BMCTTM – Pharmacologie du Système Cholinergique

04/12/2013AGARD GeoffrayBMCTTMO. Blin Correcteur 512 pages

Pharmacologie et Système Cholinergique

Ce que je vais écrire ne va certes pas vous faire plaisir, mais tout les médicaments spécifiés dans ce cours sont à apprendre (et pour le prof hip hip hip hourrah !!). Pour vous faciliter l'apprentissage je les ai mis comme ceci : Médicament → ENJOY ! (note du correcteur : seules les DCI sont à apprendre, c'est toujours ça de gagné !)

A. Généralités : Domaine Cholinergique

Domaine Cholinergique : Ensemble des neurones (centraux et périphériques) ayant l’acétylcholine comme médiateur.

Localisation des synapses cholinergiques• SNC• Jonctions ganglionnaires nerfs parasympathiques et sympathiques• Jonction neuro-musculaire (plaque motrice)• Terminaison Parasympathique

Système Cholinergique : 2 Localisations • 3 principaux nerfs

◦ Nerf oculomoteur (III)◦ Nerf facial (VII) = larme, salive◦ Nerf vague (X) = cœur, poumon,œsophage, estomac, pancréas bile, intestin grêle, colon proximal

• Plexus pelvien : Système vésical, organes génitaux, colon distal, rectum

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Plan A. Généralités : Domaine Cholinergique

B. Récepteurs I. Muscariniques II. Nicotiniques

C. Principaux effets de la stimulation parasympathique I. Effets Muscariniques II. Effets Nicotiniques

D. Agonistes Cholinergiques (Directs & Indirects) I. Agonistes Cholinergiques Directs II. Agonistes Cholinergiques Indirects

E. Anticholinergiques (Directs & Indirects) I. Antagonistes Cholinergiques Naturels Directs II. Antagonistes Cholinergiques Directs de Synthèse III. Antagonistes Cholinergiques Directs Muscariniques IV. Antagonistes Cholinergiques Indirects

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Synthèse de l'Acétylcholine

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Synapse Cholinergique

• Acétylcholine (Ach) stockée dans des vésicules

• Quanta libérés par le potentiel d’action• Stimulation des récepteurs post-synaptiques• Médiateur détruit à 90% par les

cholinestérases au niveau de le fente synaptique en acétate et en choline

• Pour certaines synapses : rétro-contrôle par des récepteurs présynaptiques M2

B. Récepteurs

Récepteurs Cholinergiques : 2 Types • Type liés à une protéine G : Muscariniques• Type canal ionique : Nicotiniques

I. Récepteurs Muscariniques couplés à une protéine G

• Récepteurs à 7 domaines transmembranaires • Spécifiquement stimulés par la muscarine et bloqués par l’atropine• 5 sous-types (3 pertinents cliniquement à ce jour)

Récepteurs Localisation Organe MessagersM1 Post-synaptiques SNC, ganglions, estomac Phospholipase C M2 Pré et post-synaptiques Cœur, muscles lisses Inhibent l'Adénycyclase

M3 Post-synaptiques

Muscles lisses viscéraux, sécrétions glandulaires,

muscles lisses, endothélium (NO)

Phospholipase C

M4, M5 ? SNC ?

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II. Récepteurs Nicotiniques

• N1 (couplés au canal sodique) : Stimulation → Ouverture du canal, entrée de sodium dans la cellule et dépolarisation rapide de la membrane. ◦ Système nerveux central ◦ Ganglion végétatif

• N2 (couplés au canal calcique)◦ Jonction neuromusculaire (plaque motrice)

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Action de l'Acétylcholine sur un Récepteur Nicotinique

C. Principaux effets de la stimulation parasympathique

I. Effets Muscariniques

Cœur

↓ Fréquence cardiaque par ↑ conductance K+ M2

↓ Vitesse de conduction au niveau du nœud Auriculo-Ventriculaire M2Effet inotrope négatif modeste auriculaire M2

Inhibition présynaptique de la libération d'Ach M1 (M2)

Vaisseaux Vasodilatation endothélium dépendante (NO) M3

Poumons

Contracture muscle lisse, bronchoconstriction M3

Facilitation de la dégranulation mastocytaire M3

↑ sécrétions bronchiques et de l'activité mucociliaire M3Inhibition présynaptique de la libération d'Ach M2

Sécrétions ↑ sécrétions bronchiques, digestives, pancréatiques, sudorales, salivaires, lacrymales M3

Tube Digestif ↑ Tonus et Péristaltisme + ↑ Sécrétions ↓ du relâchement des sphincters M3

Vessie Contraction détrusorrelâchement sphincter M3

Œil Myosis, spasme d'accommodation, diminution pression intra-oculaire M3

Organes Génitaux Érection ?

SNC

↑ transmission ganglionnaire (synapse neuro-neuronale) M1↑ mémorisation & apprentissage M1

↑ attention et vigilance Contrôle motricité extra-pyramidale (tremblements) M1

Hypertension M2Thermorégulation ?

Régulation sécrétion d'ACTH, FSH ADH ?

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Effet du Parasympathique sur l'œil

II. Effets Nicotiniques

• Stimulation des récepteurs nicotiniques ganglionnaires : Effets de la stimulation des effecteurs de l’ortho et parasympathique.

• Jonction neuro-musculaire (nicotiniques) : Contraction du muscle strié.• Effets centraux : Diminution de l’éveil, facilitation de la mémoire à court terme et de l’apprentissage,

effets sur le contrôle moteur extrapyramidal (tremblement, rigidité).

Effets de l'Inhibition du Parasympathique• Effets Muscariniques• Effets Nicotiniques

=> L'un est l'inverse de l'autre (inhibition Vs stimulation)

D. Agonistes Cholinergiques (Directs & Indirects)

• Directs : Acétylcholine et dérivés (acétylcholinomimétiques = parasympathomimétiques)• Indirects : Inhibiteurs des cholinestérases

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I. Agonistes Cholinergiques Directs

• Ubiquitaires : Acétylcholine

• Muscariniques : ◦ Muscarine ◦ Pilocarpine (glaucome) ◦ Métacholine (EFR : test de provocation dans les Explorations Fonctionnelles Respiratoires)

• Nicotiniques Ganglionnaires : Nicotine

• Nicotiniques Musculaires : Curares acétylcholinomimétiques → Contraction initiale puis paralysie par blocage de la transmission par dépolarisation.◦ Célocurine® (Suxaméthonium)

Curares Acétylcholinomimétiques

II. Agonistes Cholinergiques Indirects : augmentent l'Ach synaptique

Inhibiteurs des Cholinestérases : • Myasthénie : Maladie neuromusculaire liée à défaut de transmission entre nerf et muscles liée à des Ac

de la plaque motrice se traduisant par une fatigue musculaire ◦ Prostigmine® (Néostigmine)◦ Mestinon® (Pyridostigmine)◦ Mytelase® (Ambénonium chlorure)

=> Augmentent contraction musculaire ; Ne passent pas la BHE (Effets indésirables)

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• Maladie d’Alzheimer : ce sont les neurones cholinergiques qui dégénèrent le plus◦ Cognex® (Tacrine)◦ Exelon® (Rivastigmine)◦ Aricept® (Donépézil)◦ Reminyl® (Galantamine)

=> Augmentent la transmission ; passent la BHE

• Organophosphorés (irréversibles) : Insecticides, toxiques de guerre (Sarin)

E. Anticholinergiques (Directs & Indirects)

• Directs◦ Naturels◦ De synthèse

• Indirects◦ Blocage de la synthèse (blocage du captage de la choline)◦ Blocage du stockage ◦ Blocage de la libération (toxine botulinique)

I. Antagonistes Cholinergiques Naturels Directs (Muscarinobloquants)

=> Alcaloïdes de la belladone, datura, douce -amère… • Atropine, Scopolamine

Effets sur • Cœur,• Muscle lisse : bronche intestin vessie, oeil• Sécrétions • SNC

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Effets Indésirables de l'Atropine dits « Anticholinergiques »

TachycardieSécheresse buccale

ConstipationDysurie

Mydriase avec troubles de l’accommodation Sécheresse oculaire

Augmentation Tension Oculaire Syndromes Confuso-Oniriques (enfant et vieillard)

Exemples de médicaments à effets anticholinergiques : antidépresseurs tricycliques ou anti histaminiques

Contre-Indications des Atropiniques • Hypertrophie bénigne de la prostate: risque de rétention urinaire• Glaucome par fermeture de l’angle : la mydriase entraîne une fermeture de l’angle irido cornéen où est

évacuée l’humeur aqueuse

Déconseillé chez :• Vieillard• Enfant• Toxicomane

Effet des Parasympatholytiques sur l'œil

Le terme « Belladone » vient de l'habitude qu'avaient les femmes italiennes de se mettre quelques gouttes de ce produit dans les yeux ce qui dilatait leurspupilles leur donnant un air « plus inspiré »qui plaisait beaucoup aux messieurs quidisaient alors : « Ma che bella donna ! »(Quelle belle femme !)

II. Antagonistes Cholinergiques Directs de Synthèse (Muscarinobloquants)

• Mydriatiques : Mydriaticum® (Tropicamide)• Antispasmodiques : Viscéralgine® (Tiemonium), Scopolamine• Diarrhées : Diarsed®, Probanthine®• Vessie instable : Oxybutynine - Ditropan®, toltérodine - Détrusitol®, solifénacine-Vésicare®), énurésie• Antiémétiques : Scopoderm tts ® (Scopolamine)• Antiparkinsoniens : Artane® (Trihéxyphénidyl), Lepticur® (Tropatépine)• Antiasthmatiques : Atrovent®, Bronchodual® (Ipratropium), Spiriva® (Tiotropium), …

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Antiparkinsoniens • Antagoniste M1 au niveau central (rôle de la balance Ach/DA)• Diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique

Antagonistes Cholinergiques

• Parkinane®, Artane® ( Trihéxyphénidyl )

• Lepticur® (Tropatépine) • Akineton® (Bipéridène)

Dans la maladie de Parkinson il y a neurodégénérescence des neurones dopaminergiques de la voie nigro striée (substance noire). La diminution de la sécrétion de dopamine va déséquilibrer la balance entre les 2 systèmes ce qui va entrainer une hypercholinergie et une diminution de la motricité volontaire. On va donc fournir des antagonistes cholinergiques pour rétablir l’équilibre de la balance → Très efficaces contre les tremblements de cette maladie.

Traitement de la BPCO◦ Atrovent®, Bronchodual® ( Ipratropium ) ◦ Spiriva ® (Tiotropium)

• Dérivés à action local (ammonium quaternaire) utilisés en aérosol (peu ou pas d’effets généraux)• Inhibition de l’Ach au niveau des bronches• Mise en jeu du Parasympathique par la stimulation des récepteurs à l’irritation

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III. Antagonistes Cholinergiques Directs : Nicotiniques

• Nicotinobloquants Musculaires : Curares acétylcholinocompétitifs (ammoniums quaternaires) ◦ Pancuronium (Pavulon®) → Bloque la transmission de l’efflux

• Nicotinobloquants Ganglionnaires : Ganglioplégiques

Curares Acétylcholinocompétitifs

IV. Antagonistes Cholinergiques Indirects

• Blocage de la synthèse → Blocage du captage de la choline : Hémicholinium• Blocage du stockage → Vésamicol• Blocage de la libération : Toxine botulinique

Utilisation de la Toxine Botulique • Toxine de type A (Botox®, Vistabel®)• Toxine de type B (Neurobloc®)

=> Myorelaxant à action périphériqueIndications AMM: Spasme hémifacial, torticolis spasmodique (dystonie cervicale), blépharospasme, spasticité chez l’enfant (équin dynamique dans infirmité motrice cérébrale), hyperhydrose axillaire primaire sévère ayant résisté aux traitements locaux et entraînant un retentissement psychologique et social important

• Usage Cosmétique: Effacement temporaire des rides frontoglabellaires (Seule Vistabel® a une AMM)

F. Conclusion

• Acétylcholine : neurotransmetteur ubiquitaire• Nombreuses classes pharmacologiques• Nombreuses pathologies concernées

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