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BENEFICES DES MEMBRANES DE DIALYSE BIOCOMPATIBLES

DE HAUTE PERMEABILITE

C. Bachelet-Rousseau

Service de Néphrologie-Hémodialyse

CHU Brabois NANCY

INTRODUCTION

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Historique et rappels

• 2 types de dialyseurs:– À plaques : largement utilisé ds les années 80

– Capillaire : le plus fréquent actuellement

-Dialyseur à fibres creuses enroulées en spirale ds une coque cylindrique avec empotage en polyuréthane

-Fibres avec caractéristiques précises-Diamètre interne de 200 à 250 µm-Epaisseur de 5 à 50 µm-Longueur de 14 à 28 cm-De 15000 à 25000 fibres

Composition d’une membrane de dialyse

• Membrane = chaine de polymères d’origine

– Naturelle : cellulose (Cuprophane, cuprammonium)

– Origine naturelle modifiée chimiquement ou synthétiquement : cellulose modifiée (Hemophan, Diacétate, Triacétate)

– Origine synthétique à partir de l’industrie pétrochimique : membranes synthétiques (AN69, polysulfone, polyméthylmétacrylate, polyamide..)

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Caractéristiques d’un dialyseur

• Perméabilité hydraulique

• Perméabilité diffusive

• Perméabilité convective et point de coupure (cut-off)

• Capacité d’adsorption

• Biocompatibilité

• Perméabilité hydraulique : fonction de la porosité de la mb définie comme le rapport

surface totale des pores / surface totale de la mb

• Décrite par le coefficient d’ultrafiltration Kufexprimé en ml/min/mmHg

• Faible perméabilité : Kuf < 10 ml/min/mmHg

• Forte perméabilité : Kuf > 20 ml/min/mmHg

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• Perméabilité diffusive : dépend de la surface et de l’épaisseur de la mb .

• Décrite par la relationJd = f ∆C x (1-λ )² x D x P/e

• Perméabilité convective : perméabilité aux moyennes molécules, décrite par la clairance de la β2microglobuline, fonction du point de coupure (cut-off : diamètre des pores le plus large)

- faible perméabilité : Cβ2m < 10 ml/min- haute perméabilité : Cβ2m > 20 ml/min

Biocompatibilité

• Dépend d’une interaction : - entre des facteurs spécifiques au matériel : mb cellulosique vs synthétique

- des facteurs spécifiques à l’hôte : anticoagulation, stabilité hémodynamique…

Ex : patient sous IEC avec mb AN69 : réaction anaphylactoïde

Définie comme « la capacité d’un biomatériau à être utilisé avec une réponse de l’hôte appropriée dans une application spécifique…» (Eur Soc for biomaterials 1986)

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MEMBRANE ARTIFICIELLE

Activation cellulaire

directe

Adsorption protéique

Activation du complément

ADHESION CELLULAIRE

Activation de la voie de la

coagulation

MANIFESTATIONS CLINIQUES

• Activation cellulaire directe :

– PNN, lymphocytes et monocytes– PNN activés : adhérence et aggrégation (microvascularisation

pulmonaire) → neutropénie – Production de ROS – Activation monocytes et production IL1.

• Activation du complément :

– Voie alterne C5a et C3a– Maximale après 15 min de dialyse puis diminution (balance entre

production et clairance moléculaire)– Formation complexe d’attaque mbaire et lyse cellulaire.

• Activation des voies de coagulation :

– Fact Hageman et mb cellulosique

Hakim RH, NDT 2000Varela et al, Blood Purif 2001Ward RA, Sem Dial 2011

THROMBOGENESE

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• Modification du profil immunoréactif des patients traités par mb cellulosiques vs synthétiques → caractère bioincompatible.

• Gde hétérogénéité du profil immunoréactif des mb synthétiques : comparaison et explorations difficiles.

Varela et al, Blood Purif 2001

Adsorption• Phénomène de surface par lequel une molécule va se fixer

sur une surface solide (formation de liaisons covalentes).

• Dépend étroitement des propriétés physico-chimiques de la mb (composition et charge).

• Un des modes d’élimination de la β2m.

Adsorption d’une molécule sur une surface solide

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…. à ne pas confondre avec absorption !!! ……

BENEFICES DES MEMBRANES DE HAUTE PERMEABILITE

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Problématique

• Importance du caractère biocompatible : intérêt des mb synthétiques.

• Locatelli et al, KI 1996 : – Etude prospective randomisée évaluant intérêt mb

synthétiques (HP et BP) vs cellulosique sur mortalité globale

– 330 patients inclus, suivi de 24 mois– Pas de différence en terme de survie– Diminution significative du taux de β2m si HP.

HEMO STUDY : étude prospective évaluant l’effet des mb de haute et basse perméabilités diffusive et convective sur la mortalité

globale, cardiovasculaire et infectieuse ( 1850 patients PREVALENTS).

basse perméabilité, basse efficacité

basse perméabilité, haute efficacité

haute perméabilité, haute efficacité

haute perméabilité, basse efficacité

Dose comparison

Flux comparison

β2m < 10 ml/min β2m > 10 ml/min

eKt/V = 1.05

eKt/V = 1.45

Eknoyan et al, NEJM 2002

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Eknoyan et al, NEJM 2002.

All-cause mortality

Mortalité cardio-vasculaire et infectieuse

Eknoyan et al, NEJM 2002.

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• Limites:

– Inclusion de patients prévalents avec ancienneté en HD variable

– Population sélectionnée : patients jeunes, sans dénutrition

– Limitation de la durée de traitement

– Réutilisation des dialyseurs

Analyse secondaire : stratification des patients en 2 sous-groupes selon ancienneté de dialyse avant randomisation (< ou > à 3,7 ans).

-Dans le groupe des dialysés > 3,7 ans : diminution du risque de mortalité globale avec mb de haute perméabilité- Diminution du risque sur le critère composite « baisse de l’albumine et mortalité globale ».

Cheung et al, JASN 2003

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Cohorte française de 650 patients prévalents dialysés suivis pendant 2 ans.Etude de la survie en fonction du type mb (haute ou basse pente), pas de randomisation.

Chauveau P et al, AJKD 2005

Survie selon type membranaire

Chauveau P et al, AJKD 2005

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MPO STUDY : étude prospective de 738 patients INCIDENTS séparés en 2 groupes selon l’albuminémie (< ou > à 40 g/l)Dans chaque groupe : randomisation et dialyse avec mb de haute ou basse perméabilité convective.

Analyse de la population : pas de différence en terme de survie selon le type de mb

Locatelli et al, JASN 2009

Analyse de sous-groupes : patients hypoalbuminémiques et diabétiques

Locatelli et al, JASN 2009

Meilleure probabilité de survie chez les patients diabétiques ou dénutris dialysés avec mb de haute perméabilité.

p = 0.039

p = 0.032

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Diminution du RR de mortalité toutes causes confondues dans le groupe de hte perméabilité

Krane et al, AJKD 2007

4D STUDY : 1255 patients diabétiques prévalents (HD < 2 ans) recevant TTT par atorvastattine ou placebo. Suivi pendant 4 ans et étude de la mortalité cardio-vasculaire. Sélection des patients ayant utilisé le même dialyseur durant le suivi, séparés en 4 groupes selon le type et la perméabilité membranaire.

HF synthetic

LF synthetic

LF semi-synthetic

4D STUDY

Krane et al, AJKD 2007

Diminution du RR d’évènements cardio-vasculaires dans le groupe de hte perméabilité

HF synthetic

LF synthetic

LF semi-synthetic

LF cellulosic

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Perméabilité et rigidité artérielle

• Etude prospective randomisée évaluant effet mb HP sur statut inflammatoire, profil lipidique et rigidité artérielle (PWV).

• 2 groupes (22 et 24 patients) suivis pendant 24 mois recevant un dialyseur de haute ou basse perméabilité .

• Pas de différence sur les paramètres biologiques inflammatoires (CRP, fibrinogène, IL6), profil lipidique (HDL, LDL cholestérol et Lp(a)).

• Diminution significative de la PWV lors de l’utilisation des mb HP.

• Petits effectifs, suivi sur une période de courte durée, technique de mesure de la rigidité artérielle, pas d’étude de l’effet des traitements anti-HTA.

Li PK et al, cJASN 2010

IRA et perméabilité membranaire- Résultats des études prospectives discordants (bénéfice non clairement démontré)- Méta-analyse de 9 études prospectives évaluant l’intérêt des mb de haute perméabilité sur la survie et la reprise de fonction rénale

Subramanian S et al, KI 2002

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IRA et type membranaire

-Analyse de sensitivité montrant la survie des différents groupes selon le type de membrane utilisé, comparé aux mb de haute perméabilité-Bénéfice en terme de survie lors de l’utilisation de la HP en contexte d’IRA.-Pas de bénéfice en terme de récupération de fonction rénale.

Subramanian S et al, KI 2002

IRA et myélome

• Hutchinson et al, cJASN 2009 :

– But : évaluer intérêt des mb HCO (high cut-off dialyzers) chez des patients atteints de myélome multiple avec IRA.

– 19 patients inclus, association dialyse (dialyse quotidienne initiale ) et chimiothérapie.

– Sevrage progressif de la dialyse ( 27 (13 – 120 j)) chez les patients ayant diminué précocément le taux sanguin de CL.

– Diminution significative de la mortalité chez les patients sevrés (p= 0.012).

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Association aux thérapies convectives

-Cohorte européenne (DOPPS) , 2165 patients inclus-Constitution de 4 groupes : patients en HD avec mb haute ou basse efficacité, patients en HDF (haute ou basse efficacité selon volume de réinjection).-Etude de la survie.

Canaud et al, KI 2006

• Vilar E et al, cJASN 2009– Etude rétrospective, 858 patients inclus, en HD (mb

HP) et HDF.– Etude de la survie

-Biais de sélection des patients en HDF : age plus jeune, moins de comorbidités- patients n’ayant pas reçu 100 % TTT par HDF ou HD (switchtechnique).

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Conclusion

• Intérêt des mb de HP dans des populations ciblées: diabétiques, patients dénutris ou dialysés depuis plus de 3 ans.

• Intérêt en contexte d’IRA? Sur la survie mais pas sur la reprise de fonction rénale.

• Intérêt probable chez les patients atteints de myélome (étude MYRE).

• Mb HP et thérapies convectives? Nécessité d’essais randomisés.

• La perméabilité membranaire doit s’intégrer dans une optique d’optimisation globale des séances d’HD, avec abord vasculaire correct, eau ultra-pure, temps de séance suffisant…