Axe Gonadotrope Féminin

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AXE GONADOTROPE FEMININ AXE GONADOTROPE : SCHEMA GENERAL FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: GONADOTROPHINES = LH et FSH Structure Sécrétion : Les Rythmes (Pulsatilité, Cycle menstruel, Rythme nycthéméral) LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES Actions ovariennes : Phase folliculaire, Ovulation, Phase lutéale +/- « Croissance folliculaire basale »

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  • AXE GONADOTROPE FEMININ

    AXE GONADOTROPE : SCHEMA GENERAL

    FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: GONADOTROPHINES = LH et FSH

    Structure Scrtion : Les Rythmes (Pulsatilit, Cycle

    menstruel, Rythme nycthmral)

    LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES Actions ovariennes :

    Phase folliculaire, Ovulation, Phase lutale +/- Croissance folliculaire basale

  • AXE GONADOTROPE FEMININ

    LE FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE

    LHypothalamus gonadotrope mdio-basal : GnRH = LHRH = Gonadolibrine Le Rtrocontrle strodien Le Rtrocontrle non strodien : Inhibines A et B Rgulation diffrentielle de LH et FSH Influences centrales et nutritionnelles

    LAXE GONADOTROPE AU COURS DE LA VIE

  • AXE GONADOTROPE:SCHEMA GENERAL

    HYPOTHALAMUSGnRH

    HYPOPHYSELH FSH

    GONADESSTEROIDES SEXUELS ET INHIBINES

    RETROCONTROLE (NEGATIF)

    +

    + +

  • AXE GONADOTROPE: SEXE FEMININ, PHASE FOLLICULAIRE

    KisspeptineNeuromdiateurs centraux

    Kisspeptine

    Rtrocontrle ngatifpuis positif dOESTRADIOLsur LH et FSH(hypophysaire et hypothalamique)

    Rtrocontrle ngatifdes INHIBINES sur FSH(hypophysaire)

  • AXE GONADOTROPE: SEXE FEMININ, PHASE LUTEALE

    HYPOTHALAMUSGnRH

    HYPOPHYSELH (FSH)

    OESTRADIOL+PROGESTERONEINHIBINE A

    HYPOTHALAMUSOPIOIDES

    -

    +

    +

    Rtrocontrle ngatifde Progestrone + Oestradiolsur LH et FSH(surtout hypothalamique)

    +/- Rtrocontrle ngatifdInhibine (A) sur FSH(hypophysaire)

  • PLACE DE LAMHDANS LE SEXE FEMININ

    AMH = glycoprotine hormonale scrte par cellules de la GRANULOSA des PETITS FOLLICULES de 2 5 mm, elle diminue dans le follicule dominant; la concentration circulante varie trs peu durant le cycle.

    La scrtion dbute la fin de la priode ftale en priode prnatale, elle atteint des taux plus importants la pubert

    Elle NEST PAS un lment de laxe gonadotrope:elle nest PAS stimule par FSH, elle ne rgule PAS FSH;(elle peut diminuer lors des protocoles de stimulation FIV par gonadotrophines, qui diminuent le nombre de petits follicules de2 5 mm)

    Elle reflte le stock de petits follicules 2 5 mm et elle pourrait tre un bon tmoin de la RESERVE OVARIENNE en primnopause

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: STRUCTURE DES GONADOTROPHINES

    LH et FSH LH = Luteinizing Hormone = Hormone Lutinisante = Lutropine FSH = Follicle Stimulating Hormone = Hormone Folliculo-Stimulante

    = Follitropine

    FONCTION GONADOTROPE = ASSUREE PAR LES CELLULES GONADOTROPES DE L ANTE-HYPOPHYSE

    UN MEME TYPE CELLULAIRE (LA CELLULE GONADOTROPE) SECRETE DE FACON REGULEE 2 HORMONES : LH et FSH

    Rappel : Hypophyse : Lobe antrieur (Ant-hypophyse) 5 types de cellules scrtantes:

    GH, PRL, TSH, ACTH (POMC), LH-FSH Lobe postrieur (Post-hypophyse) Prolongements axonaux : ADH

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: STRUCTURE DES GONADOTROPHINES

    hCG TSH

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: STRUCTURE DES GONADOTROPHINES

    LH et FSH = STIMULINES GLYCOPROTEIQUES

    PARTIE PROTEIQUE = DEFINIE PAR CODE GENETIQUE Sous-unit Alpha spcifique despce commune LH, FSH, TSH, hCG Sous-unit Bta spcifique daction Bta-hCG = Bta-LH + 1 site de N-glycosylation + 30 aa (peptide de 30

    aa C-terminal avec 4 sites de O-glycosylation) : Mme rcepteur pour LH et hCG, Rcepteur diffrent pour FSH, TSH.

    PARTIE GLUCIDIQUE : Plusieurs structures possibles pour chaque rsidu do plusieurs isoformes de LH FSH TSH hCG

    LH ou FSH = ensemble de molculesqui diffrent par partie glucidique; Diffrences dactivit biologique et de demi-vie dues partie glucidique

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE : STRUCTURE DES GONADOTROPHINES: ETUDE DES

    ISOFORMES PAR ISOELECTROFOCALISATION

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE

    NB : LA PROLACTINE (PRL)

    Rle Physiologique essentiel = Lactation Rle dExcs de PRL en Pathologie = Inhibition de scrtion de

    GnRH (+/- stimulation andrognes surrnaliens)

    Forme molculaire monomrique = Little PRL = chane de 199 aa (22 kD) = lessentiel de la PRL gnralement

    Variante monomrique glycosyle (avec un rsidu N-li)

    Formes macromolculaires de PRL : Big PRL(dimre) et Big Big PRL (agrgat de plusieurs molcules de PRL et danticorps anti-PRL); si > 50% de formes macromolculaires (svt 90%) : Macroprolactinmie

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: SECRETION DES GONADOTROPHINES:

    RYTHMES

    RYTHMES DE SECRETION : PULSATILITE (Knobil) EXISTE DANS LES 2 SEXES DEPEND DE SECRETION HYPOTHALAMIQUE DE GnRH

    1 pulse/ 90 mn (1h30) en dbut de phase folliculaire 1 pulse/60 mn (1h) en 2me partie de phase folliculaire 1 pulse/120 mn (2h) ou plus en phase lutale (180 mn =

    3h pour les plus petits, 360 mn = 6h pour les plus grands)

    Consquences pratiques : LH : concentrations circulantes assez variables (car 1/2 vie

    moyenne de 45 mn) FSH : concentrations circulantes plus stables (car 1/2 vie

    moyenne de 4h environ -3h45-)

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: SECRETION DES GONADOTROPHINES:

    RYTHMES : PULSATILITE

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: SECRETION DES GONADOTROPHINES:

    RYTHMES : PULSATILITE

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: SECRETION DES GONADOTROPHINES:

    RYTHMES : PULSATILITE

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: SECRETION DES GONADOTROPHINES:

    RYTHMES : PULSATILITE

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: SECRETION DES GONADOTROPHINES:

    RYTHMES

    RYTHME DU CYCLE MENSTRUEL SPECIFIQUE DE FEMME EN PERIODE D ACTIVITE GENITALE NECESSITE INTEGRITE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE DEPEND DU RETROCONTROLE (STEROIDIEN ET NON

    STEROIDIEN)

    PHASE FOLLICULAIRE 1re partie : FSH prdomine sur LH 2me partie : LH prdomine sur FSH, FSH diminue PHASE PERIOVULATOIRE LH prdomine, dure pic 48h (taux double en 5h pdt phase ascendante) Raugmentation FSH durant pic Ovulation 36 h aprs initiation de pic de LH

    PHASE LUTEALELH prdomine sur FSH, mais scrtion par grands pics espacs

    TRANSITION LUTEO-FOLLICULAIRERaugmentation de FSH

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: SECRETION DES GONADOTROPHINES:

    RYTHME DY CYCLE MENSTRUEL

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: SECRETION DES GONADOTROPHINES:

    RYTHMES

    RYTHME NYCTHEMERAL

    PENDANT LA PUBERTE (+++) : Scrtion nocturne de LH et FSH (2 sexes)

    oestradiol max en dbut d aprs-midi (sexe F)

    CHEZ L ADULTE : SEXE FEMININ : * Inhibition nocturne de scrtion de LH lie au

    sommeil en phase folliculaire prcoce* Dpend de neuromdiateurs (opiodes)

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOHYSAIRE: LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES

    CONTRLE FONCTION ENDOCRINE :OESTRADIOL, et OESTRADIOL+ PROGESTERONE : Caractres sexuels secondaires (adulte) et Cycle menstruel (adulte)

    CONTRLE FONCTION EXOCRINE : OVULATION

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOHYSAIRE: LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES

    ADULTE, PHASE FOLLICULAIRE :

    LH STIMULE CELLULES THECALES POUR PRODUCTION D ANDROGENES

    FSH STIMULE CELLULES DE GRANULOSA POUR AROMATISATION DES ANDROGENES EN

    OESTROGENES POUR CROISSANCE ET MATURATION FINALE DU

    FOLLICULE DOMINANT

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOHYSAIRE: LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES

    OVULATION : Rupture folliculaire et expulsion dovocyte Ovocyte : reprise de la mose Follicule: lutinisation (corps jaune)

    PHASE LUTEALE : LH (+/- FSH) STIMULE CELLULES DU CORPS JAUNE POUR SECRETION d OESTRADIOL ET PROGESTERONE

    TRANSITION LUTEO-FOLLICULAIRE : FSH STIMULE FOLLICULE SELECTIONNABLE

  • DEVELOPPEMENT FOLLICULAIRE

  • DEVELOPPEMENT FOLLICULAIRE

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOHYSAIRE: LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES

    PLACE DES GONADOTROPHINES DANS LE DEVELOPPEMENT DU FOLLICULE OVARIEN

    RECRUTEMENT-INITIATION: 300 jours INDEPENDANT DES GONADOTROPHINES

    CROISSANCE FOLLICULAIRE BASALE : 65 jours Dbute avec dbut de phase lutale du cycle situ 3 cycles avant le cycle o le

    follicule ovule et se termine avec dbut de transition luto-folliculaire du cycle qui prcde lovulation (65 j = 28 x 2 = 56 j + 14 j de ph lutale 1er cycle = 70 j - 5 j de transition luto-folliculaire du 3me cycle = 65 j)

    NECESSITE SECRETION BASALE DE GONADOTROPHINES

    SELECTION, MATURATION ET OVULATION Transition luto-folliculaire = 5 jours Puis phase folliculaire du cycle suivant = 14 jours

    NECESSITE SECRETION RYTHMIQUE DE FSH ET LH

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOPHYSAIRE: LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES:

    Rle de LH et LH-R dans slection du follicule dominant

  • FONCTION GONADOTROPE HYPOHYSAIRE: LES ACTIONS DES GONADOTROPHINES:

    Diffrences LH et hCG pour sauvetage du corps jaune

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    LHYPOTHALAMUS GONADOTROPE : GnRH

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    LHYPOTHALAMUS GONADOTROPE : GnRH

    GnRH = LHRH = Gonadolibrine (GnRH-I) DECAPEPTIDE NECESSAIRE A SYNTHESE ET

    SECRETION DE LH ET FSH

    PRECURSEUR : GAP-GnRH (GAP = GnRH Associated Peptide = Inhibiteur de PRL)

    Scrtion par les mmes neurones de GnRH, GAP, et DSIP (delta sleep inducing peptide)

    GnRH agit sur rcepteur 7 domaines transmembranaires

    AGONISTES ET ANTAGONISTES : GnRH demi-vie trs courte 2-4 mn Agonistes : modifications aa 6-7 et 10: leuprolide, busereline,

    nafareline, gosereline, histreline, triptoreline Antagonistes : modifications aa 1,2,3 et 10: Nal-Glu, antide,

    cetrorelix, ganirelix, detirelix

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    LHYPOTHALAMUS GONADOTROPE : GnRH

    HYPOTHALAMUS MEDIO-BASALSURTOUT NOYAU ARQUE DE L HYPOTHALAMUS

    SECRETION PULSATILE +++ (Knobil)

    SI ADMINISTRATION CONTINUE : INHIBITION SOUS-UNITES BETA (bta-LH et bta-FSH), SECRETION SOUS-UNITE ALPHA LIBRE +++

    EFFETS D ADMINISTRATION CONTINUE DUS A DIMINUTION DU NOMBRE DES RECEPTEURS A GnRH (DESENSITISATION)

    Lors du trt par GnRH puls : 4 h minimum pour rapparition des rcepteurs, 4 8 jours pour effet maximum de stimulation du nombre de rcepteurs

    Lors de trt par GnRH continu : 4 8 jours pour effet maximum de diminution du nombre de rcepteurs

    EFFETS D ADMINISTRATION CONTINUE DUS A EFFETS POST-RECEPTEUR ?

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    LHYPOTHALAMUS GONADOTROPE : GnRH

    EFFETS DIFFERENTS SUIVANT FREQUENCE DES PULSES DE GnRH +++:

    Ncessite frquence minimum d environ 1/120 mn (H, F en phase folliculaire) pour bonne stimulation hypophysaire

    Rythme rapide favorise production LH Rythme plus lent favorise production FSH

  • Systme PorteHypothalamo-Hypophysaire

    Capillaires fentrs

    Permet captation de GnRH

    et son passage jusquaux cellules gonadotropes de lanthypophyse

  • Placode olfactive

    Lame cribriforme

    Hypothalamusmdio-basal

    Au contact de branches axonales nerf vomero-nasal

    Migration des neurones GnRH

    Molcules dAdhrence Cellulaire pour migration

    Anosmine-1Interaction avec FGFR1

    Prokinticine 2 (PROK2)et son rcepteur (PROKR2)

    NELF= Nasal Embryonic LHRH Factor

    GABA = inhibiteur de migration des neurones GnRH(pour progression au-del de la lame cribriforme)

    MIGRATION EMBRYONNAIREDES NEURONES A GnRH

  • ANOSMINE (gne KAL-1, chromosome X)

  • FGFR1, gne KAL-2Interactions possibles avec anosmine

  • FGF8, ligand de FGFR1

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    RETROCONTROLE STEROIDIEN

    PHASE FOLLICULAIRE

    OESTRADIOL RETROCONTROLE NEGATIF SUR LH, ET DAVANTAGE SUR FSH SURTOUT HYPOPHYSAIRE

    (NB : ER alpha et ER beta prsents sur cellules gonadotropes(+ effets sur formes molculaires)(+ diminution possible amplitude pulses de GnRH)

    LH stimule andrognes de thque interneFSH aromatise andrognes en strognes dans granulosaOestradiol inhibe alors LH et surtout FSHdo la diminution de FSH en 2me partie de phase folliculairedo pas de dveloppement folliculaire multiple

    Persistance du rtrocontrle ngatif de loestradiol si rsistance GnRH si traitement par pompe GnRH dans amnorrhe hypothalamique

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    RETROCONTROLE STEROIDIEN

    PHASE PERIOVULATOIRE

    OESTRADIOL RETROCONTROLE POSITIF (spcifique du sexe

    fminin) SURTOUT HYPOPHYSAIRE

    Rtrocontrle positif partir du seuil doestradiol de 300 pg/ml pendant 3 jours

    Taux au moins de 100 pg/ml, rle de dure et dimportance de taux E2

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    RETROCONTROLE STEROIDIEN

    PHASE PERIOVULATOIRE

    MECANISMES DU RETROCONTROLE POSITIF

    Rtrocontrle surtout Hypophysaire puisque pas ncessaire de modifier rglage de pompe GnRH pour dclencher pic ovulatoire de LH : D Stimulation du Nombre de Rcepteurs Hypophysaires GnRH par oestradiol

    Rtrocontrle Hypothalamique aussi puisque augmentation de frquence des pulses de LH (donc de GnRH) en fin de phase folliculairePas direct sur neurone GnRH mais via autre systme neuronal (Neurones Kisspeptine) (ces derniers suivant le contingent sollicit pouvant expliquer un rtrocontrle ngatif et un rtrocontrle positif chez le rongeur)

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    RETROCONTROLE STEROIDIEN

    PHASE LUTEALE PROGESTERONE + OESTRADIOL (effet diffrent si

    progestrone seule) RETROCONTROLE NEGATIF SURTOUT HYPOTHALAMIQUE (frquence pics LH ralentie et

    amplitude des pics par contre importante, en phase lutale) Rtrocontrle pas direct sur neurones GnRH, passe par

    neurones bta-endorphine (preuve : effet modifi par anti-opiodes comme naloxone)

    TRANSITION LUTEO-FOLLICULAIRE OESTRADIOL + PROGESTERONE RETROCONTROLE NEGATIF SURTOUT HYPOPHYSAIRE, diminue peu peu, permet

    raugmentation de FSH et donc maturation folliculaire

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    RETROCONTROLE NON STEROIDIEN

    INHIBINES : STRUCTURE INHIBINE A = SEXE F; INHIBINE B = 2 SEXES

    Inhibe FSH (role endocrine) (niveau hypophysaire ) + Role local intraovarien

    Protines glycosyles Sous-unit alpha : alphaC = 18 kD, alphaN-alphaC = 44 kD

    Sous-unit bta (14 kD) A ou B bta-A (inhibine A), bta-B (inhibine B)

    2 sous-units bta ensemble = ACTIVINE

    Prcurseurs avec Pr(de alpha), Pro(de alpha), Pr(de nta) Pro(debta), et Drivs de prcurseurs (Pro de alpha-alphaC, Pro de alpha-alphaN-alphaC, Pro de bta)

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    RETROCONTROLE NON STEROIDIEN

  • CE QUI EST OBSERVE : INHIBINES A ET B AU COURS DU CYCLE MENSTRUELInhibine B augmente paralllement FSH en phase folliculaire et durant la transition luto-folliculaireInhibine A varie de faon inverse la FSH et de faon parallle oestradiol, augmente en fin de phase folliculaire et en phase lutale

    CONCLUSIONS POSSIBLES ?

    FSH stimule follicules en croissance et donc inhibine B produite par ces follicules ?

    OUI, et pas deffet direct de stimulation de production ou scrtiondinhibine B

    LH (+/- FSH) stimule le follicule dominant et le corps jaune et donc l inhibine A produite par le follicule dominant et le corps jaune ?

    OUI

    Mais Pas dvidence pour un rle inhibiteur de linhibine B ou A sur la FSH ? EN FAIT EFFET DE RETROCONTROLE NEGATIF REEL

    FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: RETROCONTROLE NON STEROIDIEN

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: RETROCONTROLE NON STEROIDIEN

    COMPARAISON DES RESULTATS F < 35 ANS VS F 35-45 ANSInhibine B est plus basse aprs 35 ans en phase folliculaire prcoce et transition luto-folliculaireFSH est plus haute aprs 35 ans en phase folliculaire prcoce et transition luto-folliculaireOestradiol est plus haut aprs 35 ans en phase folliculaire moyenne et tardiveInhibine A tend tre plus basse aprs 35 ans en phase lutale

    CONCLUSIONS ? Aprs 35 ans il y a diminution du stock de follicules en croissance donc de l inhibine B qu ils produisentL inhibine B a bien un rle de rtrocontrle ngatif de la FSHLa FSH a un rle de stimulation de l oestradiolLa diminution du stock de follicules en croissance entrane par diminution de linhibine B et donc majoration de FSH qui donne une lvation secondaire de loestradiol qui est paradoxalement un premier marqueur prcoce du vieillissement ovarien, et risque d entraner un pic prmatur de LH par rtrocontrle positif, donc des troubles de l ovulation

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: RETROCONTROLE NON STEROIDIEN

    IN VITRO: FOLLICULES PREANTRAUX ET ANTRAUX PRECOCESLes follicules prantraux scrtent in vitro de l inhibine BLa FSH seule ne stimule pas in vitro la scrtion d inhibine BL AMP cyclique (2me messager de la FSH) ne stimule paslinhibine B ; il ny a pas dans les cellules folliculaires de CRE pour la sous-unit bta-B Alors quil y a les CRE pour la sous-unit bta-A et la sous-unit alpha de l inhibine

    Les follicules antraux prcoces scrtent in vitro de linhibine A et delinhibine B

    Lassociation de FSH et d IGF1 in vitro stimule la scrtion d inhibine A

    CONCLUSIONS : 1) Au cours du cycle menstruel, quand la FSH augmente et que l inhibine B augmente en parallle, ce n est qu un effet indirect de la FSH: la FSH stimule la croissance des cellules folliculaires (granulosa) et ces cellules augmentant en nombre, elles produisent donc plusdinhibine B ;

    2) la FSH avec l IGF1 stimule par contre la scrtion dinhibine A du follicule dominant, comme on le pensait, mais aussi des petits follicules

    antraux

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: RETROCONTROLE NON STEROIDIEN

    INTERETS EN PRATIQUE CLINIQUE : PLUS LIMITE QUON NE LA CRU INITIALEMENT :

    INHIBINE B Augmente dans Syndrome des ovairespolymicrokystiques si absence d obsit

    INHIBINE B Marqueur de tumeurs (Tumeurs de la GRANULOSA)

    INHIBINE SECRETEE PAR PLACENTA PENDANT GROSSESSE

    PAS DINTERET POUR DIFFERENCIER MENOPAUSE DINSUFFISANCE HYPOPHYSAIRE (Inhibine B basse dans les 2 cas) (diffrent dAMH qui ne dpend pas de stimulation par FSH)

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: REGULATION DIFFERENTIELLE LH-FSH

    FREQUENCE DES PULSES DE GnRH PLUS RAPIDE : LH > FSH PLUS LENTE : FSH > LH

    OESTRADIOL : INHIBE FSH PLUS QUE LH

    INHIBINE : INHIBE FSH (INHIBINE B dans sexe masculin : principal rgulateur

    ngatif de FSH) INHIBINES A et B dans sexe fminin : surtout rle de

    diminution de l inhibine B pour expliquer llvation de FSH au cours du vieillissement ovarien de faon prcoce (avant diminution de l oestradiol) et les troubles de lovulation aprs 35 ans

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NEUROMEDIATEURS

    Neurones Mtastine ou Kisspeptine1-54 drive de protine Kiss-1 (aa 66 121)

    Rcepteur de Kisspeptine sur neurones GnRH = GPR54

    Mutation inactivatice de GPR54:dfaut de scrtion pulsatile de GnRH(GnRH prsent dans neurones GnRHmais non scrt) (et impubrisme)Donc ncessit dintgrit du systme Kisspeptine - GPR 54 pour scrtion de GnRH

    Mutation activatrice de GPR 54:pubert prcoceRle de Kisspeptine-GPR54 dans dclenchement de pubert ?

    GnRH

    LH FSH

    GPR54

    Mtastine(Kisspeptine 54 aa)

    +

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NEUROMEDIATEURS

    Intgrit du systme Kisspeptine-GPR54 ncessaire pour fonctionnement daxe gonadotrope adulte et rle probable dans pubert

    Ces neurones Kisspeptine scrtent galement la NEUROKININE B (gne TAC3) qui agit sur RECEPTEUR de NEUROKININE B (gne TAC3R)prsent sur neurones GnRH

    Mutations inactivatrices de TAC3 ou TACR3 = hypogonadisme hypothalamique (Topaloglu, 2009)

    Intgrit du systme Neurokinine B-Rcepteur de Neurokinine B ncessaire pour fonctionnement daxe gonadotrope adulte et rle probable dans pubert

    NEURONES A KISSPEPTINE = ROLE MAJEUR = NECESSAIRES A SECRETION DE GnRH

    LH FSH

    Neurones Kisspeptine

    Kisspeptine Neurokinine B(gne TAC3)

    GPR54Rcepteur de Neurokinine B(gne TACR3)

    GnRH

    + +

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE:

    AUTRES INFLUENCES: NEUROMEDIATEURS

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NEUROMEDIATEURS

    Rsultats dexpriences chez Rongeurs (cf Dungan HM, 2006, Gottsch ML, 2009)

    Neurones kisspeptinedu Noyau Arqu

    ER-alphaERE

    ER-alphaERE

    Neurones kisspeptinedu Noyau Paraventriculaireantro-ventral

    GnRH

    LH FSH

    Strodes sexuelsT, E2 E2

    + -

    - -

    Mcanisme duRtrocontrleStrodienNgatif

    Mcanisme du RtrocontrleStrodienPositif

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NEUROMEDIATEURS

    OPIOIDES ENDOGENES NEURONES A BETA-ENDORPHINE DU NOYAU ARQUE Inhibent neurones GnRH Inhibent neurones NO qui stimulent neurones GnRH Stimulent neurones GABA qui inhibent neurones GnRH Inhibiteurs des opiodes : naloxone, naltrexone SITE DU RETROCONTROLE STEROIDIEN

    HYPOTHALAMIQUE DE PROGESTERONE (possdent rcepteurs)

    AUTRES NEUROMEDIATEURS CENTRAUX INHIBITEURS DE NEURONES A GnRH

    GABA (prsence de rcepteurs prouve), Srotonine, Mlatonine, Neuropeptide Y (effet de NPY inhibiteur ou stimulant suivant milieu sterodien)

    NEUROMEDIATEURS STIMULATEURS DE NEURONES AGnRH

    Noradrnaline (prsence de rcepteurs prouve), NO

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

    DIMINUTION DE MASSE GRASSEDIMINUTION DES APPORTS CALORIQUES

    AUGMENTATION DES DEPENSES ENERGETIQUES

    INHIBITION DE SECRETION DE GnRHDIMINUTION DE FREQUENCE DES PULSES

    INHIBITION LH > INHIBITION FSHINHIBITION LH ET FSH SI SEVERE

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

    MECANISME DEFFET DE NUTRITION SUR GnRH ?

    LEPTINE : ROLE DU DEFICIT EN LEPTINE DANS INHIBITION DE SECRETION DE GnRH ?

    * Leptine = Protine du tissu adipeux, augmente si obsit, diminue si anorexie

    * La Leptine a un Rle facilitateur sur GnRH, indirect (via NPY?), ni indispensable ni suffisant pour fonction gonadotrope

    * En faveur dun rle important du dficit en leptine dans linhibition gonadotrope du dficit nergtique : Administration de leptine dans amnorrhe post-anorexie : stimulation fonction gonadotrope (frquence pulses LH, LH moyenne, volume ovarien, 3 cycles ovulatoires et 2 dvtfolliculaire sur 8 patientes) mais rsultats non identiques chez toutes les patientes+ Stimulation IGF1 (et IGFBP3), T3 libre, T4 libre, P Alc osseuse et ostocalcine(Welt CK, NEJM, 2004, 351, 987-997)

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

    MECANISME DEFFET DE NUTRITION SUR GnRH ?

    oARGUMENTS CONTRE LE DEFICIT EN LEPTINE COMME CAUSE

    *Diabte lipoatrophique :Leptine srique trs basse (0,8 ou 0,9 ng/ml), Fonction gonadotrope

    normale (avec grossesses) (2 patientes) (Andreelli F, J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85,715-9)

    *Amnorrhe hypothalamique avec critres objectifs de restriction alimentaire :la leptine srique peut tre normale

    (Laughlin, J Clin Endocrinol Metab, 1998)

    oAU TOTAL QUEL ROLE ?*Leptine a un rle facilitateur dterminant sur fonction gonadotrope mais qui se fait par lintermdiaire dautres facteurs (qui dpendent en partie, mais pas exclusivement, de la leptine)

    *OU BIEN elle nest quun intervenant parmi plusieurs dont la rsultante permet ou non la scrtion de GnRH

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

    MECANISME DEFFET DE NUTRITION SUR GnRH ?

    AUTRES MOLECULES POUVANT ETRE IMPLIQUEES :

    *GHRELINE (augmentation de ghreline)

    *SYSTEME KISSPEPTINE-GPR54

    *NPY*Alpha-MSH (via MC4-R)*CART (Cocaine-Amphetamine-Related-Transcript)*Nutriments (glucose, acides gras libres, acides amins)*CRH*IGF1 (libre), rapport IGF1/IGFBP1 Etc

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

    ROLE DAUGMENTATION DE GHRELINE DANS INHIBITION de GnRH DES DEFICITS ENERGETIQUES ?

    GHRELINE :28 aa, GH-scrtagogue et orexigne scrtpar estomac, prsent dans hypothalamus

    Ghreline = Inhibiteur gonadotrope (action scrtion sur GnRH)

    Ghreline plasmatique leve dans amnorrhe hypothalamique fonctionnelle (Schneider LF & Warren MP, Fertil Steril, 86, 1744-9)

    Ghreline perfuse 5h chez Singes Rhsus ovariectomissdiminue frquence des pulses de LH, stimule cortisol et GH, ne modifie pas leptine (Vulliemoz NR, JCEM, 2004, 5718-23)

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

    De Souza MJ et al., J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, 3536-3542

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

    Uzum AK et al., Clin. Endocrinol., 2009, 71, 33-39

  • FONCTIONNEMENT DE LAXE GONADOTROPE ADULTE: AUTRES INFLUENCES: NUTRITION

    EFFETS D OBESITE SUR AXE GONADOTROPE

    EFFETS SURTOUT PERIPHERIQUES Diminution SHBG (Sex Hormone Binding Globulin)* Do Augmentation de Testostrone biodisponible Diminution dIGFBP1* Do Augmentation dIGF1 libre

    DYSREGULATION CENTRALE SECONDAIRE DANS SEXE FEMININ ? EFFETS CENTRAUX INHIBITEURS DANS SEXE FEMININ au moins

    pubert (inhibition de la scrtion nocturne de dbut de pubert) (Mc Cartney CR, 2009)

    EFFETS CENTRAUX INHIBITEURS DANS SEXE MASCULIN Diminution damplitude des pics de LH, de testostrone totale et libre Effet du SAS : hypogonadisme central rversible par CPAP (contest) Inhibition LH FSH due oestradiol ? (aromatase prsente dans tissu

    adipeux) Suppression de lhypogonadisme central par inhibiteur de

    laromatase (Loves S, 2008)

  • AXE GONADOTROPE AU COURS DE LA VIE: SEXE FEMININ

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