7ème colloque de pharmaco-épidémiologie – Paris, 11 juin 2015

Benzodiazépines et apparentées et mortalité

cardiovasculaire dans la cohorte E3N

A. Fournier, G. Gusto, F. Clavel-Chapelon, MC. Boutron-Ruault, S. Mesrine

Inserm U1018, CESP - Centre de Recherche en

Épidémiologie et Santé des Populations – Équipe

« Mode de vie, gènes et santé : épidémiologie

intégrée trans-générationnelle »

• Action sur les récepteurs GABA

• Propriétés anxiolytiques, hypnotiques,

anticonvulsivantes et myorelaxantes

• Les molécules :

– Benzodiazépines : alprazolam (Xanax), bromazépam

(Lexomil), diazépam (Valium), lorzépam (Temesta), prazépam

(Lysanxia), lormétazépam (Noctamide), …

– Apparentées aux benzodiazépines : zolpidem (Stilnox),

zopiclone (Imovane)

2

Les benzodiazépines et apparentées

• En 2012, 11,5 millions de

Français ont consommé au

moins une fois une BZD

• En 2012, un tiers des femmes

de plus de 65 ans ont

consommé une BZD

anxiolytique et 18 % une BZD

hypnotique

• Depuis 1991, la durée maximale

de prescription est limitée à 12

semaines pour les anxiolytiques

et 4 semaines pour les

hypnotiques

3

Utilisation des BZD

• Connus : pbs cognitifs ou psychomoteurs (=> chutes), troubles du

comportement, tolérance, dépendance

• BZD et morbimortalité cardiovasculaire : 16 études

observationnelles aux résultats hétérogènes …

– ↗ risque d’AVC pour 1 étude sur 7

– ↗ risque de cardiopathie ischémique pour 2 études sur 5

– ↗ risque de mortalité cardiovasculaire pour 3 études sur 6

• … et avec certaines limites – Définition de l’exposition variable

– Exposition non mise à jour au cours du suivi

– Ajustements insuffisants ? Les troubles du sommeil, l’anxiété,

la dépression sont associés à une ↗ du risque de

morbimortalité cardiovasculaire

4

Les effets secondaires des BZD

Une augmentation même modérée du risque

cardiovasculaire aurait des conséquences

importantes, surtout chez le sujet âgé où la mortalité

cardiovasculaire reste la première cause de mortalité

• Objectif : étudier l’association entre prise de BZD et

mortalité cardiovasculaire dans une population

relativement âgée

• Matériel : la cohorte E3N, cohorte de femmes

françaises de plus de 55 ans

• Financement (appel à projet de

recherche 2012)

5

Objectif de l’étude

100 000 femmes de la MGEN, nées entre 1925 et 1950

6

Matériel : la cohorte E3N

* Notamment diabète, cholestérol, HTA, et maladies cardiovasculaires

** Notamment prise, au moins 3 fois par semaine au moment du remplissage du

questionnaire, de « psychotropes (antidépresseurs, tranquillisants,…) » / « somnifères »

7

Méthodes

• Décès cardiovasculaire : cause initiale code CIM-10 I00-I99

• Modèles de Cox avec âge comme échelle de temps

• Variables d’exposition et autres variables mises à jour au cours du

suivi introduites comme variables dépendantes du temps

• Sélection des variables confondantes par une procédure pas-à-

pas

8

Résultats : caractéristiques de la population

Caractéristiques à l’inclusion Délivrance récente de BZD à la fin du suivi

Pas de délivrance de

BZD depuis le 01/01/2004

Activité physique faible 26,7% 20,7%

Fumeuse 12,5% 8,7%

ATCD personnel d'hypertension 31,4% 24,5%

ATCD personnel de troubles du rythme cardiaque 20,7% 13,3%

ATCD personnel de troubles psychologiques ayant nécessité un traitement

51,3% 20,5%

Pas de prise antérieure (avant 2004) de psychotropes 42,8% 90,4%

Sommeil tout le temps pas bon ces 7 derniers jours 13,1% 3,8%

Score CESD >22 17,4% 5,9%

Délivrance de médicaments dans les deux ans précédant la fin du suivi

Antidépresseurs 62,5% 10,9%

Analgésiques opiacés 32,5% 10,5%

Hypocholestérolémiants 39,7% 25,7%

Anti-thrombotiques 29,5% 15,8%

Médicaments à visée cardiaque 57,8% 35,8%

9

Associations BZD-mortalité cardiovasculaire

M1 : âge

M2 : M1 + indicateur de consommation récente de soins +

antithrombotiques + médicaments à visée cardiaque

M3 : M2 + antidépresseurs + consommation de psychotropes avant 2004

M4 : M1 + antidépresseurs

HR de décès d’origine cardiovasculaire

Ref = aucun remboursement de BZD depuis janvier 2004

Dernière délivrance <4mois

– n = 162 cas

Dernière délivrance il y a

4-24 mois – n = 76 cas

Dernière délivrance il y a plus

de 24 mois – n = 49 cas

• Pas d’interaction significative avec :

– la délivrance d’antidépresseurs,

– l’âge,

– l’existence d’ATCD cardiovasculaire (AVC, angine de poitrine, infarctus du myocarde,

troubles du rythme, maladie veineuse thromboembolique, artérite des membres inférieurs),

– la délivrance antérieure d’antithrombiques,

– la délivrance de médicaments à visée cardiaque,

– la prise de psychotropes avant le début du suivi.

• Pas d’effet confondant supplémentaire du niveau de

symptomatologie dépressive ou de la durée/qualité du sommeil en

début de suivi

• La délivrance d’antidépresseurs est fortement associée au risque

de décès cardiovasculaire : HR = 2 pour une délivrance récente,

1,5 pour une dernière délivrance il y a 4-24 mois, 1,0 si plus

ancienne

10

Résultats complémentaires

(1)Pas d’association significative entre BZD et mortalité

cardiovasculaire dans une population de femmes de plus de 55

ans

(2) Importance de la prise en compte de la consommation

d’antidépresseurs

(3)L’association entre médicaments antidépresseurs et mortalité

cardiovasculaire, plausible biologiquement, mériterait d’être

étudiée plus en détails dans une étude ad hoc :

– Sélection des variables confondantes propres à la relation

antidépresseurs-mortalité cardiovasculaire

– Interactions avec d’autres médicaments

– Évaluation du risque en fonction du type d’antidépresseurs

A venir : évaluation de l ’association BZD-décès par

cancer et BZD-décès d’autres causes que cancer ou

cardiovasculaire

11

Discussion / conclusion

Ce projet a été financé par l’

E3N reçoit le soutien financier de la Ligue contre le

cancer, de la MGEN, de l’Inserm, de la Fondation de

France, de Gustave-Roussy, et de la Communauté

Européenne.

Merci de votre attention !

12