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Biosimilaires en onco-hématologie : données sur le biosimilaire de

rituximab CT-P10 et retours d’expérience

Dr Agnès GUERCI-BRESLERService d’Hématologie – CHRU Brabois

54500 Vandœuvre-lès-Nancy

13è Biennales de Cancérologie – Monaco – 2 Février 2018

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Liens d’intérêt

§ Boards scientifiques• Bristol Myers Squibb, Incyte, Novartis, Pfizer

§ Communications orales• Amgen, Bristol Myers Squibb, Incyte, Novartis, Pfizer

§ Conseil• Bristol Myers Squibb, Novartis

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Programme clinique TRUXIMA® : 834 patientsPhase Indication Design Population Critères principaux

I (1.1) Polyarthrite rhumatoïde

Etude d’équivalencepharmacocinétique (PK) CT-P10 vs rituximab de référence jusqu’à 2 cycles

154

• PK: AUC0-last and Cmax après la 2ème perfusion du 1er cycle

• Efficacité: réponses ACR, DAS28, etc.• Sécurité et immunogénicité

I (1.3) Polyarthrite rhumatoïdeMaintien sous CT-P10 vs switch du produit de référence vers CT-P10 87

• Efficacité: réponses ACR, DAS28, etc.• Sécurité et immunogénicité

III (3.2) Polyarthrite rhumatoïde

Partie 1 : étude d’équivalence pharmacocinétiquePartie 2 : étude d’équivalence d’efficacité 372

• Partie 1 : • PK : AUC0-last, AUC0-inf, Cmax après 24

semaines• Efficacité: DAS28, CRP à 24 semaines

• Partie 2:• Efficacité : réponses ACR, EULAR, etc.• Sécurité et immunogénicité

I/III (3.3) Lymphome folliculaire

Etude d’équivalence pharmacocinétiqueet étude de non-infériorité d’efficacité 140

• Partie PK : • AUCΤ and CmaxSS• Efficacité : Taux de réponse globale

• Partie Efficacité : • Taux de réponse globale, survie sans

progression, survie globale • Sécurité et immunogénicité

III (3.4)Lymphome folliculaire de

faible masse tumorale

Etude d’équivalence clinique174

• Efficacité : taux de réponse globale, survie sans progression, survie globale

• PK / PD : Cmax, Ctrough, cinétique des cellules B• Sécurité et immunogénicité

EMA. CHMP Assessment report Truxima®. 15 Dec 2016

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Essai biologique Activité relative (%)

Affinité de liaison au CD20(CELISA)

Cytotoxicité liée au Complément

Cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC)

Similarité biologique : Le respect des activités de la molécule princeps

EMA. CHMP Assessment report Truxima®. 15 Dec 2016

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Résumé des résultats des tests de biosimilarité biologiques

EMA. CHMP Assessment report Truxima®. 15 Dec 2016

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Validation clinique :Etude 3.3 : phase III dans le lymphome folliculaire avancé

§ Objectif : Démontrer la similarité de la pharmacocinétique et la

non-infériorité de l’efficacité de CT-P10 vs RTX chez des patients non traités au préalable,

avec un LF CD20+ à un stade III-IV

Kim et al. Lancet Haematol. 2017 Aug;4(8):e362-e373. doi: 10.1016/S2352-3026( 17)30120-5.

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Validation clinique :Schéma de l’étude 3.3 : phase III dans le lymphome folliculaire avancé

§ Randomisation (1:1) des patients (n=124) entre CT-P10 (62) et le médicament de référence (62)§ Rituximab (375 mg/m2 IV) toutes les 3 semaines pendant 24 semaines en association au

protocole CVP§ Les patients présentant au moins une réponse partielle (RP) reçoivent Rituximab en entretien,

tous les deux mois pendant 2 ans

Kim et al. Lancet Haematol. 2017 Aug;4(8):e362-e373. doi: 10.1016/S2352-3026( 17)30120-5.

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Pharmacocinétique au cours des 8 cyclesEtude 3.3 : phase III dans le lymphome folliculaire avancé

§ La pharmacocinétique était similaire à chaque cycle

Kim et al. Lancet Haematol. 2017 Aug;4(8):e362-e373. doi: 10.1016/S2352-3026( 17)30120-5.

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Taux de réponse global (ORR) à 24 semainesEtude 3.3 : phase III dans le lymphome folliculaire avancé

§ Le taux de réponse global est défini par la proportion de patients avec une réponse complète, réponse complète non confirmée, ou réponse partielle.

CT-P10 RTX

Difference (one-sided 97.5% CI) : 4.3% (-4.25%)

Kim et al. Lancet Haematol. 2017 Aug;4(8):e362-e373. doi: 10.1016/S2352-3026( 17)30120-5.

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Effets indésirablesEtude 3.3 : phase III dans le lymphome folliculaire avancé

Kim et al. Lancet Haematol. 2017 Aug;4(8):e362-e373. doi: 10.1016/S2352-3026( 17)30120-5.

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Similarité clinique : Jusqu’où peuvent aller les extrapolations?

§ Indications identiques à la molécule princeps

– Extrapolation d’indications en hématologie

• La validation en monothérapie valide l’association R-chimiothérapie

• La validation dans un type histologique valide tous les autres types

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Similarité clinique : Jusqu’où peut-on aller dans les prescriptions ?

§ Le médecin est libre de prescrire ou non le biosimilaire

§ Le pharmacien peut substituer le princeps pour le biosimilaireen informant le prescripteur

§ Le médecin doit obtenir l’avis du patient pour remplacer le princeps par un biosimilaire, comme pour tout changement entre deux biomédicaments

– mais pas pour les patients naïfs de traitement

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Biosimilaire & Interchangeabilité § Un médicament biosimilaire peut être prescrit à tout moment du traitement

§ La prescription d’un médicament biosimilaire induit la même obligation d’information du patient ou de traçabilité que les médicaments biologiques de référence, mais aucune obligation supplémentaire.

Ministère des solidarités et de la santé, Ministère de l’action et des comptes publics - INSTRUCTION N° DGOS/PF2/DSS/1C/DGS/PP2/CNAMTS/2017/244 du 3 août 2017 relative aux médicaments biologiques, à leurs similaires ou « biosimilaires », et à l’interchangeabilité en cours des traitements.

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Retours d’expérience au CHRU Nancy§ Anticipation mise à disposition au CHRU

– Staff avec l’équipe médicale (seniors et juniors) et les pharmaciens au printemps 2017– Evaluation des indications d’utilisation

• Frein : problématique liée aux modifications de prescriptions avec rituximab forme sous-cutanée (en particulier pour le traitement d’entretien dans le lymphome folliculaire)

• Facilité liée à l’utilisation de protocoles de chimiothérapie ne comportant que les DCI– Evaluation économique

§ Prévision de mise à disposition automne 2017§ Début octobre 2017 : passage biosimilaire de rituximab pour l’ensemble des

chimiothérapies avec forme IV pour tous les patients – sauf si voie sous-cutanée déjà initiée (entretien et au delà 1er cycle de chimiothérapie)– pour tous les cycles futurs si réalisés en hospitalisation conventionnelle et HdJ pour les patients « naïfs »

de traitement, pour l’induction et la consolidation– à évaluer pour les cycles réalisés en monothérapie en sous-cutané en Hdj en raison des points positifs

liés à l’utilisation de Mabthera SC :• Confort pour les patients : le retour à la forme IV est perçu par les soignants comme une « non prise en

compte » de la QOL des patients • Dose unique • « Gain de temps de travail infirmier »

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Retour d’expérience : suivi à 3 mois

§ Mêmes conditions de suivi de l’efficacité et des effets indésirables – Aucun problème signalé

§ Mêmes conditions d’instauration, de prescription et de surveillance d’administration (formulaire de traçabilité commun au biosimilaire et à la molécule princeps (DCI)

§ Mêmes modalités d’informations données aux patients (en Cs d’annonce puis lors des cycles de chimiothérapie)

§ Pas de réticence ni de questionnement particulier – Au niveau des soignants– De la part des patients…mais aucun patient n’a souhaité « retourner »

à la forme IV quand monothérapie sc§ L’essentiel : notion d’interchangeabilité

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Points à améliorer et à venir§ Défaut de traçabilité du biosimilaire prescrit dans le dossier patient informatisé

– Liée à la « transparence » de prescription sur le document papier, « ordonnance et plan de prescription » (DCI)

§ Document d’information « dédié » biosimilaire « Mabthera » pour le patient

§ Point de vigilance : – AMM « Mabthera sous cutané » si prescription initiale « biosimilaire »

§ Evaluation économique – « Suivi budgétaire et évaluation pharmaceutique » Dr Jean Vigneron