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Bases physiologiques de la stimulation de l’ovulation
Philippe MOREIRA
Plan
• Nosologie
• Principe physiologique de la simulation
• Cycle menstruel
• Étapes
– Croissance folliculaire
– Ovulation
– Soutien de la phase lutéale
Nosologie ?
Induction de l’ovulation
• Stimulation monofolliculaire ou « simple »dysovulation,anovulation
• Stimulation paucifolliculaire(insémination intra utérine)
Stimulation de l’ovulation
• stimulation multifolliculaire(fécondation in vitro)
Stimulation
• Physiologie : ovulation monofolliculaire
• Stimulation : antiphysiologique (ovulation pauci /multifolliculaire)
• Plusieurs étapes
– Croissance folliculaire
– Déclenchement ovulation
– Soutien phase lutéale
La folliculogénèse
• Degenerescence : destinée habituelle du follicule ovarien
• Évolution vers un follicule mur pre-ovulatoire et l’ovulation: exception
Naissance 1 à 2 millions de folliculesprimordiaux
Puberté 300 à 500 000
Activité génitale 400 à 450
50 ans37
NOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUX
5ème mois
intra-utéro
6 M
1 M
300 000
Puberté
400
A Gougeon
Rec
rute
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Re
cru
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cycl
iqu
e
FSH prend le pouvoir !Gonadotrophines
facteurs paracrines intra- ovariens (bFGF, LIF, BMP-4 & -7, KGF, GDF9, ECM/activineA, insuline, androgenes, NGF
(TGFß, somatostatine AMH
LH p
ren
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po
uvo
ir !Sensibilité FSH exogène
http://www.wisc.edu/ansci_repro/lec/lec_11/lec11fig.html#figure%205
hypothalamus GnRHC
ycle
me
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rue
l
RétrocontrôleGnRh, E2, Inhibine
Théorie bi-cellulaire
• les cellules de la thèque interne sont stimulées par la LH fabriquant des androgènes aromatisés en oestrogènes dans les cellules de la granulosa, elles-mêmes sensible à la stimulation par FSH
Croissance folliculaire
Fenêtre de FSH
• Recrutement
• Sélection
• Dominance
fondamentale à connaître pour bien comprendre les mécanismes de stimulation médicales de l’ovulation
Follicule
Pré-ovulatoire
atrésie
Fenêtre de FSH
recrutement dominance
Seuil FSH
sélection
le plus sensible à la FSH, a
démarré le plus tôt,
mesure 10 mm à J8
J25-J28
J1-J5
J6-J10
• Période durant laquelle la sécrétion de FSH demeure au
dessus du seuil de développement folliculaire
• La diminution physiologique de la FSH en milieu de phase
folliculaire ferme la fenêtre et conduit à l'atrésie des
follicules les moins sensibles
• Plus la fenêtre est large, plus le nombre de follicules
recrutés est grand.
Fenêtre de FSH
Seuil de FSH : notion complexe
• Maturation cellulaire
• Acquisition de récepteurs membranaires à la FSH
• Régulation intra-ovarienne par facteurs de croissance
• Dose de produits utilisée
Application en stimulation médicale 1
• Phase de recrutement : stimulation exogène par FSH plusieurs follicules préantrauxjusqu’au stade de dominance (poly-ovulation)
Fenêtre stimulation
Nombre de follicules stimulés
Dose exogène de FSH > seuil de réceptivité
Stimulation ovarienne
Action centraleCitrate de clomiphèneTamoxifèneAnti-aromatatsesLHRHAnalogues agonistes et antagonistes du LHRH
Action ovarienne directeGonadotrophines urinaires : u-HMG, u-FSHGonadotrophines recombinantes: rec-FSH, rec-LH, rec-hCG
Les inducteurs
Citrate de clomifène
• N’agit qu’en presence de > 50 pg /ml d’estradiol plasmatique endogène :
- anovulation simple,
- spanioménorrhée,
- OPK
• Pas d’action dans les amenorrhees et insuffisances hormonales sévères.
hypothalamus
SNC
hypophyse
granulosa
GnRH
FSHLH
E2
théque
androgènes
-
hypothalamus
SNC
hypophyse
granulosa
GnRH
FSHLH
E2
théqueandrogènes
-
clomid
E2
Tamoxifène
• Même effet anti-oetrogène au niveau des récepteurs hypothalamiques
• AMM : cancérologie
• Stimulation en 2ème intention en casd’intolerance au citrate de clomiphène
• Moins puissant et sans risqued’hyperstimulation
• Innocuité pratiquement totale
Gonadotrophines
• Urinaires
–hMG
–FSH
• Recombinantes
–Rec-FSH
–Rec- LH
–Rec-hCG
U-hMG- HP: Ménopur ®
• 75 UI FSH /75 UI LH
• Effet FSH : recrutement et croissancefolliculaire
• Effet LH
– Maturation folliculaire
– Synthèse des androgènes : secrétion d’estradiolet croissance de l’endomètre
U-FSH –HP : Fostimon
• Deux dosages : 75 UI et 150 UI
• Administration SC ou IM
• Sécurité virale et microbiologique
• Très haute pureté : bonne tolérance
• Coût du traitement journalier faible
Gonadotrophines recombinantes
• FSH recombinante
– Follitropine α (Gonal F®): bioactivité plus grande, mais demi-vie plus courte
– Follitropine β (Puregon®) : bioactivité moinsimportante, mais demi-vie plus longue
Effet thérapeutique équivalent
Ovulation
Ovulation
• Le pic de LH, indispensable à la lutéinisation du follicule et à l’ovulation, résulte du feed back positif de l’oestradiol au niveau hypothalamique & au niveau hypophysaire
hypothalamus GnRH
Ovulation
• Un pic important de taux de l'estradiol, 12 à 24 heures avant l'ovulation.
• Un pic important de LH et plus modère de FSH, le jour de l'ovulation qui correspond à la chute du taux d'estradiol.
• Sécrétion de progestérone quelques heures après le début de pic de LH mais avant la rupture folliculaire, témoigne du début de lutéinisation induit par le LH.
• Le taux croissant de progestérone après l'ovulation présente un rétro control négatif sur le taux de LH.
• Stimulation de l’ovulation
– Avec ovulation spontanée
– Avec ovulation contrôlée : inhibition du pic spontané de LH pendant la croissance folliculaire et déclenchement de l’ovulation programmé
• Au cours de la phase folliculaire, le pic de LH se déclenche automatiquement lorsque le taux d’oestradiol atteint 300 à 350 pg/ml.
Application en stimulation médicale
• Blocage de l’hypophyse (apport exogene exclusif de gonadotrophines) par analogues:
– Agonistes : Ils inhibent la sécrétion de FSH et LHen agissant au niveau de l’hypothalamus
– Antagonistes: Ils ont une action plus directe, ils inhibent la sécrétion de LH et FSH par l’hypophyse
Application en stimulation médicale
• Déclenchement exogène : hCG et LH
– hCG : va mimer le pic de LH, permettant le déclenchement de l’ovulation du ou des follicules matures.
• urinaire : Human chorionique gonadotrophine® et Pregnyl® en injection intramusculaire (IM).
• recombinante : Ovitrelle® (ss cut)
Application en stimulation médicale
• Déclenchement exogène: hCG et LH
– LH: recombinante
• caractère plus physiologique
• risque moindre d’hyperstimulation par rapport à l’hCG.
• coût élevé
Application en stimulation médicale
Soutien de la phase lutéale
• Adjonction de progestérone discuté pour le citrate de clomiphène
• Intérêt en cas d’utilisation des gonadotrophines (stimulation plurifolliculairesouvent)
– Excès de stéroïdes
– Réduction de la durée de la phase lutéale
En bref, la stimulation ovarienne…
• Hors FIV
- corriger des anomalies occultes de l’ovulation,
- augmenter le nombre des ovocytes disponibles pour la fécondation
• FIV
– bloquer le phénomène ovulatoire afin de pouvoir récupérer les ovocytes,
– augmenter le nombre de follicules matures par cycle,
– éviter l’hyper stimulation,
– obtenir une cohorte folliculaire la plus homogène possible visant plus la qualité ovocytaire que la quantité.