir aux oprations effectuer.

2. Les locaux et le matriel doivent tre agencs, conus et utiliss en tendant minimiser lerisque derreur et permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue dviter lescontaminations, dont les contaminations croises et, de faon gnrale, toute atteinte la qualitdes produits.

3. Les locaux et le matriel destins des oprations essentielles pour la qualit des produitsdoivent avoir fait lobjet dune qualification correcte.

Article 9

Documents

1. Tout fabricant doit disposer dun systme de documentation comportant les spcifications,les formules de fabrication, les instructions de fabrication et de conditionnement, les procdureset les relevs, comptes rendus et enregistrements couvrant les diffrentes oprations defabrication quil effectue. Les documents doivent tre clairs, exempts derreurs et tenus jour. Lefabricant doit disposer de documents prtablis relatifs aux oprations et aux conditionsgnrales de fabrication et de documents particuliers la fabrication de chaque lot. Cet ensemblede documents doit permettre de retracer lhistorique de chaque lot fabriqu. Les documentsrelatifs un lot doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption du lotconcern et au moins cinq ans aprs lattestation vise larticle 30 paragraphe 2 de la directive81/851/CEE.

___________________________________________________ Directive 91/412/CEE n

15

2. Lorsque lusage de documents crits est remplac par des systmes de traitementlectronique, photographique ou autre, le fabricant doit avoir valid le systme adopt enprouvant que les donnes pourront tre correctement conserves pendant la priode envisage.Les donnes conserves de cette faon doivent pouvoir tre facilement restitues de faon lisible.Les donnes conserves par des systmes informatiques doivent tre protges contre toute perteou altration de donnes, par exemple par duplication ou transfert sur un autre support.

Article 10

Production

Les diffrentes tapes de production doivent tre effectues selon les instructions et procduresprtablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. Des moyens suffisants etadapts doivent tre disponibles pour effectuer les contrles en cours de fabrication.

Des mesures caractre technique ou organisationnel doivent tre prises pour viter lescontaminations croises et les substitutions.

Toute fabrication nouvelle ou modification importante dun procd de fabrication doit avoir tvalide. Les phases critiques des procds de fabrication doivent tre priodiquement revalides.

Article 11

Contrle de la qualit

1. Tout fabricant doit disposer dun dpartement de contrle de la qualit. Ce dpartementdoit tre plac sous lautorit dune personne possdant les qualifications requises etindpendante des autres dpartements.

2. Ce dpartement doit disposer dun ou de plusieurs laboratoires de contrle possdant desmoyens suffisants en personnel et en matriel pour effectuer les contrles et essais ncessairessur les matires premires et articles de conditionnement et les contrles des produitsintermdiaires et finis. Le recours des laboratoires extrieurs est autoris conformment larticle 12 de la prsente directive et aprs que lautorisation vise larticle 10 paragraphe 2 dela directive 81/851/CEE a t accorde.

3. Lors de lvaluation des produits finis en vue de leur libration pour la vente ou ladistribution, le dpartement de contrle de la qualit doit prendre en compte, outre les rsultatsanalytiques, les autres lments indispensables comme les conditions de production, les rsultatsdes contrles en cours de fabrication, lexamen des documents de fabrication et la conformit desproduits aux spcifications (y compris le conditionnement final).

4. Des chantillons de chaque lot de produit fini doivent tre conservs au moins un an aprsla date de premption du produit fini. Sauf lorsque ltat membre o seffectue la fabricationexige une dure de conservation plus longue, les chantillons des matires premires (lexception des solvants, des gaz et de leau) doivent tre conservs au moins deux ans aprs lalibration du produit fini correspondant. Cette priode peut tre raccourcie si leur stabilitmentionne dans la spcification correspondante est infrieure. Tous ces chantillons doivent tretenus la disposition des autorits comptentes.

n Directive 91/412/CEE ___________________________________________________

16

Pour certains mdicaments fabriqus lunit ou en trs petite srie, ou dont la conservationposerait des problmes particuliers, dautres conditions de prlvement et de conservationdchantillons peuvent tre dfinies en accord avec lautorit comptente.

Article 12

Contrat dentreprise

1. Toute opration de fabrication, ou lie la fabrication, qui est ralise sous contrat, doitfaire lobjet dun contrat crit entre le donneur dordre et lentrepreneur.

2. Le contrat doit prciser clairement les obligations de chaque partie et notamment le respectdes principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication par lentrepreneur et lafaon selon laquelle la ou les personnes qualifies appeles librer chaque lot exerceront leurpleine responsabilit.

3. Un sous-traitant ne doit pas lui-mme sous-traiter tout ou partie du travail confin parcontrat par le donneur dordre sans y avoir t autoris par crit par celui-ci.

4. Lentrepreneur doit respecter les principes et lignes directrices des bonnes pratiques defabrication qui le concernent et se soumettre aux inspections des autorits comptentes tellesquelles sont prvues larticle 34 de la directive 81/851/CEE.

Article 13

Rclamations et rappels de mdicaments

Tout fabricant doit mettre en oeuvre un systme denregistrement et de traitement desrclamations ainsi quun systme de rappel rapide et permanent des mdicaments vtrinairesprsents dans le circuit de distributions. Toute rclamation concernant un dfaut de fabricationdoit tre enregistre et tudie par le fabricant. Celui-ci doit informer lautorit comptente deson tat membre de tout dfaut de fabrication qui pourrait tre lorigine dun rappel demdicaments ou de linstauration de mesures de limitation de leur distribution. Dans toute lamesure du possible, il indique les pays de destination. Tout rappel doit tre effectu dans lerespect des obligations prvues larticle 42 de la directive 81/851/CEE.

Article 14

Auto-inspection

Lauto-inspection fait partie du systme dassurance de la qualit et doit tre ralise de faonrpte en vue de contrler la mise en oeuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication etde proposer les mesures correctives ncessaires. Lauto-inspection et toute mesure correctivesubsquente doivent faire lobjet de comptes rendus.

___________________________________________________ Directive 91/412/CEE n

17

CHAPITRE III

Dispositions finales

Article 15

Les tats membres mettent en vigueur les dispositions lgislatives, rglementaires etadministratives ncessaires pour se conformer la prsente directive au plus tard le 23 juillet1993. Ils en informent immdiatement la Commission.

Lorsque les tats membres adoptent ces dispositions, celles-ci contiennent une rfrence laprsente directive ou sont accompagnes dune telle rfrence lors de leur publication officielle.Les modalits de cette rfrence sont arrtes par les tats membres.

Article 16

Les tats membres sont destinataires de la prsente directive.

Fait Bruxelles, le 23 juillet 1991.

Par la Commission

Martin BANGEMANN

Vice-prsident

GUIDE DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATIONDES MDICAMENTS

RGLES GNRALES

23

CHAPITRE 1 GESTION DE LA QUALIT

PrincipeLe titulaire dune autorisation de fabrication doit fabriquer des mdicaments adapts lemploi,rpondant aux exigences du dossier dautorisation de mise sur le march et nexposant lespatients aucun risque li des carences en matire de scurit, de qualit ou defficacit. Laralisation de cet objectif de qualit engage la responsabilit de la direction de lentreprise etrequiert la participation et lengagement du personnel dans les diffrents dpartements et tousles niveaux de lentreprise, de ses fournisseurs et des distributeurs. Pour atteindre plus srementcet objectif, lentreprise doit possder un systme dAssurance de la Qualit bien conu,correctement mis en oeuvre et effectivement contrl, systme qui inclut le concept de BonnesPratiques de Fabrication et donc de Contrle de la Qualit. Ce systme doit bnficier dunedocumentation complte et tre dirig avec efficacit. Chaque poste du systme dAssurance de laQualit doit tre dot de personnel comptent et en nombre suffisant. Les locaux, le matriel etles installations doivent convenir leur usage. Dautres responsabilits incombent lgalementaux titulaires des autorisations de fabrication et aux Personnes Qualifies.

1.1 Les concepts dAssurance de la Qualit, de Bonnes Pratiques de Fabrication et de Contrlede la Qualit sont intriqus. Ils sont dcrits ci-dessous en vue dinsister sur leurs relationsrciproques et sur leur importance fondamentale dans la production et le contrle desmdicaments.

Assurance de la qualit1.2 LAssurance de la Qualit est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement

ou collectivement, influencer la qualit dun produit. Elle reprsente lensemble desmesures prises pour sassurer que les mdicaments fabriqus sont de la qualit requisepour lusage auquel ils sont destins. LAssurance de la Qualit comprend donc les BonnesPratiques de Fabrication mais galement dautres lments qui sortent du sujet de ceguide.

Un systme dAssurance de la Qualit appropri la fabrication des mdicaments doitpouvoir garantir que :

i) les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des exigences desBonnes Pratiques de Fabrication et des Bonnes Pratiques de Laboratoire ;

ii) les oprations de production et de contrle sont clairement dcrites et les BonnesPratiques de Fabrication adoptes ;

iii) les responsabilits de la Direction sont dfinies sans quivoque ;

iv) des dispositions sont prises pour que la fabrication, lapprovisionnement etlutilisation des matires premires et des articles de conditionnement soientcorrects ;

v) tous les contrles ncessaires des produits intermdiaires ont bien t raliss, demme que tous les contrles en cours de fabrication et toutes les validations ;

n Chapitre 1 Gestion de la qualit __________________________________________

24

vi) le produit fini a t convenablement fabriqu et contrl selon les procduresdfinies ;

vii) les mdicaments ne sont pas vendus ou expdis avant que la Personne Qualifienait certifi que chaque lot de production a bien t fabriqu et contrlconformment aux exigences de lautorisation de mise sur le march et de toute autrerglementation portant sur la production, le contrle et la libration desmdicaments ;

viii) des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir dans la mesure du possibleque le stockage, lexpdition et la manutention ultrieure des mdicaments se fassentdans des conditions telles que leur qualit soit prserve pendant leur priode devalidit ;

ix) une procdure dauto-inspection existe et/ou que des audits de la qualit valuentrgulirement lefficacit et lapplication du systme dAssurance de la Qualit.

Les Bonnes Pratiques de Fabrication des mdicaments1.3 Les Bonnes Pratiques de Fabrication des mdicaments constituent un des lments de

lAssurance de la Qualit ; elles garantissent que les produits sont fabriqus et contrls defaon cohrente et selon les normes de qualit adaptes leur emploi et requises parlautorisation de mise sur le march.

Les Bonnes Pratiques de Fabrication sappliquent la fois la production et au contrle dela qualit. Les exigences de base des BPF sont les suivantes :

i) tout procd de fabrication est clairement dfini et revu systmatiquement lalumire de lexprience ; il doit tre dmontr que le procd est capable de produirede faon rpte des mdicaments rpondant leurs spcifications ;

ii) les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes sontvalides ;

iii) tous les moyens ncessaires la mise en oeuvre des BPF sont fournis, y compris :

a) un personnel qualifi et form de faon approprie ;

b) des locaux convenables et suffisamment spacieux ;

c) du matriel et des services adquats ;

d) des produits, rcipients et tiquettes corrects ;

e) des procdures et instructions approuves ;

f) un stockage et des moyens de transport appropris ;

iv) les instructions et les procdures sont rdiges dans un style appropri et utilisent unvocabulaire clair et sans ambigut, particulirement adapt aux moyens fournis ;

v) les oprateurs reoivent une formation afin de mettre correctement en oeuvre lesprocdures ;

__________________________________________ Chapitre 1 Gestion de la qualit n

25

vi) des relevs sont tablis, manuellement et/ou avec des appareils denregistrement,pendant la fabrication ; ils prouvent que toutes les tapes requises par les procduresont effectivement t suivies et que qualitativement et quantitativement le produitobtenu est conforme ses spcifications. Toute dviation significative est enregistrede faon dtaille et examine ;

vii) des dossiers de fabrication et notamment de distribution (commerce en gros) sonttablis en vue de retracer lhistorique complet dun lot ; ils sont rdigs de faon claireet restent facilement accessibles ;

viii) la distribution des mdicaments comporte le minimum de risques pour leur qualit ;

ix) un systme de rappel est organis pour le cas o il savrerait ncessaire de rappelerun lot de produit ;

x) les rclamations concernant les produits commercialiss sont examines, les causesdes dfauts de fabrication recherches et les mesures appropries prises, nonseulement en ce qui concerne le produit dfectueux lui-mme mais galement en vuede prvenir le renouvellement de ces dfauts.

Contrle de la Qualit1.4 Le Contrle de la Qualit fait partie des Bonnes Pratiques de Fabrication ; il concerne

lchantillonnage, les spcifications, le contrle, ainsi que les procdures dorganisation, dedocumentation et de libration qui garantissent que les analyses ncessaires et appropriesont rellement t effectues et que les matires premires, les articles de conditionnementet les produits ne sont pas librs pour lutilisation, la vente ou lapprovisionnement sansque leur qualit nait t juge satisfaisante.

Les exigences fondamentales du Contrle de la Qualit sont les suivantes :

i) des installations adquates, du personnel form et des procdures agres sontdisponibles pour lchantillonnage, le contrle et lanalyse des matires premires,des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis, et, le caschant, pour la surveillance des paramtres de lenvironnement en ce qui concerneles Bonnes Pratiques de Fabrication ;

ii) des chantillons des matires premires, des articles de conditionnement, desproduits intermdiaires, vrac et finis sont prlevs, selon des mthodes approuves,par le personnel du Contrle de la Qualit ;

iii) les mthodes de contrle sont valides ;

iv) des relevs sont tablis manuellement et/ou par des appareils denregistrement ; ilsprouvent que les procdures requises pour lchantillonnage, le contrle et lanalysesont effectivement appliques. Toutes les dviations sont enregistres de faondtaille et examines ;

v) les produits finis contiennent les principes actifs prvus dans la formule qualitativeet quantitative de lautorisation de mise sur le march, ils ont la puret requise, sontcontenus dans lemballage correct et sont correctement tiquets ;

n Chapitre 1 Gestion de la qualit __________________________________________

26

vi) des relevs sont tablis partir des rsultats des contrles des matires premires,des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis en vuedtre compars aux spcifications. Lvaluation du produit comporte un examen etune revue critique des documents de fabrication, ainsi quune estimation concernantles dviations par rapport aux procdures tablies ;

vii) aucun lot de produit nest libr pour la vente ou la distribution avant que laPersonne Qualifie nait certifi quil rpond aux exigences de lAutorisation de misesur le march ;

viii) des chantillons de rfrence des matires premires et des produits sont conservsen quantit suffisante pour permettre un contrle ultrieur si ncessaire. Le produitest conserv dans son emballage final, sauf lorsquil sagit de conditionnementsexceptionnellement grands.

27

CHAPITRE 2 PERSONNEL

PrincipeLa mise en place et le maintien dun systme dAssurance de la Qualit satisfaisant, de mme quela qualit de la fabrication des mdicaments, reposent sur le personnel. Pour cette raison, lefabricant doit disposer dun personnel qualifi et en nombre suffisant pour mener bien toutes lestches qui lui incombent. Les responsabilits individuelles doivent tre clairement comprises parles intresss et mises par crit. Tous les membres du personnel doivent tre conscients desprincipes de Bonnes Pratiques de Fabrication qui les concernent ; il convient dassurer leurformation initiale et continue et notamment de donner les instructions dhygine en rapport aveclactivit exerce.

Gnralits2.1 Ltablissement doit disposer de personnel en nombre suffisant et possdant les

qualifications ncessaires ainsi quune exprience pratique. Ltendue des responsabilitsconfres une seule personne ne doit entraner aucun risque pour la qualit.

2.2 Un organigramme de ltablissement doit tre tabli. Les membres du personnel quioccupent des postes responsabilits doivent avoir leurs tches spcifiques dtailles dansdes "fiches de fonction" crites ; ils doivent tre investis de lautorit ncessaire pourexercer leurs responsabilits. Leurs fonctions peuvent tre dlgues des remplacementsdsigns et possdant des qualifications adquates. Il ne devrait pas y avoir de lacune ou dedouble emploi inexpliqu dans les responsabilits du personnel concern par lapplicationdes Bonnes Pratiques de Fabrication.

Les postes cls2.3 Les postes cls comprennent les postes du responsable de la Production, du responsable du

Contrle de la Qualit et, si au moins lun ces responsables ne remplit pas les fonctionsdfinies larticle 22 de la directive 75/319/CEE, celui de la (des) Personne(s) Qualifie(s)dsigne(s) cet effet. Les postes cls doivent normalement tre occups par du personneltravaillant plein temps. Les chefs des dpartements de Production et de Contrle de laQualit doivent tre indpendants lun de lautre. Au sein de grandes entreprises, il peutsavrer ncessaire de dlguer certaines des fonctions cites aux points 2.5, 2.6 et 2.7.

n Chapitre 2 Personnel __________________________________________________

28

2.4 Les tches des Personnes Qualifies sont dcrites de faon complte dans larticle 22 de ladirective 75/319/CEE, elles peuvent tre rsumes de la faon suivante :

a) pour les mdicaments fabriqus dans la Communaut europenne, une PersonneQualifie doit garantir que chaque lot de mdicament a t fabriqu et contrl selonles directives et lautorisation de mise sur le march (*) ;

b) pour les mdicaments fabriqus hors de la Communaut europenne, une PersonneQualifie doit garantir que chaque lot import a subi, dans le pays importateur, lesanalyses prvues au paragraphe 1 (b) de larticle 22 ;

c) une Personne Qualifie doit certifier, dans un registre ou document quivalent, aumoment o les oprations sont effectues et avant toute libration, que chaque lotsatisfait aux dispositions de larticle 22.

Les qualifications requises pour les responsables de ces tches sont dcrites larticle 23 dela mme directive. Les titulaires dune autorisation de fabrication doivent disposer enpermanence dune ou de plusieurs Personnes Qualifies afin quelles puissent assumerpleinement leurs responsabilits. Ces responsabilits ne peuvent tre dlgues qudautres Personnes Qualifies.

2.5 Le Chef du Dpartement de Production assume gnralement les responsabilitssuivantes :

i) sassurer que les produits sont fabriqus et stocks en conformit avec lesinstructions correspondantes en vue dobtenir la qualit requise ;

ii) approuver les instructions concernant les oprations de fabrication et vrifier leurstricte excution ;

iii) vrifier que les dossiers de lot ont t valus et signs par une personne autoriseavant de les transmettre au Dpartement du Contrle de la Qualit ;

iv) contrler lentretien de son service, de ses locaux et de son matriel ;

v) vrifier que les validations ncessaires ont bien t effectues ;

vi) vrifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de sondpartement est assure et adapte aux besoins.

2.6 Le Chef du Dpartement du Contrle de la Qualit assume gnralement lesresponsabilits suivantes :

i) accepter ou refuser les matires premires, les articles de conditionnement, et lesproduits intermdiaires, vrac et finis ;

ii) valuer les dossiers de lot ;

iii) vrifier que tous les contrles requis ont bien t effectus ;

iv) approuver les spcifications, les instructions dchantillonnage, les mthodesdanalyse et les autres procdures de contrle de la qualit ;

v) agrer et contrler les sous-traitants chargs des analyses ;

(*) Conformment la directive 75/319/CEE et la dcision de la Cour de Justice des Communauts europennes (cas

247/81), les mdicaments qui ont fait lobjet, dans la CEE, dun contrle adquat par une Personne Qualifie nedoivent tre ni recontrl, ni revrifis dans aucun autre Etat membre de la Communaut.

__________________________________________________ Chapitre 2 Personnel n

29

vi) contrler lentretien de son service, de ses locaux et de son matriel ;

vii) sassurer de la ralisation des validations ncessaires ;

viii) vrifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de sondpartement est assure et adapte aux besoins.

Dautres fonctions attribues au Dpartement du Contrle de la Qualit sont rsumes auChapitre 6.

2.7 Les Chefs des Dpartements de Production et du Contrle de la Qualit se partagent, ouexercent conjointement, certaines responsabilits en rapport avec la qualit. Celles-cipeuvent comprendre, dans le respect des exigences fixes par les autorits nationales :

- lapprobation des procdures crites et des autres documents, y compris lesmodifications ;

- la surveillance et le contrle de lenvironnement en fabrication ;

- lhygine dans lusine ;

- les validations des procds ;

- la formation ;

- lagrment et le contrle des fournisseurs ;

- lagrment et le contrle des fabricants sous-traitants ;

- le choix et la surveillance des conditions de stockage des produits ;

- larchivage des dossiers ;

- le contrle du respect des exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication ;

- toute inspection, enqute et prise dchantillons en vue de surveiller les facteurs quipeuvent influencer la qualit des produits.

Formation2.8 Le fabriquant doit assurer la formation de tout le personnel appel pntrer dans les

zones de production ou dans les laboratoires de contrle (personnel technique, dentretien etde nettoyage inclus), de mme que toute autre personne dont les activits pourraientprsenter une influence sur la qualit des produits.

2.9 A ct de cette formation de base sur la thorie et la pratique des Bonnes Pratiques deFabrication, les membres du personnel nouvellement recruts doivent recevoir uneformation approprie aux tches qui leur sont attribues. Leur formation continue doit treassure et son efficacit pratique priodiquement value. Les programmes de formationdoivent tre disponibles et approuvs, selon le cas, soit par le Chef de Production, soit par leChef de Contrle de la Qualit. Les procs-verbaux des sances de formation doivent treconservs.

n Chapitre 2 Personnel __________________________________________________

30

2.10 Il convient dassurer une formation spciale aux personnes travaillant dans les zones o lescontaminations peuvent constituer un risque particulier, par exemple, les zonesdatmosphre contrle ou les zones o sont manipuls des produits hautement actifs,toxiques, infectieux ou sensibilisants.

2.11 Les visiteurs ou le personnel non form ne devraient pas de prfrence pntrer dans leszones de production et de contrle de la qualit. Si cela savrait indispensable, uneinformation suffisante devrait leur tre donne au pralable, en particulier au sujet delhygine personnelle et d

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